T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展课件.ppt

1、T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展张巧花教授张巧花教授山西医学科学院山西医学科学院 山西大医院淋巴瘤科山西大医院淋巴瘤科认识认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度异质性，病理分型复杂）高度异质性，病理分型复杂3）在我国发病率高于欧美国家）在我国发病率高于欧美国家5）无特异的基因）无特异的基因Marker和蛋白标记和蛋白标记除除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差间变大细胞淋巴瘤外，疗效差4）病因、发病机制不清）病因、发病机制不清2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性）临床表现为侵袭性和高度侵袭性T-NHL占我国淋巴瘤的占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的，欧

2、美国家的15%T cell PTCL ALCL 病病 理理 分分 型型发发 病病 率率Armitage JO,et al.J Clin Oncol.2019;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析-癌症进展2019年05期 1.流行病因及发病率流行病因及发病率 2.T-NHL基础研究未取得突破进展。基础研究未取得突破进展。发病机制不清，是一个发病机制不清，是一个 谜谜 人类人类T细胞淋巴瘤病毒（细胞淋巴瘤病毒（HTLV）是是 1980年日本科学家发现并首次证明年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致可直接导致 人类人类T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤的的RNA病

3、毒。病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。鼎等曾是小流行区。EB病毒（病毒（EBV）鼻腔鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与细胞淋巴瘤与EBV感染有关感染有关，约 80%-100%患者患者EBV 阳性。阳性。3.病毒与病毒与T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 T细胞淋巴瘤遗传学改变细胞淋巴瘤遗传学改变亚型亚型 遗传学改变遗传学改变 血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴

4、瘤(ALCL)2q23异常，异常，包括包括t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然杀伤自然杀伤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(NKT)6号、号、1号染色体异常号染色体异常 del(6)(q21；q25)或或i(6)(p T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病(ATCL)多个染色体断裂多个染色体断裂(6)lp22、2q、3q、14q32 预后较差预后较差 获得性获得性7q 预后好预后好肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(ETCL)+9q外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤,非特异性非特异性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、一、T细胞淋巴

5、瘤基础研究进展细胞淋巴瘤基础研究进展ALK嵌合蛋白的产生机制：嵌合蛋白的产生机制：位于位于2p23染色体上的染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改基因重排导致的遗传学改变，产生变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体号染色体上的上的 核磷酸蛋白（核磷酸蛋白（NPM）融合形成）融合形成t(2;5)(p23;q35)易易位。位。其它常见的融合基因位于其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白号染色体的肌球蛋白3基基因（因（TPM3）,占占10%-20%。位于位于3号染色体的号染色体的TFG,占占2%-5%。其。其T细胞免疫表细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型

6、。型经常缺失，也有甚至裸型。最近已明确最近已明确CXCL13是鉴别是鉴别AITL与与PTCL-NOS的有用标志。的有用标志。从病理亚型认识从病理亚型认识T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤没有临床治疗知识的，没有临床治疗知识的，不是个好的病理大夫。不是个好的病理大夫。没有病理知识的，没有病理知识的，不是个好的医师。不是个好的医师。2019年年WHO淋巴瘤新分类淋巴瘤新分类T细胞部分细胞部分T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（

7、儿童）儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）种痘水疱病样淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤图1 1314例诊断明确T细胞及自然

8、杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。J Clin Oncol 26:4124-4130.(C)2019 by American Society of Clinical Oncology 1.1.T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案 2.2.是否有比是否有比CHOPCHOP方案疗效更好的方案方案疗效更好的方案 3.3.如何评价造血干细胞移植在外周如何评价造血干细胞移植在外周T T细胞淋巴瘤的作用细胞淋巴瘤的作用地位地位 4.4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择?二、如何提高二、如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？细胞淋巴瘤的治疗效

9、果？关注热点关注热点德国德国300例例PTCL患者随机分患者随机分4组：组：CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在在CHOP基础上缩短周期或加强化疗基础上缩短周期或加强化疗OS和和EFS均无明显改善。均无明显改善。美国美国MD Anderson癌症中心的研究表明癌症中心的研究表明：Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,CR率与率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。无显著差异，也无显著生存受益。LNH98T8实验表明：实验表明：老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案 结论：结论：PTCL仍无标准一线治疗方案 尚无比比CHOP方案疗

