抗凝药物的临床应用终版课件.ppt
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- 抗凝 药物 临床 应用 课件
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1、抗凝药物的临床应用冯菲菲呼吸内科.目 录.抗凝药物发展概述.传统抗凝药物.新型胃肠外抗凝药物.新型口服抗凝药物.NOACs出血并发症处理CONTENT.抗凝药物发展概述1 1.凝血系统 正常生理状态:凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡 病理情况:凝血系统异常导致血栓形成,抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程:小血管内膜损伤-激活凝血系统,血小板粘附-纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体-形成血栓止血,同时血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动,防止血凝块增大或蔓延。.凝血因子.凝血过程分为三个阶段:1、凝血酶原活物形成 2、凝血酶形成 3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为:1、内源性凝血2、外
2、源性凝血.1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010发霉的三叶草中的抗发霉的三叶草中的抗凝物质凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次临羟香豆素首次临床应用床应用(O.Meyer)华法林机制阐华法林机制阐明明3(J.Suttie)华法林剂量华法林剂量调整调整/INR(ACCP和和NHLBI抗栓抗栓委员会委员会)口服凝血酶及直接口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键因子抑制剂关键III期试验期试验4,5,6,7,8*:达比加群酯:麦克马斯特大学人口健康达比加群酯:麦克马斯特大学人口健康研究所研究所阿哌沙班:杜克临床研究所阿哌沙班:
3、杜克临床研究所利伐沙班:杜克临床研究所利伐沙班:杜克临床研究所依度沙班:依度沙班:TIMI研究组研究组医学博士发现医学博士发现肝素肝素2(McLean)肝素临床肝素临床应用应用对未发现的血浆对未发现的血浆因子的需求因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液肝素持续静脉输液;aPTT监测监测低分子量肝素低分子量肝素(LMWH)(J.Hirsch)年份年份抗凝药物发展历程.ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素1980
4、sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008 抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s.常用抗凝药物传统新型.新型抗凝药物分类.传统抗凝药物2 2.华法林华法林是维生素K拮抗剂,通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点,但治疗窗窄,个体差异大,不良反应多。.华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛,主要用于需长期维持抗凝的病人,如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点:优点:口服吸收率为 100%吸收后60-90min后达到血药高峰
5、 半衰期约36h 主要与白蛋白结合,结合率高(99%)缺点:缺点:治疗窗窄,剂量不易控制,起效慢 药物相互作用多(肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效)临床要求检测凝血酶原时间.影响华法林作用的药物和食物.肝素+内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径.优点:抗凝效果显著,起效快。可快速被中和(硫酸鱼精蛋白)。缺点:分子量大(平均15KD)、化学结构上具有不均一性。与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要进行实验室监测。半衰期短(0.5-1h)。.半衰期短,易于监测,鱼精蛋白快速逆转;对需进行再灌注治疗、
6、严重肾衰(Ccr抗a活性-磺达肝癸钠:只有抗a活性 大多有HIT风险:UFHLMWH磺达肝癸钠.用药后2小时达到峰浓度(Cmax)半衰期长:17h 绝对生物利用度高:接近100%线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小:无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄.VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急(120分钟)经皮冠状动脉介入(PCI)。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注
7、治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。.根据体质量给药,1次/d,无需监测 中度肾功能不全(Ccr 30-50ml/min)患者剂量减半;严重肾功能不全(50%时,应该考虑病人是否发生HIT。如是,应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人,可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。.水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质,是迄今最强的一类天然抗凝物质,通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用,同时也有抑制血小板聚集作用。缺点:口服抗凝效果弱,大多静脉使用,作用时间短,可存在抗原性。.临床主要用于临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血
8、栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成静脉栓塞性疾病特点:特点:对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性.新型口服抗凝药物(NOACs)4 4.新型口服抗凝药(NOACsNOACs)NOACs是以口服为特点,具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯),直接Xa因子抑制剂(利伐沙班、依度沙班、阿派沙班)。优点:与常用药物及食物间的相互作用很小,无需调整剂量和用药监控。.常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别-NOAC2起效快,效价恒定,与常用药物无起效快,效价恒定,与常用药物无相互作用,停药
9、后作用快速逆转,相互作用,停药后作用快速逆转,无免疫原性,一般无需调整剂量。无免疫原性,一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群酯达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志 2014;42(5):362 2.周建光 等.临床药物治疗杂志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.-a因子是凝血级联中的放因
10、子是凝血级联中的放大位点大位点3,在凝血级联反应在凝血级联反应中发挥重要作用,一个中发挥重要作用,一个a因子分子可产生近因子分子可产生近1,000个个凝血酶分子凝血酶分子VK维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 华法林华法林-华法林华法林1通过干扰维生素通过干扰维生素K合成,从而非合成,从而非特异性抑制维生素特异性抑制维生素K依赖性凝血依赖性凝血因子的合成,起效慢;因子的合成,起效慢;同时降低蛋白同时降低蛋白C活性,与某些副活性,与某些副作用相关作用相关.达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂(DTI),以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市
11、的首个新型口服抗凝血药物,具有里程碑意义具有里程碑意义.起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期:12-17小时药代/药效可预期,抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低.达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用 RECOVER和RECOVER 研究评估了达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用。RECOVER研究纳入2 539例VTE患者(其中21.3%仅为APE,9.6%为APE同时合并DVT),在接受胃肠外抗凝药物811 d后,患者随机分配至华法林组或达比加群酯组(150 mg,2次/d),治疗6个月;结果发现达比加群治疗急
12、性VTE的疗效不劣于华法林;大出血发生率与华法林相似,总体出血风险较华法林降低。RECOVER 研究纳入更多的亚裔人群(20%),研究结果与RECOVER一致。.NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗,高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。在RECOVER、RECOVER 及HokusaiVTE研究中,达比加群酯和依度沙班治疗前均要求胃肠外抗凝至少5 d,这主要是基于急性期胃肠外抗凝已经得到广泛的认可以及担心NOACs是否能达到同等的抗凝效果。.达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用 达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用禁
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