药物相关基因检测和临床用药研究课题培训课件.ppt

1、药物相关基因检测和临药物相关基因检测和临床用药研究课题床用药研究课题-药物相关基因与临床个体化药物治药物相关基因与临床个体化药物治疗；疗；-药物相关基因与药物不良反应个体药物相关基因与药物不良反应个体的相关性研究；的相关性研究；-药物相关基因与药物代谢动力学的药物相关基因与药物代谢动力学的研究。研究。该项目属于治疗药物监测项目，是对该项目属于治疗药物监测项目，是对治疗药物监测的进一步延伸和充实。治疗药物监测的进一步延伸和充实。药物相关基因检测和临床用药研究课题2项目总的目项目总的目是为临床提供科学的，精是为临床提供科学的，精确的药物相关基因检测结果，为临床确的药物相关基因检测结果，为临床科学合

2、理制定个体化给药方案提供实科学合理制定个体化给药方案提供实验室及理论依据；验室及理论依据；研究药物相关基因与药物代谢动力学研究药物相关基因与药物代谢动力学和产生药物不良反应个体的相关性，和产生药物不良反应个体的相关性，建立中国人药物相关基因多态型与药建立中国人药物相关基因多态型与药物代谢、药物不良反应的数据库。物代谢、药物不良反应的数据库。药物相关基因检测和临床用药研究课题3研究的具体内容采用的技术路线和方法开展项目已具备的条件目前可经行的内容药物相关基因检测和临床用药研究课题4药物相关基因药物相关基因 药物进入体内在吸收、代谢、产生药物进入体内在吸收、代谢、产生疗效等生物学过程中，涉及到很多

3、代谢疗效等生物学过程中，涉及到很多代谢酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都严重影响着药物代谢动力学和药效动力严重影响着药物代谢动力学和药效动力学过程，编码这些蛋白的基因称为药物学过程，编码这些蛋白的基因称为药物相关基因。相关基因。药物相关基因检测和临床用药研究课题5吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速 -中等中等 -快速快速 -超快速超快速排泄排泄 -缓慢缓慢 -正常正常药物体内过程药物体内过程)吸收吸收药物代谢药物代谢酶酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢药物代谢酶酶排泄排泄药物转运药物转运药物相关

4、基因检测和临床用药研究课题6药物相关基因药物相关基因 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞色素色素P450(CYP-450)P450(CYP-450)酶系。酶系。约约40%40%50%50%的药物降解需要它的参与的药物降解需要它的参与,其活其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。CYP-450 CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异基因多态性导致临床上的个体差异,根据药物代谢速度可以将人群分为根据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢快速代谢者者”“”“中速代谢者中速代谢者”和和“慢速代谢者慢速代谢者”。

5、药物相关基因检测和临床用药研究课题7药物相关基因药物相关基因例如：例如：抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，在一项临床治疗中，使用异喹胍治疗高血压时引在一项临床治疗中，使用异喹胍治疗高血压时引起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎不能代谢。不能代谢。抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持时间长，易蓄积而发生外周神经炎；时间长，易蓄积而发生外周神经炎；2 2受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度最多可相差最多可相差2

6、0 20 倍。倍。药物相关基因检测和临床用药研究课题8药物相关基因药物相关基因 临床上遇到的这种现象临床上遇到的这种现象,与个体药物相关与个体药物相关的基因突变相关。的基因突变相关。通过药物相关基因的测序通过药物相关基因的测序（或将基因制成基因或将基因制成基因芯片芯片），以药物相关的基因检测结果为基础，以药物相关的基因检测结果为基础，制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模式；式；药物相关基因检测和临床用药研究课题9药物相关基因检测和临床个体化用药药物相关基因检测和临床个体化用药Interindividual Variability in Drug Re

7、sponseAgeelderlychildrenneonatesWeight SexHeightGenotypeEnvironmental Factorsdiet/smoking/comedications ConcomitantDiseaseDisease Process 药物相关基因检测和临床用药研究课题10药物药物相关相关基因检测和临床个体化用药基因检测和临床个体化用药GA两者对药物的两者对药物的反应就可能存反应就可能存在本质的差别。在本质的差别。本课题的目的就是通过研究这种相关基因差本课题的目的就是通过研究这种相关基因差别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。别，为患者提供个体化药

