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1、临床试验常用的临床试验常用的设计方案设计方案郑洪新郑洪新设计方案的分类设计方案的分类（科学论证的强度、研究者能否主动控制试验因素）（科学论证的强度、研究者能否主动控制试验因素）一级设计方案一级设计方案-论证强度佳论证强度佳v前瞻性随机研究前瞻性随机研究 v设对照组设对照组 v研究者可主动控制干预措施研究者可主动控制干预措施v包括随机对照试验、半随机对照试验、组群随机对照试验、包括随机对照试验、半随机对照试验、组群随机对照试验、交叉试验等交叉试验等二级设计方案二级设计方案v前瞻性前瞻性v设对照组设对照组v研究者不能主动控制干预措施研究者不能主动控制干预措施v包括前后对照试验、队列研究等包括前后对

2、照试验、队列研究等 设计方案的分类设计方案的分类三级设计方案三级设计方案v多属回顾性研究多属回顾性研究v多设对照组多设对照组v研究者不能主动控制干预措施研究者不能主动控制干预措施v横断面研究、病例横断面研究、病例-对照研究、非同期随机对照试验等对照研究、非同期随机对照试验等四级设计方案四级设计方案科学论证强度弱科学论证强度弱v叙述（描述）性研究叙述（描述）性研究v包括临床系列病例分析、个案总结、专家评述等包括临床系列病例分析、个案总结、专家评述等随机对照试验（随机对照试验（RCT)设计设计v 一级设计方案一级设计方案v 前瞻性设计前瞻性设计v采用采用随机分配随机分配的方法，将符合要求的研究对的

3、方法，将符合要求的研究对象分配到象分配到试验组和对照组试验组和对照组，然后接受相应的，然后接受相应的试验措施，在试验措施，在一致的条件和环境一致的条件和环境里，里，同步地同步地进行研究和观察试验效应，并用进行研究和观察试验效应，并用客观的效应客观的效应指标指标，对试验结果进行测量和评价的试验设，对试验结果进行测量和评价的试验设计。计。RCT设计模式设计模式 R 随机分配 试验效应时期合格受试对象合格受试对象Ne试验组试验组对照组对照组阳性结局（有效）阳性结局（有效）阴性结局（无效）阴性结局（无效）阳性结局阳性结局（有效）（有效）阴性结局阴性结局（无效）（无效）分析模式分析模式 RCT试验结果试

4、验结果 随机对照试验结果分析四格表随机对照试验结果分析四格表 结结 果果 +-合合 计计 试验组试验组 a b a+b 对照组对照组 c d c+d 合合 计计 a+c b+d NRCT应用范围应用范围v主要是临床治疗性或预防性研究主要是临床治疗性或预防性研究v在特定的条件下，也可用于病因学因果效应在特定的条件下，也可用于病因学因果效应研究研究 v还可用于非临床试验的系统工程还可用于非临床试验的系统工程RCT的优点、缺点的优点、缺点优点：优点：1 可排除研究对象分组时选择性偏可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰倚的干扰2 研究对象诊断确凿研究对象诊断确凿3 试验研究的同步性、条件的一致试验研究

5、的同步性、条件的一致性性4 试验期间的一致性试验期间的一致性5 研究结果在研究结束时方可获得研究结果在研究结束时方可获得6 增强研究结果的组间可比性增强研究结果的组间可比性7 增强研究结果的统计分析效能增强研究结果的统计分析效能缺点：缺点：1 研究费时、人力与财力支付较大研究费时、人力与财力支付较大2 单个单个RCT研究的结果，仅限于合研究的结果，仅限于合格的被研究对象格的被研究对象3 安慰剂的不恰当应用，某种有害安慰剂的不恰当应用，某种有害致病因子主动暴露于人体，有悖致病因子主动暴露于人体，有悖医德医德RCT设计的质量评价设计的质量评价1随机对照的可靠性和隐匿性处理随机对照的可靠性和隐匿性处

6、理2是否为盲法干预和观测是否为盲法干预和观测3诊断标准是否正确，纳入标准及排除标准是否合诊断标准是否正确，纳入标准及排除标准是否合适适4样本量的估算是否合理样本量的估算是否合理5改善患者依从性及其处理措施是否具体可行改善患者依从性及其处理措施是否具体可行6统计学方法的选择和应用是否合理统计学方法的选择和应用是否合理交叉试验交叉试验v一级设计方案一级设计方案v前瞻性设计前瞻性设计v对两组受试者使用两种不同的处理措施，然对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后将处理措施互相交换，最后将结果进行对后将处理措施互相交换，最后将结果进行对比分析的设计方法。比分析的设计方法。交叉试验的设计模式交叉试验的设

