益赛普课件.ppt

1、人 生健康生活的基础事成生活的关键快乐生活的目的纲 要公司简介产品概述益赛普治疗类风湿性关节炎益赛普治疗强直性脊柱炎公 司 简 介 上海中信国健药业股份有限公司(CPGJ)是由香港中信泰富和上海兰生国健药业有限公司共同投资的生物医药高新技术企业，专注于抗体药物的研发、中试和产业化。长期的不懈努力使中信国健成为国内抗体类生物医药企业的领军者国内抗体类生物医药企业的领军者，公司自2019年公司创建以来，提供了覆盖抗肿瘤、移植、自身免疫系统等重大疾病领域的靶向药物，其应用效果得到了医师和患者的广泛赞誉。作为一家以研发为基础的生物制药公司，中信国健已成功建立了国内领先的抗体药物开发和产业化生产平台，掌

2、握的尖端核心技术使公司具备了持续开发新药的创新能力。公司正在研制、临床和销售的抗体新药达十多个，填补了国内生物医药领域的多个空白，研发实力和生产能力均处于国际领先水平。展望未来，中信国健将继续发挥其在生物技术领域的研发优势，最大程度地为社会提供更多的高效性靶向治疗药物。益赛普全人肿瘤坏死因子拮抗剂全人肿瘤坏死因子拮抗剂TNF与自身免疫性疾病致病因素致病因素（遗传、感染、）（遗传、感染、）自自身身反反应应性性炎炎症症小关节小关节类风关脊柱关节脊柱关节强直性脊柱炎皮肤皮肤银屑病TNF-益赛普益赛普通用名：通用名：注射用重组人注射用重组人型肿瘤坏死因子型肿瘤坏死因子 受体受体-抗体融合蛋白抗体融合蛋

3、白英文：英文：rhTNFR:Fc，或者，或者rhTNFR-Ig Etanercept结构：结构：型型TNF受体受体P75的细胞外部分和的细胞外部分和 人人IgG1的的Fc段形成的融合蛋白段形成的融合蛋白特征：特征：肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）拮抗剂）拮抗剂可溶性可溶性TNFTNF受体受体全人化全人化可溶性TNF受体 可溶性受体和可溶性受体和TNF结合后，不会产生信号传递作用结合后，不会产生信号传递作用 与免疫细胞表面的跨膜受体竞争，是与免疫细胞表面的跨膜受体竞争，是TNF的强抑制剂的强抑制剂 天然的可溶性受体在体内的半衰期很短天然的可溶性受体在体内的半衰期很短 竞争性地结合肿瘤坏

4、死因子竞争性地结合肿瘤坏死因子 阻断免疫细胞的信号传递阻断免疫细胞的信号传递 抑制肿瘤坏死因子活性抑制肿瘤坏死因子活性 调节炎症反应过程调节炎症反应过程益赛普作用机理益赛普益赛普基因工程抗体的结构比较 融合蛋白融合蛋白全人全人人源化人源化人鼠嵌合人鼠嵌合鼠源鼠源不同TNF拮抗剂的结构差异生物制剂结构结构差异含异体蛋白(鼠)抗抗体产生抗抗体影响疗效代表药物单抗类嵌合型只有Fc段为人源化其它大部分是鼠源30%1550%多为中和多为中和抗体抗体是Infliximab人源化仅决定簇是鼠源，其它均为人源化5%12%是全人源所有成份均为人源化不含？Adalimumab受体类全人全人完全的人体蛋白不含10%

5、中和抗体中和抗体小于小于1%否Etanercept1.Stamatis-Nick C,et al.J Allergy Clin Immunol 2019;116:721-9.2.Graves JE,et al.J Am Acad Dermatol 2019;56(1):e55-79.适应症（美国（美国 FDA FDA 批准）批准）2019类风湿关节炎类风湿关节炎（RA）2019幼年型类风关幼年型类风关 (JIA)2019银屑病关节炎银屑病关节炎 (PsA)2019强直性脊柱炎强直性脊柱炎 (AS)2019 银屑病银屑病 (PS）药代动力学药代动力学单次单次多次多次方法方法健康人群皮下注射25m