8、物治疗理论和试验依据。药物相关基因检测和临床用药研究课题11目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目药物相关基因检测和临床用药研究课题12代谢酶代谢酶/受体受体基因基因型型表表型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量(%)药药物物代代谢谢酶酶酶酶活活性性正正常常美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，2次次/日日140%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次，次，3次次/日日130%阿咪替林阿咪替林25 mg/次，次，3次次/日日120%氯丙咪嗪氯丙咪嗪抑郁症抑郁症25mg/次，次，3次次/日日12

9、0%强迫症强迫症75 mg/次，次，3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆10mg/日日130%氟哌啶醇氟哌啶醇5 mg/日日110%珠氯噻醇珠氯噻醇25 mg/日日120%卡维地洛卡维地洛25 mg/次，次，1次次/日日110%氟卡尼氟卡尼200mg/日日110%EMCYP2D6CYP2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用药物相关基因检测和临床用药研究课题13代谢酶代谢酶/受体受体基因型基因型表表型型相应相应基因基因型诊型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂推荐剂量量(%)药药物物代代谢谢酶酶 酶酶活活性性下下降降美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日

10、日 60%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次次,3次次/日日80%阿米替林阿米替林25 mg/次次,3次次/日日90%氯丙米嗪氯丙米嗪抑郁症抑郁症25mg/次次,3次次/日日90%强迫症强迫症75mg/次次,3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆5mg/日日 80%氟哌啶醇氟哌啶醇5mg/日日90%珠氯噻醇珠氯噻醇25 mg/日日80%卡维地洛卡维地洛25 mg/次次,1次次/日日100%氟卡尼氟卡尼200mg/日日90%IMCYP2D6CYP2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用药物相关基因检测和临床用药研究课题14代谢酶代谢酶/受体受体基基 因因 型型表表型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用药建议

11、临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量（%）药药物物代代谢谢酶酶 酶酶无无正正常常活活性性美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，2次次/日日30%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次，次，3次次/日日40%阿咪替林阿咪替林25mg/次，次，3次次/日日50%氯丙咪嗪氯丙咪嗪抑郁症抑郁症25mg/次，次，3 次次/日日50%强迫症强迫症75mg/次，次，3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆10mg/日日30%氟哌啶醇氟哌啶醇5mg/日日80%珠氯噻醇珠氯噻醇25mg/日日60%卡维地洛卡维地洛25mg/次，次，1次次/日日80%氟卡尼氟卡尼200mg/日日80%PMCYP2D6CY

12、P2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用药物相关基因检测和临床用药研究课题15受体受体基因型基因型表表型型相应相应基因基因型诊型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量（%）药药 物物 代代 谢谢 酶酶Arg389纯合子纯合子 高敏高敏感性感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日100%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日日/次次100%比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次100%Arg389/Gly389杂合子杂合子 中度中度敏感敏感性性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日150%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日

13、日/次次150%比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次150%Gly389纯合子纯合子 低敏低敏感性感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日建议改用其他建议改用其他药物药物阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日日/次次建议改用其他建议改用其他药物药物比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次建议改用其他建议改用其他药物药物2受体相关基因受体相关基因在药物治疗中的作用在药物治疗中的作用药物相关基因检测和临床用药研究课题16受体受体基因型基因型表表 型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mgmg）推荐剂量推荐剂量（%）药药物物代代谢

14、谢酶酶和和受受体体Gly49Gly49纯合子纯合子 受体下受体下调正常调正常美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/日日100%100%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg/次次,1,1日日/次次100%100%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/次次100%100%Ser49Ser49/Gly49/Gly49杂合子杂合子 受体下受体下调正常调正常美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/日日120%120%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg/次次,1,1日日/次次120%120%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/次次120%120%Ser

15、49Ser49纯合子纯合子 受体下受体下调调减弱减弱美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/日日150%150%200%200%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg/次次,1,1日日/次次150%150%200%200%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/次次150%150%200%200%2受体相关基因受体相关基因在药物治疗中的作用在药物治疗中的作用药物相关基因检测和临床用药研究课题17CYP1A1CYP1A1参与多环参与多环芳烃类致癌物的芳烃类致癌物的代谢代谢,多环芳烃类多环芳烃类通过呼吸或饮食通过呼吸或饮食进入体内进入体内,经经CYP1A1 CYP1A1 代谢为

