抗寄生虫病药药物化学总论课件.ppt

1、第十一章 抗寄生虫病药物 寄生虫病防治药是用于预防或治疗由肠虫、血吸虫、丝虫、疟原虫、阿米巴原虫及滴虫等寄生虫引起的疾病的药物。其药物种类因寄生虫的种类及寄生的部位不同而各异。理想的抗寄生虫病药物：既能选择性地高效抑杀寄生虫，又对人体安全有效。1简 介 在旧中国寄生虫病是常见病 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降 药物的市场份额占比例愈来愈小 1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。2第一节 驱肠虫药作用于肠寄生虫 蛔虫 钩虫 蛲虫 及涤虫等 将其杀死或驱出体外的药物。3结构类型根据化学结构

2、可分为：哌嗪类：磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪 嘧啶类：噻嘧啶、酚嘧啶 咪唑类：盐酸左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯达唑 三萜类：川楝素，从楝科植物川楝或苦楝的树皮、根皮、果实等提取得到的四环三萜类药物 酚 类：氯硝柳胺、鹤草酚4咪唑类 结构类型 咪唑并噻唑（左旋咪唑）苯并咪唑（甲苯咪唑、奥苯达唑、阿苯达唑）NHN(11-3)SNCONHNNHCOOCH3(11-4)(11-5)NNSHNHNNHCOOCH3H3CH2CH2CO(11-7)C3H7SNHNNHCOOCH3(11-6)5 阿苯哒唑具有广谱、高效、低毒等优点，为该类药物中驱虫谱广、杀虫作用最强的一种。奥苯哒唑为广谱驱肠虫药，主要适用于钩虫、蛔虫及鞭

3、虫，作用机制与阿苯哒唑相同。甲苯哒唑常以与盐酸左旋咪唑制成的复方制剂应用于临床，二者配伍，驱虫效力增强，且减少两者的不良反应，使排虫集中和时间提前，确保驱虫效果。特别是人类比翼线虫病是一种罕见的人体寄生虫病，自1913年发现至今，全球病例近100多例。但给予甲苯达唑治疗后，感染症状完全消失。咪唑类驱肠虫药的常用药6化学名：S(-)6苯基2，3，5，6四氢咪唑并 2,1-b噻唑盐酸盐结构特点：1、手性C原子，药用其左旋体。2、咪唑并噻唑环（碱性）作 用：广谱驱虫药钩虫、蛔虫、绕虫NNSHHCl1234567123ab盐酸左旋咪唑7 1、颜色反应 水溶液与氢氧化钠溶液共沸，因噻唑环破坏而生成的巯基

4、可与亚硝基铁氰化钠中的亚硝基结合，生成红色配位化合物 2、沉淀反应 叔氮原子可与氯化汞试液，碘试液，碘化汞钾和苦味酸试液等生物碱沉淀试剂反应 理化性质：NNSH.HCl8又名肠虫清 体内可代谢活化成阿苯达唑亚砜作用特点：抑制对葡萄糖的摄取，使虫体糖原耗竭，ATP生成减少而死亡。NNNOCH3SH3COHH12345阿苯达唑9结构特点 10 发现-四咪唑衍生物 左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药 选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶使延胡素酸不能还原为琥珀酸影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生 虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外11理化性质：1显碱性 溶于冰醋酸。2叔胺性质 其稀硫酸溶液加碘化铋钾试液，

5、产生红棕色沉淀。3有机硫性质 灼烧时分解产生的硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色。C3H7SNHNNHCOOCH312 用 途 高效、广谱驱虫药，杀菌作用最强的一种。临床用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫和鞭虫等。但孕妇禁用，有致畸作用和胚胎毒性。贮 存 应密封保存13 课堂活动 理想的驱肠虫药：应口服有效，通过胃肠道时不理想的驱肠虫药：应口服有效，通过胃肠道时不易为人体吸收，而在肠道局部却保持高浓度，对肠寄易为人体吸收，而在肠道局部却保持高浓度，对肠寄生虫具有高度的选择性；对人体毒性低，对胃肠道粘生虫具有高度的选择性；对人体毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小；性质稳定，生产简便，贮存、运输方膜的刺激性小；性

6、质稳定，生产简便，贮存、运输方便，价格低廉。便，价格低廉。根据所学知识分析理想的驱肠虫药的特点是什么？14第二节 抗血吸虫病药 血吸虫病是由血吸虫的裂体吸虫寄生于人体静脉引起的疾病。是寄生虫病中流行最广、危害人民健康最严重的疾病。主要分为曼氏血吸虫病、埃及血吸虫病和日本血吸虫病三种。我国主要为日本血吸虫病，流行于长江流域和长江以南十三个省、市、自治区。解放前多，“华佗无奈小虫何”，患病人数愈千万。解放后得到了基本控制，但目前仍有流行和蔓延。15类 别一般分为两类：锑 剂：酒石酸锑钾、葡萄糖锑铵、没食子酸锑钠等 由于毒性较大，疗程长，必须静脉给药，现已少用 非锑剂：吡喹酮、呋喃丙胺、硝硫氰胺及其