10、效更好的方案方案疗效更好的方案 CHOP CHOP方案治疗方案治疗PTCL3PTCL3年总生存率占年总生存率占53.9%53.9%造血干细胞移植：造血干细胞移植：1.自体造血干细胞移植（自体造血干细胞移植（ASCT）GEL-TAMO 37例PTCL CR1,5年OS 80%，PFS 79%GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30%LNH-93 ASCT与ACVBP 比较，疗效相当 无论是回顾性还是前瞻性研究，无论是回顾性还是前瞻性研究，初次获得初次获得PR/CR后即进行后即进行自体造血干细胞移植，其自体造血干细胞移植，其3年生存率均高于化疗，在年生存率均高于化疗，在48%

11、-73%之间。之间。2.异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 作为作为骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者，复发骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者，复发/难治性难治性PTCL的治疗可能有效：的治疗可能有效：Corrdinl II期临床试验期临床试验 复发复发/难治性难治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64%造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗 T-NHL的作用尚需探索的作用尚需探索1.1.外周外周T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤-非特指型（非特指型（PTCL-uPTCL-u）起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)多数为多数为CD4+CD8-表型表型，表达不同的，表达不同的

12、TH1/TH2的表面趋化因子受体的表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性可能会存在生物学异质性。流行病学 明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关是是最常见最常见的的T-NHL。国内约占。国内约占50%-60%。不同亚型需不同个体化治疗方案不同亚型需不同个体化治疗方案NCCN指南一线治疗指南一线治疗 (非皮肤型非皮肤型PTCLPTCL的原则的原则)首选临床试验，首选临床试验，ALK；外周；外周T非特指型非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一线巩固治疗：大剂量化疗一线巩固治疗：大剂量化疗+造血干细胞移植造血干细胞移

13、植NCCN指南二线治疗指南二线治疗 对于耐受大剂量化疗的患者对于耐受大剂量化疗的患者 选临床实验，其次为选临床实验，其次为DHAP、ESHAP、GDP方案、方案、GemOx方案、方案、ICE方案、方案、mini-BEAM方案、方案、MINE方方案，案，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验，不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验，其次使用新药其次使用新药:难治难治T细胞淋巴瘤治疗：细胞淋巴瘤治疗：1).核苷类抗肿瘤药核苷类抗肿瘤药吉西他滨吉西他滨：一种脱氧胞苷类似物：一种脱氧胞苷类似物。方案方案 ORR(%)CR(%)1年年OS率率 TTP1.吉西他滨单药吉

14、西他滨单药 复发复发 60692.吉西他滨（吉西他滨（1g/m2，d1、8、15）+顺铂顺铂+甲基泼尼松甲基泼尼松 GEM-P方案方案 难治难治/复发复发 69 19 68 123天天3.吉西他滨吉西他滨 70+长春瑞滨联合粒长春瑞滨联合粒G-CSF4.吉西他滨联合吉西他滨联合CHOPE方案方案 77 （CHOP-EG）2).单克隆抗体单克隆抗体 单抗单抗 CR(%)2年年FFS(%)阿仑单抗（阿仑单抗（CD52单抗）单抗）30 mg，IH,d1 24例例PTCL 71 48 联合联合CHOP方案方案*Zanolimumab(TH-CD4抗原抗原)21 例复发例复发PTCL 2 /21 期临床

15、试验期临床试验 ORR 33%抗抗CD25单抗（钇单抗（钇90标记）标记）I/II期期 ORR 56%抗抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期期 ORR 33%*但感染并发症发生率较高，但感染并发症发生率较高，3).新型抗叶酸药新型抗叶酸药Pralatrexate 109例 10例CR,18例PR，ORR27%2019-7-30 放射免疫治疗放射免疫治疗 分子靶向治疗分子靶向治疗:-Bortezomib的更好应用的更好应用-mTor -VEGF?-Flavopiridol?目标目标:个体化治疗个体化治疗!5432101,0,9,8,7,6,5,4,3,2,10,0MCL

16、MCL治疗展望治疗展望5)重组嵌合性免疫毒素重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素免疫毒素/免疫偶联物免疫偶联物)Denileukin diftitox(ONTAK)白介素白介素-2受体融合蛋白受体融合蛋白，一项一项期临床试验中，期临床试验中，27例复发例复发/难治难治PTCL患者，患者，ORR 48%、CR率率22%和和SD率率29%6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipepetide II期ORR26%SAHA7）放射免疫治疗）放射免疫治疗药物靶点病例数临床研究核苷类似物核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR 60%AraG506U78(Nelarabine