7、计模式 有效有效 有效有效 甲组：试验甲组：试验 对照对照 措施措施 无效无效 措施措施 无效无效 NeR？有效有效 有效有效 乙组：对照乙组：对照 试验试验 措施措施 无效无效 措施措施 无效无效 治疗期治疗期 洗脱期洗脱期 治疗期治疗期交叉试验的结果分析交叉试验的结果分析本试验的每个受试者都要接受本试验的每个受试者都要接受2种治疗措施，因而都有种治疗措施，因而都有2种结果，种结果，其结果分析应采用其结果分析应采用配对卡方检验配对卡方检验。配对卡方四格表配对卡方四格表 对照措施对照措施 合计合计 有效有效 无效无效 有效有效 a b a+b试验措施试验措施 无效无效 c d c+d 合计合计

8、 a+c b+d N 应用范围：应用范围：适用于适用于慢性疾病慢性疾病的治疗效果观察，临床上主要用的治疗效果观察，临床上主要用于对症治疗药物效果研究，或预防药物的效果观察于对症治疗药物效果研究，或预防药物的效果观察优点：优点：1 病人自身先后比较，可消病人自身先后比较，可消除个体差异。除个体差异。2 每个受试者都先后接受每个受试者都先后接受2种种方案的处理，得到方案的处理，得到2种结种结果，可减少样本含量。果，可减少样本含量。3 随机分组可避免人为的选随机分组可避免人为的选择性偏倚。择性偏倚。4 可用双盲法实施，且有同可用双盲法实施，且有同期对照。期对照。缺点：缺点：1 应用范围受限，只能用于

9、应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病的对症治慢性复发性疾病的对症治疗。疗。2 需要一定的洗脱期，过短需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情。不到治疗，影响病情。3 用药周期长，病人失访、用药周期长，病人失访、退出、依从性降低等概率退出、依从性降低等概率增加。增加。4 各个病例很难在第二阶段各个病例很难在第二阶段治疗前与第一阶段治疗前治疗前与第一阶段治疗前的情况一样。的情况一样。前前-后对照研究后对照研究v二级设计方案二级设计方案v前瞻性研究前瞻性研究v将两种不同的措施或两种治疗方法，在前后两个阶将两种不同

10、的措施或两种治疗方法，在前后两个阶段分别应用后，对其结果进行比较，而不是同一措段分别应用后，对其结果进行比较，而不是同一措施的重复应用。施的重复应用。v自身前自身前-后对照（前瞻性研究）后对照（前瞻性研究）不同病例前不同病例前-后对照研究（历史性对照研究）后对照研究（历史性对照研究）自身前自身前-后对照研究后对照研究设计模式设计模式 有效有效 有效有效 Ne试验措施试验措施 对照措施对照措施 无效无效 无效无效 试验前期试验前期 洗脱期洗脱期 试验后期试验后期 自身前自身前-后对照研究后对照研究结果分析结果分析 自身前自身前-后对照研究结果分析表后对照研究结果分析表 对照措施对照措施 试验措施

11、试验措施 有效有效 无效无效 有效有效 a b 无效无效 c d数据分析应用配对数据分析应用配对 x2 检验或配对检验或配对 t 检验检验应用范围：应用范围：适用于适用于慢性复发性疾病慢性复发性疾病的治疗效果观察。的治疗效果观察。优点：优点：1 每个病人均有接受新药或新疗法每个病人均有接受新药或新疗法的机会。的机会。2 诊断标准、研究措施可以标准化，诊断标准、研究措施可以标准化，结果有一致的衡量标准。结果有一致的衡量标准。3 可消除个体差异，减少样本含量。可消除个体差异，减少样本含量。4 可消除自愿者偏差，有较好的代可消除自愿者偏差，有较好的代表性。表性。5 可用双盲法实施，也可随机安排可用双盲法实施，也可随机安排前后治疗措施，更有利于效果的前后治疗措施，更有利于效果的比较。比较。缺点：缺点：1 时间不同的二个阶段进行自身对时间不同的二个阶段进行自身对照，如两阶段间隔时间太长，则照，如两阶段间隔时间太长，则影响二个阶段起始点的可比性。影响二个阶段起始点的可比性。2 应用范围受限，只能用于慢性复应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病。发性疾病。3 洗脱期过长则使病人长期得不到洗脱期过长则使病人长期得不到治疗，影响病情。治疗，影响病情。4 前后二个阶段，若个病人有不同前后二个阶段，若个病人有不同并发症时，会对结果产生负面影并发症时，会对结果产生负面影响。响。