2章-临床药物代谢动力学课件.ppt

1、【学习目的】【学习目的】o 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学o(，)o 简称临床药动学，简称临床药动学，o 是应用动力学原理与数学模型，定量地描述是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床用药时，药物的吸收临床用药时，药物的吸收()、分布、分布()、代谢、代谢()和排泄和排泄()过程中血药浓度随时间变化动态过程中血药浓度随时间变化动态规律的一门学科。规律的一门学科。o 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。间的关系。意义：意义：o首关效应（首过消除，）.适当增加剂量（超过酶灭活能力）适当增加剂量（超过酶灭活能力）.改为舌下吸入直肠给药改为舌下

2、吸入直肠给药血浆蛋白结合率 临床意义：.血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应.两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，作用增强（如华法林与保泰松）.药物与内源性物质竞争置换：磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸.血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），药物作用增强甚至产生毒性 老年人血浆蛋白含量减少核黄疸核黄疸o 胆红素脑病是由于血中胆红素增高，胆红素脑病是由于血中胆红素增高，主要是未结合胆红素增高，后者进入中枢神主要是未结合胆红素增高，后者进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球经系统，在大脑基底节、视丘下核、

3、苍白球等部位引起病变，等部位引起病变，o 血清胆红素血清胆红素()就有发生核黄疸的就有发生核黄疸的危险。主要表现为重度黄疸，肌张力过低或危险。主要表现为重度黄疸，肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。等。本病多由于新生儿溶血病所致本病多由于新生儿溶血病所致(母婴血母婴血型不合最多，缺陷次之型不合最多，缺陷次之)，黄疸、贫血，黄疸、贫血 程程度严重者易并发胆红素脑病，如已出现胆红度严重者易并发胆红素脑病，如已出现胆红素脑病，则治疗效果欠佳，后果严重，容易素脑病，则治疗效果欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐遗留智力低下、

4、手足徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。等后遗症。o 高血流量器官：肝、肾、脑、肺高血流量器官：肝、肾、脑、肺o 低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪o 再分布再分布o 麻醉药硫喷妥钠麻醉药硫喷妥钠药物向中枢神经系统（)的分布：o炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性透性o青霉素治疗脑膜青霉素治疗脑膜炎？为什么首选炎？为什么首选磺胺嘧啶？磺胺嘧啶？药物与组织亲和力药物与组织亲和力o 碘甲状腺（)o 放射性碘治疗甲亢（射线)、摄碘功能检测（射线）o 四环素骨骼、牙齿o 氯喹肝、红细胞o 治疗阿米巴性肝脓肿o 庆大霉素皮肤、毛发、

5、指甲（角质蛋白）药物代谢：也称生物转化。药物代谢：也称生物转化。药物在体内发生化学结构上的变化。药物在体内发生化学结构上的变化。生物转化的两相过程：生物转化的两相过程：相反应：氧化、还原相反应：氧化、还原或水解，或水解，主要由肝微粒体混合功主要由肝微粒体混合功能氧化酶能氧化酶(细胞色素细胞色素)催催化。化。相反应：结合反应，相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、乙酰基、与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，甘氨酸、硫酸等结合，使水溶性增大易于排泄。使水溶性增大易于排泄。o.生理因素：生理因素：o年龄不同年龄不同 肝药酶活性不肝药酶活性不同同 o 胎儿和新生儿药物代胎儿和新生儿药物代谢酶谢酶 活性

6、很低，常规剂量活性很低，常规剂量就可出现很强毒性。就可出现很强毒性。o老年人的药物代谢功能老年人的药物代谢功能会降低。会降低。o性别性别:活性，女性男活性，女性男o 性性.病理因素：肝炎患者药物代谢减慢.药物相互作用酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平等酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，结果：代谢减慢，药物作用时间延长。.时辰不同，药酶活性不同 药物血浆蛋白结合率，药物血浆蛋白结合率，肾小球率过率；肾小球率过率；脂溶性，脂溶性，尿液等尿液等影响肾脏排泄的主要因素：阿司匹林中毒解阿司匹林中毒解救措施之一：碱救措施之一：碱化尿液？化尿液？胆汁排泄胆汁排泄 极性较强，

7、水溶性代谢产物，需具有一定的化学极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子基团，分子量在。量在。药物胆汁排泄的临床意义：药物胆汁排泄的临床意义：）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，可不必调整剂量能不全时，可不必调整剂量）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时间延长时间延长肝肠循环（）由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门

8、静脉到肝脏后重新进入体循环。如洋地黄毒苷乳汁排泄：乳汁排泄：弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为乳汁低于血浆。乳汁低于血浆。吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（）o为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。o体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。室。o房室的划分与解剖位置或生理功能无关。房室的划分与解剖位置或生理功能无关。o开放系统开放系统(

9、)：在多数药代动力学模型中，药物可：在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放性房进入该房室，又可从该房室流出，称为开放性房室模型。室模型。、房室模型()一室模型()是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液和组织器官。二室模型()药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。中央室血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等周边室血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等 二室模型二室模型:双指数衰减曲线。双指数衰减曲线。初期血药浓度迅速下降，称为