6、g11名RA患者，25mg/次，每周2次，连续6周达峰时间(Tmax)556 小时536 小时（最后一次给药后）达峰浓度(Cmax)1.490.12 g/ml稳态浓度（Css）2.820.26 g/ml表观清除率（CL）98.212 ml/小时102.810.4 ml/小时（最后一次给药后）消除半衰期（T 1/2）675 小时744 小时（最后一次给药后）代谢网状内皮系统药代动力学多次给药0 05005001000100015001500200020002500250030003000350035000 05005001000100015001500T(h)T(h)C(ng/ml)C(ng/m

7、l)1111名名RARA患者；患者；25mg/25mg/次，每周次，每周2 2次，连续给药次，连续给药6 6周周 儿童：儿童：血清浓度曲线特性与成年患者相似血清浓度曲线特性与成年患者相似 老人：老人：年龄在年龄在65 至至87 岁病人的清除率及数量，与年龄低岁病人的清除率及数量，与年龄低于于65 岁的病人相近。岁的病人相近。肝肾功能损害者：肝肾功能损害者：15例肾功衰，例肾功衰，9例肝衰，药代动力学无改变例肝衰，药代动力学无改变特殊人群的药代动力学和其他药物联合使用 和甲氨喋呤联合使用，不改变益赛普的药代动力学和甲氨喋呤联合使用，不改变益赛普的药代动力学 常用常用RA治疗药物不影响益赛普治疗药

8、物不影响益赛普 与糖皮质激素类与糖皮质激素类、水杨酸类及非类固醇类抗炎药、麻醉剂、水杨酸类及非类固醇类抗炎药、麻醉剂不具相互作用。不具相互作用。和和TNF结合后形成复合物结合后形成复合物 复合物通过多肽和氨基酸途径代谢复合物通过多肽和氨基酸途径代谢 氨基酸可以被再利用或经胆汁、尿液清除氨基酸可以被再利用或经胆汁、尿液清除内容内容基本情况 成分成分 性状和规格性状和规格 用法用量用法用量 贮藏和运输贮藏和运输 包装和有效期包装和有效期 药物溶解药物溶解 注射部位注射部位成 份每支含重组人每支含重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克毫

9、克 或或25毫克毫克甘露醇甘露醇 40毫克毫克蔗糖蔗糖 10毫克毫克三羟甲基氨基甲烷三羟甲基氨基甲烷 1.2毫克毫克 性状和规格性状：性状：本品为白色冻干粉针剂本品为白色冻干粉针剂 注射用水溶解后为无色或微带黄色的澄清、透明溶液注射用水溶解后为无色或微带黄色的澄清、透明溶液规格：规格：12.5mg/支，活性为支，活性为1.25106AU/支；支；25mg/支，活性为支，活性为2.50106AU/支。支。用法用量 皮下注射；关节腔注射。皮下注射；关节腔注射。成人：成人：25mg每次，每周每次，每周2次，间隔次，间隔3-4天。天。儿童：儿童：在在4 到到 17 岁岁：每周：每周 0.8 mg/kg

10、(最大剂量每周最大剂量每周50 mg)。单个注射。单个注射部位的最大剂量是部位的最大剂量是 25 mg(1.0 mL)。体重超过。体重超过31kg,每周使用剂每周使用剂量应当分两次皮下注射量应当分两次皮下注射,或者在同一天，或者在同一天，或者间隔或者间隔3 到到4天天。对体。对体重重 31 kg(68 pounds)或以下儿童应当按照每周一次注射。或以下儿童应当按照每周一次注射。贮藏和运输正确的方法：正确的方法：2-8 避光冷藏，不可冷冻避光冷藏，不可冷冻 配制好的溶液冷藏可保存配制好的溶液冷藏可保存72小时小时意外情况的处理：意外情况的处理：上海市药检所结果显示，置于上海市药检所结果显示，置

