噬血细胞综合症培训课件.ppt
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- 血细胞 综合症 培训 课件
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1、噬血细胞综合症噬血细胞综合症噬血细胞综合征噬血细胞综合征亦称亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)HLH)一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多。噬血细胞增多。多器官、多系统受累,呈进行性加重。多器官、多系统受累,呈进行性加重。临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。少为特征的综合征。病情常发展迅速,若不及时诊断及治疗则病情常发
2、展迅速,若不及时诊断及治疗则预后很差。预后很差。7 7天天55年,平均存活时间年,平均存活时间8 8周。周。2噬血细胞综合症分类分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征,或称家族性噬血性,或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症淋巴组织细胞增生症(FHL)(FHL)继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征 2.2.肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.3.药物相关性噬血细胞综合征药物相关性噬血细胞综合征 4.4.免疫相关性噬血细胞综合征免疫
3、相关性噬血细胞综合征3噬血细胞综合症原发性噬血细胞综合征 原发性噬血细胞综合征,或称家族性噬血细胞综合征。为常染原发性噬血细胞综合征,或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。色体隐性遗传病。易发于新生儿。已知基因缺陷已知基因缺陷:穿孔素穿孔素(perfrinperfrin)基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 免疫缺陷免疫缺陷:Chediak-Higashi syndromeChediak-Higashi syndrome (白细胞颗粒异常综合征)(白细胞颗粒异常综合征)Griscelli s
4、yndromeGriscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常部分白化伴有多种免疫异常)X-linked prliferative Syndrme,XLPX-linked prliferative Syndrme,XLP (X-X-连锁淋巴增殖综合征)连锁淋巴增殖综合征)4噬血细胞综合症继发性噬血细胞综合征外源性外源性因素(病原微生物、毒素)因素(病原微生物、毒素)(感染相关性噬血细胞综合症,(感染相关性噬血细胞综合症,IAHSIAHS)(病毒相关性噬血细胞综合症,(病毒相关性噬血细胞综合症,VAHS)VAHS)内源性内源性因素(组织损害、代谢产物)因素(组织损害、代谢产物)(
5、儿童风湿病:巨噬细胞活化综合征)(儿童风湿病:巨噬细胞活化综合征)(肿瘤相关性噬血细胞综合征,(肿瘤相关性噬血细胞综合征,MAHS MAHS)5噬血细胞综合症感染感染病毒病毒:EBEB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒病毒B19B19、乙肝病毒等;、乙肝病毒等;细菌细菌:布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄:布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌
6、、肺炎球菌、色素杆菌、杆菌、-溶血性链球菌;溶血性链球菌;真菌真菌:念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌;:念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌;立克次体立克次体:恙虫病、:恙虫病、Q Q热等;热等;原虫原虫:利什曼原虫、疟原虫;:利什曼原虫、疟原虫;6噬血细胞综合症肿瘤肿瘤急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NKT/B/NK细胞淋细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨髓巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨髓增生异常综合征增生异常综合征恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等;恶性畸胎瘤、
7、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等;7噬血细胞综合症非肿瘤疾病非肿瘤疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮、类风湿性:系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增多征;免疫性淋巴细胞增多征;免疫缺陷状态免疫缺陷状态:艾滋病、免疫抑制剂和(或):艾滋病、免疫抑制剂和(或)细胞毒药物治疗、脾切除等;细胞毒药物治疗、脾切除等;其他其他:成人:成人StillStill病、坏死性淋巴结炎、慢性病、坏死性淋巴结炎、慢性肾衰、肾移植术后等;肾衰、肾移植术后等;8噬血细胞综合症药物药物苯妥英钠苯妥英钠9噬血细胞综合症 发病机制发病机
8、制-先天性或获得性免疫缺陷先天性或获得性免疫缺陷PRF1PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。基因缺陷与穿孔素功能异常相关。MUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基因缺陷基因缺陷可导致可导致NKNK细胞和细胞和CTLCTL脱颗粒异常,细胞表面脱颗粒异常,细胞表面CD107aCD107a表达水平表达水平降低。降低。NKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞数量与功能受到损害,导致溶细胞颗粒细胞数量与功能受到损害,导致溶细胞颗粒(穿孔素和颗粒酶)释放障碍,不能(穿孔素和颗粒酶)释放障碍,不能“杀死