17、)前药对T细胞选择性的毒性8期ORR 14%免疫毒素免疫毒素Denilenukin difitoxIL-2 受体14期ORR 50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19期ORR 26%单克隆抗体单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518/期 ORR 56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214Pilot ORR 36%阿仑单抗氟达拉滨CTX+ADMCD5223Pilot ORR 61%SGN30(嵌合性单抗）CD305期 ORR 33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306期 ORR33%5F11(完全人源化的抗

18、CD30)CD30-正在进行期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究Savage KJ.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2019;:267-772.结外结外 NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄和性别：男多于女，中位43岁鼻鼻 ：原发于鼻腔：原发于鼻腔鼻型：原发于鼻以外的淋巴结外部位，皮肤、鼻型：原发于鼻以外的淋巴结外部位，皮肤、软组织、胃肠等软组织、胃肠等分子遗传学改变表达抗原：表达表达CD56+同时，

19、又表达某些同时，又表达某些T细细 胞抗原胞抗原CD45RO、CD2,但不表达膜但不表达膜 表面表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：-基因重排最常见P53过度表达，大多数患者表达过度表达，大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白潜伏膜蛋白6号、号、1号染色体异常，号染色体异常，del(6)(q21；q25)或或i(6)(p鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床表现：通常结外病变和局限性/期好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程治疗：对化疗抗拒，疗效差预后较差：5y-OS 20%-30%早期结外早期结外NK/T细胞

20、淋巴瘤采用细胞淋巴瘤采用放疗为主放疗为主，有效率有效率80%，复发率，复发率50%采用联合化疗采用联合化疗的综合治疗模式的综合治疗模式NCCN指南建议：指南建议：1.I期没有危险因素的，单用放疗期没有危险因素的，单用放疗54GY,或用含或用含L-ASP的化疗联合放疗的化疗联合放疗50GY.2.伴有任何危险因素及伴有任何危险因素及II期的患者建议参加临床研究或期的患者建议参加临床研究或用含用含L-ASP的化疗联合放疗的化疗联合放疗50GY.1.I-II期期NK/T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗NK/T细胞淋巴瘤预后因素细胞淋巴瘤预后因素年龄60yECOG PS评分2B症状LDH升高区域淋巴结侵

21、犯LTI（局部肿瘤浸润）组织学Ki-67表达高EBV-DNA 6.1*107淋巴细胞绝对值低黄慧强教授等研究提示：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表现有反复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭，其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放等炎症释放因子，并且在其发生过程中发挥作用。2.III-IV期期NK/T细胞淋巴瘤治疗细胞淋巴瘤治疗采用化疗为主化疗为主，蒽环类药物化疗效果不佳，含L-asp方案化疗越来越受到重视。2.III/IV期、复发难治期、复发难治NK/T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗方案方案单位单位 作者作者病例病例疗效（疗效（%）（CR ORR 3yOS 5yOS）国外国外15例复发难治例复发难治NK/T细胞淋细

22、胞淋巴瘤巴瘤47 87 EPOCH中山大学中山大学肿瘤医院肿瘤医院34例初治例初治NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤45.5 60.6 46SMILE日本日本复发难治复发难治NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤50 67 中山大学中山大学肿瘤医院肿瘤医院10例例NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤严重的骨髓抵制，肝功、胰腺功严重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能损害，患者难以耐受，故疗效能损害，患者难以耐受，故疗效不理想不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教北京勇教授等授等CHOP治疗失败的结外治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法国法国Jaccard等等19

23、例复发难治例复发难治NK/T细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤61 （不良反应比（不良反应比SMILE低）低）NCCN指南建议：指南建议：III-IV期鼻期鼻NK/T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，参加临床研究或使用含参加临床研究或使用含L-ASP的化疗加放疗的化疗加放疗50GY,并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的巩固治疗。巩固治疗。作用机制：作用机制：L-ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药 物物,是一个独特的抗肿瘤药物，通过水解血清是一个独特的抗肿瘤药物，通过水解血清 中肿瘤细胞的必需氨基酸中肿瘤细胞的必需氨基酸-门冬酰胺，

24、导致门冬酰胺，导致 肿瘤细胞肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻，故及蛋白质合成受阻，故L-ASP 不受耐药蛋白不受耐药蛋白P-gp的影响。的影响。对于不能自身对于不能自身 合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性。合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性。L-ASP亦可通过干扰细胞亦可通过干扰细胞DNA、RNA合成合成 而起抗肿瘤作用而起抗肿瘤作用。副作用：副作用：1.可引起过敏反应。可引起过敏反应。2.可引起发热现象。可引起发热现象。3.可发生胰腺炎。化疗前以及化疗中低脂饮食。可发生胰腺炎。化疗前以及化疗中低脂饮食。4.血浆蛋白低下，凝血障碍、局部出血。血脂质血浆蛋白低下，凝血障碍、局部出血。血脂质