11、于30或或-20环境环境7天天，活性不发生，活性不发生明显变化。明显变化。完全溶解的益赛普是澄清的，没有变色、颗粒、混浊现象完全溶解的益赛普是澄清的，没有变色、颗粒、混浊现象包装和有效期12.5mg/支支 25mg/支支有效期：有效期：3年年药物溶解 在无菌条件下操作，注射前用在无菌条件下操作，注射前用1毫升毫升注射用水溶解注射用水溶解 将注射用水缓慢注入药瓶中，有泡沫将注射用水缓慢注入药瓶中，有泡沫产生是正常现象，一般会在产生是正常现象，一般会在10分钟内分钟内完全溶解完全溶解 轻轻旋转摇动药瓶以促使冻干粉溶解，轻轻旋转摇动药瓶以促使冻干粉溶解，不要剧烈晃动药瓶，会引起蛋白质变不要剧烈晃动药

12、瓶，会引起蛋白质变性性注射部位 大腿、腹部（肚脐周围）、上臂是经常注射用部位大腿、腹部（肚脐周围）、上臂是经常注射用部位 注射点要经常变换，新注射点要和前次注射点相距注射点要经常变换，新注射点要和前次注射点相距至少至少2.5cm 不要在有感染的局部注射不要在有感染的局部注射适应症外应用（适应症外应用（Off-label）Sarcoidosis 结节病结节病 hidradenitis suppuritiva 化脓性汗腺炎化脓性汗腺炎 cicatricial pemphigoid,瘢痕性类天疱疮瘢痕性类天疱疮 Behcets disease 白塞病白塞病 pyoderma gangrenosum

13、坏疽性脓皮病坏疽性脓皮病 multicentric reticulohistiocytosis 多中心网状组织细胞增生症多中心网状组织细胞增生症 apthous stomatitis 阿弗他口炎阿弗他口炎 Sneddon-Wilkinson disease 角层下脓疱性皮病角层下脓疱性皮病J Cutan Med Surg.2019 May 25 适应症外使用（适应症外使用（Off-label uses）J Cutan Med Surg.2019 May 25 禁忌症禁忌症 对益赛普中任何成分过敏者对益赛普中任何成分过敏者 活动性结核病患者活动性结核病患者 败血症患者败血症患者 孕妇和哺乳妇女孕

14、妇和哺乳妇女益赛普使用中特殊情况感染：感染：反复发作的感染史：慎用反复发作的感染史：慎用 易导致感染的潜伏疾病：慎用易导致感染的潜伏疾病：慎用 出现上呼吸道反复感染：医生指导用药出现上呼吸道反复感染：医生指导用药 其他明显感染：医生指导用药其他明显感染：医生指导用药 出现严重感染：停药出现严重感染：停药出现过敏反应：停药出现过敏反应：停药接种活疫苗：停药接种活疫苗：停药SLE患者：患者：有药物性狼疮报道，不宜使用有药物性狼疮报道，不宜使用肿瘤患者：肿瘤患者：有使用后发生肿瘤报道，不宜使用有使用后发生肿瘤报道，不宜使用 益赛普是最安全有效的益赛普是最安全有效的TNF拮抗剂。拮抗剂。具有结核发生率

15、最低，迅速抑制炎症，阻止病程具有结核发生率最低，迅速抑制炎症，阻止病程进展，改善关节功能等特点。进展，改善关节功能等特点。是中国第一个是中国第一个TNF拮抗剂，拥有最多中国循征医拮抗剂，拥有最多中国循征医学数据支持。学数据支持。是治疗活动性是治疗活动性RA、AS的首选。的首选。益益 赛赛 普普治疗类风湿关节炎治疗类风湿关节炎RA致残问题十分突出致残问题十分突出2019年第二次全国残疾人抽样调查结果:关节病和脑血管病是我国肢体致残的两大主要原因 关节病中类风湿关节炎的致残率高居首位 巨大的医疗及社会负担并未在国内引起足够的重视类风湿关节炎在我国的低认知度和高致残率不容忽视中华医学杂志2009年8