9、杀死”受感染的靶细受感染的靶细胞,使 感 染 持 续 存 在 并 不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤胞,使 感 染 持 续 存 在 并 不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤(uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflammatory process););由于巨噬细胞的过度活化、增殖,致巨噬细胞侵润和吞噬作由于巨噬细胞的过度活化、增殖,致巨噬细胞侵润和吞噬作用用“泛化泛化”,导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多,导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。脏器功能障碍。10噬血细胞综合症淋巴细胞介导溶细胞作用示意
10、图淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞靶细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞穿孔素穿孔素“打孔打孔”介导性颗粒(穿孔素、颗粒酶)细胞膜损伤细胞凋亡或坏死调亡或坏死11噬血细胞综合症穿孔素穿孔素(Perforin)的作用机制的作用机制12噬血细胞综合症噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图13噬血细胞综合症 遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤细肿瘤细胞胞
11、 (IFN-、GMCSF)活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子(细胞因子(TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等)等)组织损伤组织损伤 14噬血细胞综合症“细胞因子风暴导致所有临床表现细胞因子风暴导致所有临床表现”干扰素干扰素-(IFN-IFN-)白介素白介素-6-6,-10-10,-12-12,-16-16,-18-18 sIL-2R sIL-2R(sCD25sCD25)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(TFN-)-(TFN-)这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞,又进一步细胞和巨噬细胞
12、,又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象,同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象,同时 进一步造成杀伤进一步造成杀伤 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷;受感染的细细胞功能缺陷;受感染的细 胞(靶细胞)不能溶解和清除而持续存在,导致多脏器功能胞(靶细胞)不能溶解和清除而持续存在,导致多脏器功能 损害,产生一系列临床症状。损害,产生一系列临床症状。15噬血细胞综合症临床表现临床表现发热发热:早期多见发热,为高热:早期多见发热,为高热-稽留热、驰张热或不规则热。稽留热、驰张热或不规则热。体温峰值体温峰值 38.538.5,持续,持续7 7天以上,天以上,可
13、自行下降。可自行下降。肝、脾肿大肝、脾肿大:明显肿大,且进行性加重;可出现黄疸、腹:明显肿大,且进行性加重;可出现黄疸、腹水。水。皮疹皮疹:20%20%患者可有一过性皮疹,无特征性,常伴有高热。患者可有一过性皮疹,无特征性,常伴有高热。淋巴结肿大淋巴结肿大:约一半患儿淋巴结肿大,甚至为巨大淋巴结。:约一半患儿淋巴结肿大,甚至为巨大淋巴结。出血出血:因血小板减少,纤维蛋白原降低及肝功能损害。本:因血小板减少,纤维蛋白原降低及肝功能损害。本病常有出血,可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其病常有出血,可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。他出血。16噬血细胞综合症临床表现临床表现中枢神经系
14、统症状中枢神经系统症状:晚期多见,表现为兴奋、抽搐、小儿:晚期多见,表现为兴奋、抽搐、小儿前囟隆起,颈强直、肌张力增高或降低,第前囟隆起,颈强直、肌张力增高或降低,第6 6、7 7对颅神经对颅神经麻痹、共济失调,偏瘫或全瘫,失明和意识障碍颅内压增麻痹、共济失调,偏瘫或全瘫,失明和意识障碍颅内压增高。高。肺部症状肺部症状:与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关;:与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关;其它其它:可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。:可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。17噬血细胞综合症实验室检查实验室检查n 全血细胞减少全血细胞减少n 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白
15、铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原n 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT)注:输血、外科术后亦可见吞噬注:输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象18噬血细胞综合症吞噬现象吞噬现象19噬血细胞综合症实验室检查实验室检查凝血检查凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APTT)(APTT)延长,延长,肝功能损害者,凝血酶原时间肝功能损害者,凝血酶原时间(PT)(PT)延长。延长。脑脊液脑脊液:压力升高,细胞数增多,压力升高,细胞数增多,5-205-2010106 6/L/L,但以淋巴细,但以淋
16、巴细胞为主,可有单核样细胞,蛋白升高,但也有脑炎症状明显胞为主,可有单核样细胞,蛋白升高,但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。而脑脊液正常者。免疫学检查免疫学检查:家族性家族性HPSHPS常有自然杀伤细胞及常有自然杀伤细胞及T T细胞活性降低。细胞活性降低。ANAANA、Coombs testCoombs test可阳性可阳性 20噬血细胞综合症实验室检查实验室检查骨髓检查骨髓检查:骨髓多数增生活跃,:骨髓多数增生活跃,在骨髓涂片的尾部可发现在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生,阳性率单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生,阳性率为为7575。但有少数病例早期仅表
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