10、初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相，主要反相或分布相，主要反映映 药物自中央室向周边室分布的过程药物自中央室向周边室分布的过程()；分布平衡后，曲线进人较慢衰落的分布平衡后，曲线进人较慢衰落的相或消除相，它相或消除相，它主主 要反映药物从中央室的消除过程（要反映药物从中央室的消除过程（)。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 一室模型一室模型:直线直线药物单次快速静脉注射药物单次快速静脉注射:o药物在体内转运过程非常复杂，仅用药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三

11、室模型模拟。物的体内过程，需用三室模型模拟。、消除速率过程、消除速率过程o又又称称为为动动力力学学过过程，程，反反映映了了药药物物在在体体内内空空间间转转运运速速度度的的特特点。点。o通通常常按按药药物物转转运运速速度度（)与与药药物物量量或或浓浓度度()之之间间的的关关系，系，可可将将药药物物在在体体内内的的消消除除速速率率过过程程分分为为线线性性动动力力学学（一一级）级）、非非线线性性（零零级级和和米米曼曼速速率）率）过过程。程。kcdtdx线性动力学：线性动力学：(一级动力学过程，一级速率过程一级动力学过程，一级速率过程)药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正药量的消除速率与体内药量

12、或浓度的一次方成正比。比。特特 点：点：被动转运被动转运消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除有固定半衰期有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线（直线）如浓度用对数表示则时量曲线为直线（直线）多数药物多数药物kcdtdx血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logCke斜率斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线一级动力学消除的时量曲线非线性动力学：非线性动力学：.零级速率过程（零级动力学过程）零级速率过程（零级动力学过程）消除速率与药浓度的零次方成正比。消除速率与药浓度的零次方成正比。药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物药物的消除速率在

13、任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。浓度无关，称为零级动力学过程。特点：特点：主动转运，饱和限速主动转运，饱和限速恒量转运恒量转运半衰期不恒定半衰期不恒定在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。可出现零级速率。曲线曲线kcdtdx血血药药浓浓度度C0213t40零级动力学消除零级动力学消除 时量曲线时量曲线t血血药药浓浓度度logC0非线性动力学：非线性动力学：.米曼氏速率过程米曼氏速率过程 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，定义：药物体内的消除速率受

14、酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米称为米曼氏速率过程曼氏速率过程()。CKmCVmdtdc、药代动力学参数及其意义o生物利用度生物利用度()()o药时曲线下面积药时曲线下面积()()o表观分布容积表观分布容积()()o半衰期半衰期()()o清除率清除率()()o稳态血药浓度稳态血药浓度()()平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（)半衰期（，）主要指消除半衰期定义：血药浓度降低一半所需要的时间。一级速率过程:与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。零级

15、速率过程：剂量越大，半衰期越长 表观分布容积表观分布容积(，)定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。需的容积。(体内药量，体内药量，血药浓度）血药浓度）它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。空间。反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。合程度。血浆血浆 细胞间液细胞间液 细胞内液细胞内液 体液总量、组成和药物的关系 可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,值值越大，药物进入组织越多越大，药物进入组织越多如一体重的人，总体液

16、约为如一体重的人，总体液约为 血浆中血浆中细胞外液，细胞外液，细胞内液，细胞内液，全身体液全身体液某一器官或组织某一器官或组织影响药物分布容积的因素：影响药物分布容积的因素：药物的水溶性或脂溶性程度药物的水溶性或脂溶性程度与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与组织结合与组织结合组织的血流。组织的血流。脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物较小，如水杨酸、磺织结合低的药物较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；胺、青霉素及抗凝药；脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物较大，如洋地黄、抗织结合多的药物较大，如洋地黄、抗组胺药、氨

17、茶碱、奎尼丁及三环类抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。抑郁药等。药时曲线与曲线下面积药时曲线与曲线下面积(，)以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。的各种曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。量，反映药物的吸收程度。是计算生物利用度的基础。是计算生物利用度的基础。生物利用度生物利用度(，)定义：是药物吸收速度与程度的一种量定义：是药物吸收速度与程度的一种量度度吸收程度吸收程度:表示，表示，吸收速度吸收速度:(达峰时间达峰时间)表示。表示。100%AUC标准制剂AUC待

18、测=(%)利用度相对制剂生物%100AUC量药静注AUC口服等量药=(%)绝对生物利用度物后等物后 药物到达全身血循环内的速度和程度药物到达全身血循环内的速度和程度 吸收速度：吸收速度：比较比较 l 绝对生物利用度：绝对生物利用度：血管外血管外静注静注 不同制剂比较不同制剂比较 (受试制剂受试制剂 标准制剂标准制剂)生物利用度生物利用度(，)l 相对生物利用度：相对生物利用度：清除率清除率(，)定义：指单位时间内机体消除掉药物的能定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是。力，用血浆容积表示，单位是。计算公式：计算公式：整个机体对药物的清除率等于肾清除率和整个机体对药物的清

19、除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。肺、皮肤及生物转化等。稳态血药浓度稳态血药浓度(，)定义：固定时间间隔，固定剂量，多次定义：固定时间间隔，固定剂量，多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次蓄积，直至血药浓度维持一定水平或在蓄积，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度，此时消除的药量等于给药量。态浓度，此时消除的药量等于给药量。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度度()，最小值称为稳态时最小血药浓度，最小值称为稳态时最小血药浓度()。稳态血药浓度()