16、活代谢为活性中间物而致癌性中间物而致癌,主要致癌靶器官主要致癌靶器官为肺和皮肤。为肺和皮肤。基因突变与易感疾病研究基因突变与易感疾病研究m3 CYP1A1*3m2 CYP1A1*2 Cm4 CYP1A1*4m1 CYP1A1*2ACYP1A1药物相关基因检测和临床用药研究课题18带带突变型突变型CYP1A1 CYP1A1 基因的个体基因的个体,患肺癌的危险性患肺癌的危险性是其它基因型的是其它基因型的7.37.3倍；随着吸烟量的增加，倍；随着吸烟量的增加，患肺癌的危险性也增加。患肺癌的危险性也增加。在南京汉族群体中在南京汉族群体中,vt/vt,vt/vt 型和型和wt/vtwt/vt型携带者合型

17、携带者合并患肺癌的风险是并患肺癌的风险是wt/wt wt/wt 型携带者的型携带者的1.74 1.74 倍倍;我国食管癌病人中携带突变基因我国食管癌病人中携带突变基因CYP1A1CYP1A1的人数的人数明显高于对照组，明显高于对照组，CYP1A1CYP1A1的突变可能是食管的突变可能是食管癌和肺癌发生的重要易感性之一。癌和肺癌发生的重要易感性之一。基因突变与易感疾病基因突变与易感疾病药物相关基因检测和临床用药研究课题19 CYP2D6CYP2D6代谢多态型易感多种疾病代谢多态型易感多种疾病:PM:PMS S易发生易发生红形班狼疮和帕金森病红形班狼疮和帕金森病;EM EMS S易发生肺癌、膀胱癌

18、、肝癌、和胃癌易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、和胃癌;EMEM人群发生肺癌的比例是人群发生肺癌的比例是PMPM人群的人群的3 3倍倍;CYP2D6CYP2D6的表达有利于肿瘤的生长，可激活致的表达有利于肿瘤的生长，可激活致癌物癌物,所以华人所以华人EMEM高达高达99%,99%,为肺癌发病的高危为肺癌发病的高危人群。人群。基因突变与易感疾病基因突变与易感疾病药物相关基因检测和临床用药研究课题20 CYP2A6CYP2A6基因代谢基因代谢尼古丁和亚硝胺类。尼古丁和亚硝胺类。尼古丁尼古丁在人体大约在人体大约70%-80%70%-80%的被的被CYP2A6CYP2A6代谢代谢为可替尼。为可替尼。CYP2A

19、6CYP2A6活性变化与吸烟的行为有密切的关系。活性变化与吸烟的行为有密切的关系。CYP2A6CYP2A6突变会导致酶的活性下降，不能将尼突变会导致酶的活性下降，不能将尼古丁在体内代谢氧化生成致癌物可替宁；古丁在体内代谢氧化生成致癌物可替宁；因而携带因而携带CYP2A6CYP2A6突变个体患肺癌的危险性小突变个体患肺癌的危险性小于于CYP2A6CYP2A6野生型个体。野生型个体。基因突变与易感疾病基因突变与易感疾病药物相关基因检测和临床用药研究课题21 频率频率 频率频率 测定位点测定位点CYP2C9CYP2C9受体受体AT1AT1CYP2D6CYP2D6ACEACEWW WW 89.8089

20、.806.126.1287.5087.5022.9222.9237.5037.50I II IWMWM10.2010.2038.7838.7812.5012.5018.7518.7545.8345.83I DI DMMMM0.000.0055.1055.100.000.0058.3358.3316.6716.67DDDD（文献）（文献）WWWW94.0994.096.256.2590.2590.2516.0016.0030.2530.25I II IWMWM5.825.8237.5037.509.509.5048.0048.0049.5049.50I DI DMMMM0.090.0956.25