16、9卷第27期RA治疗目标治疗目标 临床缓解临床缓解 影像学缓解影像学缓解完全缓解病情病情完全缓解完全缓解生活质量改善生活质量改善早期、早期、积极积极、个体化治疗个体化治疗DMARD生物制剂生物制剂NSAID理念和策略理念和策略药物和方法药物和方法目标目标RA激素激素植物药植物药免疫净化免疫净化RA治疗理念和方法益赛普在早期益赛普在早期RA的应用的应用(1)从未接受过DMARD治疗，但病情活动度高(2)极早期患者(病程3个月)，病情高度活动，有预后不良特征，没有治疗费用问题。ACR2019关于使用非生物和生物关于使用非生物和生物(DMARD)治疗类风湿关节炎的建议治疗类风湿关节炎的建议益赛普在中

17、长期益赛普在中长期RA的应用的应用(1)MTX单药治疗反应不佳，病情中度活动、有预后不良因素(2)对MTX单药治疗反应不佳，病情高度活动，而不论有无预后不良因素(3)对MTX联合其他DMARD或与其他DMARD单药续贯治疗反应不佳、同时病情至少中度活动的患者，不管有无预后不良因素ACR2019关于使用非生物和生物关于使用非生物和生物(DMARD)治疗类风湿关节炎的建议治疗类风湿关节炎的建议疾疾 病病 活活 动动 度度 DAS28 3.2 -低活动度 DAS28 3.2-5.1 -中活动度 DAS28 5.1 -高活动度RA预后不良的主要因素预后不良的主要因素 功能障碍(HAQ残疾指数)关节外表

18、现 -血管炎、干燥综合征、RA肺部病变等 类风湿因子/抗CCP抗体阳性 影像学骨侵蚀ACR2019关于使用非生物和生物关于使用非生物和生物(DMARD)治疗类风湿关节炎的建议治疗类风湿关节炎的建议益赛普治疗类风湿关节炎随机双盲多中心对照临床研究中华风湿病学杂志 9(11),2019,664-8 上海第二医科大学附属仁济医院 中山大学附属第三医院 北京大学人民医院 南京市鼓楼医院 第二军医大学附属长海医院 上海市光华医院 入入 选选 病病 人人 病人平均病程7年，中重度活动性RA 关节肿胀数6个 关节压痛数6个 晨僵持续时间45分钟 ESR28mm/h和/或CRP20g/ml中华风湿病学杂志,2

19、019,11:664-668 0 2 4 8 12 16 20 24益赛普益赛普 25 mg SC+安慰剂安慰剂 PO (n=120)周数试验设计试验设计随机分配7.5 mg/wk10 mg/wk15 mg/wk MTX PO+安慰剂安慰剂SC (n=120)试验组试验组对照组对照组中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 益赛普起效迅速益赛普起效迅速 中华风湿病学杂志,2019,11:664-668*:P0.05益赛普益赛普疗效优于甲氨蝶呤疗效优于甲氨蝶呤*:P0.05MTX (N=120)益赛普(N=118)中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 ACR疗效达标率疗效达标

20、率%临床症状改善明显临床症状改善明显 中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 益赛普显著降低炎性指标益赛普显著降低炎性指标 指标变化程度（指标变化程度（%）来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 安安 全全 性性益赛普（n=117）MTX（n=119）P值N%N%注射部位反应1916.2400.000.0000*皮疹1210.2654.200.0824上呼吸道感染1210.26119.240.829非上呼吸道感染97.6965.040.4365血象异常65.1354.200.7680肝功异常54.271815.130.0073*消化道症状43

21、.4254.201.0000失眠32.5600.000.1203 中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 安安 全全 性性 未发现有新的自身抗体增多的现象 未见死亡和严重不良事件 未见结核病和恶性肿瘤 中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 结结 论论 益赛普治疗中重度RA起效迅速 明显改善临床症状的同时，显著降低炎性指标 注射部位反应为常见不良反应 总体具有良好的安全性和显著的疗效 中华风湿病学杂志,2019,11:664-668 TEMPO试验联合依那西普和甲氨蝶呤阻止联合依那西普和甲氨蝶呤阻止RA患者的影像学进展患者的影像学进展荷兰、瑞典、法国等荷兰、瑞典、法国等10