25、 过高或过低，氮质血症和肝、肾功能严重损害过高或过低，氮质血症和肝、肾功能严重损害 者忌用。者忌用。5.有人报告有的病人有心血管系统症状。有人报告有的病人有心血管系统症状。3.血管免疫母细胞淋巴瘤血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）流行病学：占所有NHL的4%-6%患者年龄：中位64岁临床表现 发热、皮疹、全身淋巴结肿大和多克隆高球蛋白血症为本病，胸腹水、自身免疫性溶血性贫血等临床分期：多为/期病变AITL分子遗传学改变表达成熟T细胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表达滤泡树突细胞（FDC）标志：CD21+、CD23+或CD35+90%AITL肿瘤T细胞CD10异常表达、染

26、色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCR链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组AITL治疗治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环孢霉素、嘌呤类似物等4.T淋巴母细胞淋巴瘤（淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）流行病学：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年龄：中位30岁临床表现LBL发病率儿童高于成人，男性高于女性T-LBL发病比B-LBL更年轻，纵隔肿块和骨髓累及更多见，高发年龄为10-

27、20多岁，临床表现往往是前纵隔大肿块，胸腔积液，上腔静脉压迫综合征，气管阻塞，心包积液，颈部、锁骨上及腋下淋巴结累及等T-LBL分子遗传学改变表达抗原：肿瘤细胞表达TdT。CD7和胞浆CD3常常阳性，CD3阳性诊断T-LBL可信度较高。CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8可有不同表达。T-LBL的TCR或链基因重组可在相当多病例中发生，但亦可缺乏。T-LBL治疗治疗传统治疗侵袭性传统治疗侵袭性NHL的方案效果差，推荐采用的方案效果差，推荐采用ALL的的方案：方案：BMF-90、Hyper-CVAD。儿童儿童LBL预后较好，采用更高剂量的预后较好，采用更高剂量的MTX。预防性颅脑照射的作用尚

28、不肯定。预防性颅脑照射的作用尚不肯定。对于纵隔大肿块者，放疗是有效的局部治疗，但副作对于纵隔大肿块者，放疗是有效的局部治疗，但副作用明显，建议照射剂量用明显，建议照射剂量30-36Gy。自体移植具有提高非复发生存的趋势，而自体移植具有提高非复发生存的趋势，而OS无改善，无改善，对于复发高危的患者以及对于复发高危的患者以及CR2或者更晚期的患者应推或者更晚期的患者应推荐异基因造血干细胞移植。荐异基因造血干细胞移植。复发难治复发难治T-LBL患者总体预后不佳，目前尚无标准治患者总体预后不佳，目前尚无标准治疗。疗。HDCHSCT有可能改善其预后。有可能改善其预后。新药治疗：新药治疗：复发难治的复发难

29、治的T-LBL,可试用抗可试用抗CD30、抗、抗CD52、克拉、克拉曲滨、硼替佐米等，还有一些新药在研究中。曲滨、硼替佐米等，还有一些新药在研究中。预后系统预后系统目前对目前对TCL的预后评价指标有多项的预后评价指标有多项:1.IPI被证实可以很好地判断一些被证实可以很好地判断一些PTCL的预后，的预后，2.还有专门针对还有专门针对PTCL-U的预后指标的预后指标，(年龄、年龄、ECOG评分、评分、LDH水平以及骨是否受累水平以及骨是否受累)。3.Voset提出了提出了新的国际新的国际PTCL预后方案预后方案：（年龄、（年龄、ECOG评分和血小板水平评分和血小板水平(15109L或或 1510

30、9L）但这但这3 3种指标对患者的预后评价结果无明显差别。种指标对患者的预后评价结果无明显差别。4.Went等认为等认为Ki-67表达表达(80)也可以作为判断也可以作为判断 项指标。项指标。这些指标与这些指标与TCL预后的相关性仍需要通过大量临床试验预后的相关性仍需要通过大量临床试验来验证。来验证。进一步研究阐明进一步研究阐明T-NHL的发病机制，评价预后的发病机制，评价预后多中心、前瞻性临床试验提高多中心、前瞻性临床试验提高T-NHL治愈率治愈率 山西医学科学院山西医学科学院.山西大医院山西大医院山西医学科学院山西医学科学院.山西大医院门诊山西大医院门诊科室文化团队科室文化环境2022-10-1048