21、56.250.250.2536.0036.0020.2520.25D DD D本实验室测定本实验室测定中国人突变频率中国人突变频率%(n=96)%(n=96)频率频率药物相关基因检测和临床用药研究课题22药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 新药（包括进口制剂）在批准上市前必须获取新药（包括进口制剂）在批准上市前必须获取人体的药物代谢动力学数据。但同一个药物剂型人体的药物代谢动力学数据。但同一个药物剂型口服吸收后，不同受试者的药代动力学参数相差口服吸收后，不同受试者的药代动力学参数相差数倍乃至数十倍数倍乃至数十倍。巨大个体差异下的真实背景和正真原因？巨大个体差异下的真实背景和正真原因？

22、其原因是药物相关基因发生突变所致。其原因是药物相关基因发生突变所致。药物相关基因检测和临床用药研究课题23药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 药物进入体内的处置过程可分为吸收、分药物进入体内的处置过程可分为吸收、分布、代谢和排泄四个部分。布、代谢和排泄四个部分。每个过程均可对药物产生个体差异，而且每个过程均可对药物产生个体差异，而且变异水平是多层次多位点的，最终得到的实变异水平是多层次多位点的，最终得到的实验数据的差异是不同阶段各级变异的综合结验数据的差异是不同阶段各级变异的综合结果。果。药物相关基因检测和临床用药研究课题24药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 细胞色素细胞

23、色素(CYP450)(CYP450)酶系是肝脏中主要的代谢酶之酶系是肝脏中主要的代谢酶之一。该酶活性存在明显个体差异，因此，引起药代一。该酶活性存在明显个体差异，因此，引起药代动力学参数的极大差异。动力学参数的极大差异。当某人缺失当某人缺失CYP450CYP450酶时，为酶时，为“慢的慢的”或或“弱的弱的”药物代谢个体（药物代谢个体（PMsPMs），有较大的药物中毒的可能），有较大的药物中毒的可能性；若某人有高活性或过量的性；若某人有高活性或过量的CYP450CYP450酶，称为酶，称为“快快速的速的”或或“强的强的”代谢个体（代谢个体（EMsEMs），这种人对药），这种人对药物治疗可能有抗性

24、。物治疗可能有抗性。药物相关基因检测和临床用药研究课题25药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 PMsPMs或或EMsEMs的发生率在不同人群、种族中各不相的发生率在不同人群、种族中各不相同。其原因是由于同。其原因是由于CYPCYP基因的遗传多态性形成的，其基因的遗传多态性形成的，其代谢缺陷通过常染色体遗传。代谢缺陷通过常染色体遗传。例如例如CYP2C19CYP2C19可催化一系列药物代谢，如可催化一系列药物代谢，如S-S-美芬妥美芬妥英、雷贝拉唑、去甲西泮、普萘洛尔、氯胍和三环英、雷贝拉唑、去甲西泮、普萘洛尔、氯胍和三环类抗抑郁药等。类抗抑郁药等。美芬妥英在人体代谢过程中呈现出美芬妥

25、英在人体代谢过程中呈现出PMsPMs和和EMsEMs二态二态分布，这种二态分布是由于分布，这种二态分布是由于CYP2C19CYP2C19基因的遗传多基因的遗传多态性形成的。态性形成的。药物相关基因检测和临床用药研究课题26药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 大量研究表明，大量研究表明，CYP2C19CYP2C19的表型多态性有明显的的表型多态性有明显的种族差异，在白种人中，弱代谢者种族差异，在白种人中，弱代谢者(PMs)(PMs)发生率仅为发生率仅为1-6%1-6%，中国人为，中国人为1818一一25%25%，22.5%22.5%的日本人为弱代的日本人为弱代谢者，韩国人为谢者，韩国人

26、为13%13%。由由CYP2C19CYP2C19代谢的药物在代谢的药物在PMsPMs中具有较高的血浆中具有较高的血浆药物浓度，因此，药物浓度，因此，CYP2C19CYP2C19代谢的药物是某些病人代谢的药物是某些病人产生蓄积和毒性反应的原因之一。产生蓄积和毒性反应的原因之一。药物相关基因检测和临床用药研究课题27药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 CYP2D6CYP2D6的慢代谢型在白人中为的慢代谢型在白人中为7%7%，尼日利亚黑，尼日利亚黑人中为人中为8%8%，中国人为，中国人为0.7%0.7%，日本人为，日本人为0.5%0.5%，而且，而且，相同表型的代谢型其代谢速率也有差异，这