22、10国多中心研究国多中心研究 Arthritis Rheum.2019 Dec;56(12):3928-3939目目 的的 TEMPO研究是一项为期3年 随机、对照、双盲，多中心全球性研究，评估依那西普、甲氨喋呤以及依那西普与甲氨喋呤联合应用治疗活动性类风湿关节炎（RA）的疗效、安全性和放射学结果。方方 法法 682名病人，分3组，试验期3年 依那西普组：依那西普25mg 2次/周，甲氨喋呤组：甲氨喋呤每周20mg，联合组：依那西普与甲氨喋呤联合应用 主要疗效评估包括DAS评分和DAS28评分疾病活动度持续降低疾病活动度持续降低*P 0.05,ETN vs MTXP 0.05,联用联用 vs

23、MTXP 0.05,联用联用 vs ETN*Klareskog L,et al.Ann Rheum Dis.2019;64(S3):50.平均平均DAS评分评分达到临床缓解达到临床缓解P 0.05,ETN+MTX vs MTX P 0.05,ETN+MTX vs ETNKlareskog L,et al.Ann Rheum Dis.2019;64(S3):50.临床缓解率临床缓解率(DAS 1.6)减缓放射学进展减缓放射学进展van der Heijde D,et al.EULAR,Amsterdam 2019,#SAT01943年间年间Sharp总评分自基线变化总评分自基线变化P 0.05结

24、结 论论依那西普+甲氨喋呤联合治疗比单药治疗在3年的时间里，显示出更加优越、持续的疗效3年的联合治疗使得RA获得良好的临床缓解，抑制了放射学进展，而这两者正是RA治疗的2个关键目标。Arthritis Rheum.2019 Dec;56(12):3928-39 总 结 RA治疗的最终目标是完全缓解，生物制剂有助于RA积极的治疗理念得以落实 TNF拮抗剂联合MTX是目前RA治疗的最佳方案，既能获得良好的临床缓解，同时阻止了影像学进展 益赛普是全人肿瘤坏死因子拮抗剂，起效迅速，疗效强大，总体安全性良好益益 赛赛 普普治疗强直性脊柱炎治疗强直性脊柱炎强直性脊柱炎治疗的推荐方案（ASAS/欧洲抗风湿联

25、盟）教育教育锻炼锻炼物理治疗物理治疗康复康复病友会病友会自助组自助组非甾体抗炎药非甾体抗炎药中轴病变中轴病变外周病变外周病变柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶局部皮质激素局部皮质激素肿瘤坏死因子拮抗剂肿瘤坏死因子拮抗剂镇痛药镇痛药外科手术治疗外科手术治疗J Zochling,et al.,Ann Rheum Dis 2019;65:442-52强直性脊柱炎治疗的推荐方案（ASAS/欧洲抗风湿联盟）对持续高疾病活动度的强直性脊柱炎患者，对持续高疾病活动度的强直性脊柱炎患者，不论其常规治疗如何，都应给予抗肿瘤坏死因子不论其常规治疗如何，都应给予抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗。治疗。J Zochling,et

26、al.,Ann Rheum Dis 2019;65:442-52益赛普治疗强直性脊柱炎多中心双盲随机对照临床研究中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320解放军总医院解放军总医院中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院入选标准 n=143，平均病程9年以上 符合1966年AS纽约分类标准，人类白细胞抗原(HLA)-B27+活动性AS Bath AS疾病活动性指数(BASDAI)4 脊柱痛VAS评分4 中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320试验方案试验组：益赛普试验组：益赛普25 mg，每周每周2次，皮下注射次，皮下注射