27、都是因相同表型的代谢型其代谢速率也有差异，这都是因为不同的基因突变造成的代谢酶活力变化的结果。为不同的基因突变造成的代谢酶活力变化的结果。药物相关基因检测和临床用药研究课题28药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 如果我们找到药代动力学数据巨大差异的如果我们找到药代动力学数据巨大差异的原因，就有可能避免一系列的连锁错误，包原因，就有可能避免一系列的连锁错误，包括：受试志愿者选择不当而得到片面的药动括：受试志愿者选择不当而得到片面的药动学数据；因片面的药动学数据而轻易淘汰了学数据；因片面的药动学数据而轻易淘汰了一个很有前途的化合物；因片面的数据而使一个很有前途的化合物；因片面的数据而使一

28、个并不合适的化合物上市成为新药。一个并不合适的化合物上市成为新药。药物相关基因检测和临床用药研究课题29药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢 研究方法研究方法发现个体差异大的样本后，筛选候选基因，检索其发现个体差异大的样本后，筛选候选基因，检索其多态性；多态性；重新扩大样本，检测基因型，建立药代动力学检测重新扩大样本，检测基因型，建立药代动力学检测样本；样本；检测样本的药代动力学参数，并作检测样本的药代动力学参数，并作相关性分析相关性分析；验证引起药代动力学数据差异的遗传因素，分析多验证引起药代动力学数据差异的遗传因素，分析多态性规律和频率，并录入数据库。态性规律和频率，并录入数据库。

29、药物相关基因检测和临床用药研究课题30药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢奥美拉唑奥美拉唑野生纯合子野生纯合子(wt/wt)(wt/wt)基因型和野生杂合子基因型和野生杂合子(wt/m)(wt/m)基因型均为强代谢者基因型均为强代谢者(homEMs/hetEMs)(homEMs/hetEMs)，突变纯合子，突变纯合子(m/m)(m/m)基因型基因型为弱代谢者为弱代谢者(PMs)(PMs)。HoEMs HoEMs、heEMsheEMs和和PMsPMs组奥美拉唑口服给药组奥美拉唑口服给药3 3组的模型参数组的模型参数AUCAUC分别为：分别为：药物相关基因检测和临床用药研究课题31HoEM

30、sHoEMs、heEMs PMs heEMs PMs AUC AUC（ghL-1）1644.6 1759.4 6827.8 1644.6 1759.4 6827.8Tl/2ke 1.99Tl/2ke 1.99h 1.45 1.45h 2.42h2.42hCL/F 13.5CL/F 13.5L/h 12.012.0L/h 3.8L/h3.8L/h Cmax Cmax（gL-1gL-1）513.9 513.9、566.8 1152.0 566.8 1152.0奥美拉唑口服给药奥美拉唑口服给药3 3组的模型参数组的模型参数药物相关基因检测和临床用药研究课题32药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物

31、代谢奥美拉唑奥美拉唑 PM PM组的曲线下面积组的曲线下面积(AUC)(AUC)、峰值浓度、峰值浓度(Cmax)(Cmax)、消除、消除半衰期（半衰期（Tl/2keTl/2ke）显著高于）显著高于homEMhomEM组和组和hetEMhetEM组组(P0.01)(P0.01)，口服清除率（，口服清除率（CL/FCL/F）则显著低于）则显著低于homEMhomEM组和组和hetEMhetEM组组(P0.01)(P0.01)。奥美拉唑对奥美拉唑对PMPM组的抑酸效果显著优于组的抑酸效果显著优于homEMhomEM组和组和hetEMhetEM组。组。因此，临床使用奥美拉唑时应针对不同基因型给予因此，

32、临床使用奥美拉唑时应针对不同基因型给予不同剂量。不同剂量。药物相关基因检测和临床用药研究课题33药物相关基因和药物代谢药物相关基因和药物代谢兰索拉唑兰索拉唑野生纯合子野生纯合子(wt/wt)(wt/wt)基因型和野生杂合子基因型和野生杂合子(wt/m)(wt/m)基因型均为基因型均为强代谢者强代谢者(homEMs/hetEMs);(homEMs/hetEMs);突变纯合子或突变杂合子突变纯合子或突变杂合子(m/m)(m/m)基因型为基因型为弱代弱代谢者谢者(PMs)(PMs)。hoEMs hoEMs和和PMsPMs组兰索拉唑口服给药两组的模组兰索拉唑口服给药两组的模型参数为：型参数为：药物相关