27、对照组：安慰剂对照组：安慰剂对照期0周周6周周12周周开放期黄烽等,中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320试验组：试验组：对照组：对照组：益赛普益赛普25 mg，每周每周2次，皮下注射次，皮下注射主要评价指标:ASAS20 患者疾病总体评价(VAS评分)夜间背痛和总体背痛(VAS评分)BASFI 脊柱炎症黄烽等,中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320益赛普起效迅速 治疗2周后，试验组患者的下列指标较基线时均有明显的改善(P0.05)BASDAIBASFI夜间背痛夜间背痛总体背痛总体背痛 晨僵时间晨僵时间 压痛关节数压痛关节数 肿胀关节数肿胀关节数 肌键末端指数肌

28、键末端指数迅速降低炎性指标双盲期双盲期开放期开放期结果：ASAS200204060801002周4周6周8周10周12周*P0.001益赛普，n=69安慰剂，n=720204060801002周4周6周8周10周12周2周4周6周8周10周12周双盲期双盲期*P0.001益赛普，安慰剂，n=72益赛普，安慰剂，n=72安慰剂，n=72开放期开放期*黄烽等,中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320ASAS20达标率达标率益赛普降低AS疾病活动度黄烽等,中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320BASDAI 20BASDAI 50BASDAI 70安 全 性 注射部位皮肤

29、反应最常见的不良反应，发生率为24.3%，均为轻至中度反应 感染的发生率与安慰剂组的无统计学差异，多为较轻的上呼吸道感染 没有发现对肝肾功能、心血管和神经系统的影响。结 论 益赛普既具有NSAIDs的快速止痛、缓解症状的作用 同时具有控制病情活动，改善患者的功能状况的作用 能快速降低实验室的炎性指标 耐受性及安全性较好中华风湿病学杂志;2019,12(5),314-320依那西普治疗AS 192周疗效与安全性研究Ann Rheum Dis 2019;67;346-352研究设计美国、法国、加拿大多中心研究277例病人，24周随机、双盲、安慰剂对照，之后168周开放性研究安慰剂组（139例）：安

30、慰剂（24周）+依那西普50mg/周（168周）依那西普组（138例）：依那西普50mg/周（192周）依那西普持久维持疗效ASAS40达标率(%)10080604020依那西普/依那西普1008060402024 48 72 96 120 144 168 19210080604020安慰剂/依那西普周ASAS40达标率(%)J C Davis et al.Ann Rheum Dis 2019;67;346-352ASAS40依那西普持久改善疾病活动度BASDAI平均值706050403020100168 192周BASDAI平均值60504030201000 24 48 72 96 120

31、144 周依那西普组开放期继续依纳西普治疗安慰剂组开放期改用依纳西普治疗J C Davis et al.Ann Rheum Dis 2019;67;346-352BASDAI依那西普持久改善脊柱关节功能60504030201000 24 48 72 96 120 144 168 1926050403020100BASFI平均值周依那西普组开放期继续依纳西普治疗安慰剂组开放期改用依纳西普治疗J C Davis et al.Ann Rheum Dis 2019;67;346-352BASFI24周24周96周192周不良事件对照组，n=139 ETN，n=138n=257n=257注射部位反应13

32、(9)14(30)*53(21)57(22)注射部位出血23(17)29(21)33(13)上呼吸道感染16(12)28(20)*头痛16(12)19(14)39(15)意外伤害6(4)17(12)*27(11)腹泻13(9)11(8)32(12)皮疹9(6)11(8)28(11)鼻炎9(6)8(6)19(7)腹痛7(5)8(6)30(12)眩晕3(2)8(6)12(5)流感样症状10(7)5(4)安 全 性结 论 依那西普治疗AS在长达192周中显示良好的耐受性，没有意外的不良事件和严重不良事件发生，没有人死亡 体征和症状的改善维持了192周总 结 传统DMARDs无一对AS的中轴病变有效，AS治疗面临挑战 对持续高活动度的强直性脊柱炎，应予抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗，对中轴病变的AS患者首选抗TNF治疗 益赛普是全人肿瘤坏死因子拮抗剂，安全性良好 益赛普既具有NSAIDs的快速止痛、缓解症状的作用，同时具有控制病情活动，改善患者的功能状况的作用益赛普生物靶向 全人关怀谢谢 谢！谢！