33、基因检测和临床用药研究课题34HoEMsHoEMs、PMs PMs AUC AUC（ghL-1）3.23 11.05Tl/2ke 1.96 Tl/2ke 1.96 h 4.21h 4.21h CL/F 16.55 CL/F 16.55 L/h 3.58L/h 3.58L/h Cmax Cmax（mg/L mg/L-1-1）1.10 1.73 1.10 1.73兰索拉唑口服给药兰索拉唑口服给药2 2组的模型参数组的模型参数药物相关基因检测和临床用药研究课题35结果表明结果表明:两组受试者反映兰索拉唑消两组受试者反映兰索拉唑消除的代谢参数除的代谢参数AUCAUC、Tl/2Tl/2、CL/FCL/F

34、、CmaxCmax均值间差异有显著性均值间差异有显著性(P0.05);(P0.05);表现为表现为hoEMshoEMs个体对兰索拉唑代谢能个体对兰索拉唑代谢能力强，其消除半衰期（力强，其消除半衰期（Tl/2keTl/2ke）、口服）、口服清除率（清除率（CL/FCL/F）分别是）分别是PMsPMs个体的个体的2 2倍倍和和5 5倍左右倍左右.药物相关基因检测和临床用药研究课题36 PMsPMs个体具有较高的血浆药物浓度，弱个体具有较高的血浆药物浓度，弱代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消除明显减慢。除明显减慢。提示提示:对对PMsPMs患者应减少给药剂量就可患者

35、应减少给药剂量就可获得与获得与homEMshomEMs个体相同的疗效，同时减个体相同的疗效，同时减小药物的副作用。小药物的副作用。只需半量兰索拉唑只需半量兰索拉唑(15mg/d)(15mg/d)即可达到与即可达到与30mg/d(30mg/d(临床推荐剂量临床推荐剂量)相当的十二指溃相当的十二指溃疡愈合率。疡愈合率。药物相关基因检测和临床用药研究课题37药物相关基因检测和药物不良反应药物相关基因检测和药物不良反应 据世界卫生组织调查，住院病人因用药据世界卫生组织调查，住院病人因用药不当引起的不良反应发生率为不当引起的不良反应发生率为10%10%20 20%，其中，其中5%5%造成死亡。造成死亡。

36、我国老年病人药物不良反应发生率高达我国老年病人药物不良反应发生率高达27%27%。全世界约全世界约1/31/3死亡病例的死因不是疾病本死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用药。身，而是不合理用药。其原因是药物相关基因发生突变所至。其原因是药物相关基因发生突变所至。药物相关基因检测和临床用药研究课题38药物相关基因检测和药物不良反应研究方法药物相关基因检测和药物不良反应研究方法检测药物不良反应患者的药物相关基因，建立检测药物不良反应患者的药物相关基因，建立药物不良反应易感基因药物不良反应易感基因（药物相关代谢酶（药物相关代谢酶、转运、转运体和受体基因多态性体和受体基因多态性）数据库；数据库；统

37、计分析携带药物不良反应易感基因对某些药统计分析携带药物不良反应易感基因对某些药物产生不良反应的发生频率物产生不良反应的发生频率;通过对编码这些通过对编码这些药物相关代谢酶、转运体和受药物相关代谢酶、转运体和受体基因多态性体基因多态性进行的研究，从根本上阐明药物不进行的研究，从根本上阐明药物不良反应发生的原因，给临床以合理用药的依据。良反应发生的原因，给临床以合理用药的依据。药物相关基因检测和临床用药研究课题39 CYP2D6 CYP2D6的基因突变造成了去甲替林代谢的差别，的基因突变造成了去甲替林代谢的差别，约约90%90%的抑郁症病人每天服用的抑郁症病人每天服用75150mg75150mg，

38、可以，可以达到治疗血药浓度。达到治疗血药浓度。对于对于PMPM者者，每天服用，每天服用75mg75mg，血药浓度可达，血药浓度可达1300nmol/l1300nmol/l，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状。反应的症状。UMUM者则相反者则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度非常低，每天需服用浓度非常低，每天需服用300500mg300500mg或更大剂或更大剂量才能获得同样治疗效果。量才能获得同样治疗效果。药物代谢酶与不良反应药物代谢酶与不良反应药物相关基因检测和临床用药研究课题40 抗高血压药物中的抗高血压药物中的受体阻

39、断药（如美托洛尔、受体阻断药（如美托洛尔、卡维地洛等）作用于卡维地洛等）作用于受体，如果受体，如果受体为突受体为突变型，受体对药物的敏感性增高，就容易出现变型，受体对药物的敏感性增高，就容易出现不良反应。不良反应。H1H1受体阻滞剂如特非那丁和阿司咪唑引发室性受体阻滞剂如特非那丁和阿司咪唑引发室性心律失常而猝死。心律失常而猝死。5-HT15-HT1受体受体124124位的变化对舒巴坦位的变化对舒巴坦(一种治疗一种治疗偏头痛的药物偏头痛的药物)的亲和力增加的亲和力增加2 2倍，导致药物的倍，导致药物的不良反应，使部分病人可以出现冠状动脉痉挛。不良反应，使部分病人可以出现冠状动脉痉挛。药物受体与不

40、良反应药物受体与不良反应药物相关基因检测和临床用药研究课题42 以上思路已在最新的美国FDA关于新药研究政策中有所体现，不久将可能成为新药开发中的一个必要的研究项目。药物相关基因检测和临床用药研究课题43药物相关基因检测平台药物相关基因检测平台生物信息情报生物信息情报平台平台（临床病例搜集、血液样本建库、（临床病例搜集、血液样本建库、SNP搜集、文献支持系统等）搜集、文献支持系统等）基因检测平台基因检测平台（基因芯片杂交扫描系统、（基因芯片杂交扫描系统、基因测序系统、凝胶电泳基因测序系统、凝胶电泳系统等）系统等）药物分析平台药物分析平台（液质联用色谱系统、（液质联用色谱系统、紫外紫外/荧光监测

41、系统、荧光监测系统、体外酶活力检测系统等）体外酶活力检测系统等）药物相关基因检测和临床用药研究课题44采用的技术路线采用的技术路线情报搜集情报搜集归纳总结归纳总结确定位点确定位点设计引物设计引物片段扩增片段扩增芯片杂交芯片杂交基因测序基因测序结果结果药物相关基因检测和临床用药研究课题45建立药物相关基因检测技术平台，开展治疗药建立药物相关基因检测技术平台，开展治疗药物相关基因检测，如高血药物、神精经神药物和消物相关基因检测，如高血药物、神精经神药物和消化药物等，从根本上解决化药物等，从根本上解决“千人一药，千人一量千人一药，千人一量”的不合理给药方式。的不合理给药方式。收集发生药物不良反应个体

42、的基因，对药物相收集发生药物不良反应个体的基因，对药物相关代谢酶和受体的基因（主要是突变基因）进行检关代谢酶和受体的基因（主要是突变基因）进行检测和研究，建立相关基因数据库。测和研究，建立相关基因数据库。研究分析药物不良反应与基因变异的关系，为合研究分析药物不良反应与基因变异的关系，为合理用药提供理论支持。理用药提供理论支持。药物相关基因检测和临床用药研究课题46在药代动力学研究的过程中对动力学参数出现在药代动力学研究的过程中对动力学参数出现的巨大差异的个体进行相关基因测定与研究，并建的巨大差异的个体进行相关基因测定与研究，并建立数据库。立数据库。该项目，可以从根本上提高医疗机构的合理化该项目，可以从根本上提高医疗机构的合理化用药水平，减少或避免药物不良反应，提高医疗质用药水平，减少或避免药物不良反应，提高医疗质量。能有效的促进合理用药，使我军的合理用药工量。能有效的促进合理用药，使我军的合理用药工作走在全国甚至世界领先水平。作走在全国甚至世界领先水平。药物相关基因检测和临床用药研究课题474849药物相关基因检测和临床用药研究课题50药物相关基因检测和临床用药研究课题51药物相关基因检测和临床用药研究课题52药物相关基因检测和临床用药研究课题53药物相关基因检测和临床用药研究课题54