7、衍生物硝硫氰醚等。16 我国于1962年设计并合成了高效杀菌剂5-硝基呋喃类的衍生物-呋喃丙胺（F30066）。对血吸虫的幼虫和成虫均有杀灭作用，且对急性血吸虫病或慢性血吸虫病重复感染而有急性症状者，有明显的退热作用。吡喹酮原为抗绦虫药，后来发现为广谱抗吸虫药，目前治疗血吸虫病的首选药物。OO2NCH CH CONHCH(CH3)2呋喃丙胺呋喃丙胺吡喹酮吡喹酮NNOCO17 新型的广谱抗寄生虫药：具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低、可口服等优点。机 制：影响虫对葡萄糖的摄入，促进虫体内糖原的分解，使糖原明显的减少或消失而死亡。NNOO*吡喹酮*18性 质 1无酸碱性 2有紫外吸收 其乙醇溶液在

8、264nm与272nm的波长处有最大吸收。用 途 新型的广谱抗寄生虫药，对三种血吸虫病均有效，而且对日本血吸虫的作用更突出。贮 存 应遮光，密封保存。19 在醇制5%氢氧化钠醇溶液中，显红色，加热色渐变深，生成有色的硝基离子。与氢氧化钠溶液煮沸，其蒸气能使湿润的石蕊试纸呈蓝色，并有异丙胺臭。具有兼杀血吸虫幼虫和成虫的作用，对急性血吸虫病有退热和减轻毒血症的疗效，但体内代谢快，体内药物浓度较低，致使对慢性血吸虫病疗效不佳，复发率高。呋喃丙胺呋喃丙胺 ONO2CH=CH CONHCH(CH3)220第三节 抗疟药 抗疟药：用于预防和治疗疟疾的药物。疟疾是受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病，引起疟疾的

9、疟原虫大约有近百种，主要有3种可在人体引起疟疾：恶性疟原虫，间日疟原虫，三日疟原虫。我国常见为间日疟。古老的疾病 特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国 严重危害人民健康的疾病 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾21传染源 受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病 疟虫的生活史 1.性生殖阶段（蚊子体内）2.无性生殖（人体内）22类 别 根据化学结构分为：喹啉类 奎宁、磷酸氯喹、磷酸伯氨喹 氨基嘧啶类 乙胺嘧啶、硝喹 萜内酯类（新型）青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯23结构特点：1、4个手性碳 2、二元碱（药用盐酸或硫酸盐）3、两部分组成：喹啉通过醇与哌啶环相连NH3COHHOHHNH2C3489HCl2喹啉环喹核盐酸

10、奎宁1 12 26 67 724磷酸氯喹（一）结构NHNCH3NCH3CH3ClH3PO42*12345678结构特点：1、有旋光性，临床使用外消旋体 2、三个碱性中心，药用磷酸盐 3、叔胺25发 现 抗疟药在战争时期是军用物资 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大努力 发明异喹啉类合成抗疟药26（二）性质及应用 1游离体显碱性（叔胺N喹啉N肿胺N）常制成磷酸盐供药用。2叔胺性质 其水溶液遇三硝基苯酚试剂液生成氯喹三硝基苯酚黄色沉淀。3水溶液显磷酸盐的鉴别反应。4紫外吸收 其盐酸溶液在222nm、257nm、329nm与343nm的波长处有最大吸收。NClHNNCH3CH3CH3.

11、2H3PO427（三）用途 抗疟药、抗阿米巴药。能有效地控制疟疾症状，作用快而持久，效力强，为控制疟疾症状的首选药。还可用于阿米巴肝脓肿、类风湿关节炎、红斑狼疮等的治疗。（四）贮存 应遮光，密封保存。28化学名:6乙基5（4氯苯基）2，4 嘧啶二胺性质：1、弱碱性 2、与碳酸钠灼烧后，水溶液显氯离子反应。机制：抑制二氢叶酸还原酶NNH2NClNH2CH3123456乙胺嘧啶*29青 蒿 素（一）结构OOCH3HH3CHHCH3HOOO123456789101113 我国科学家于1971年从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟作用 30发现-青蒿素 我国在1971年 菊

12、科植物黄花蒿 新的倍半萜内酯31 1氧化性（过氧键）遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。2水解性（内酯）加氢氧化钠试液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁。OOOOOH3CCH3HHHCH332（三）用途 为高效、速效的抗疟药（首选）。主要用于间日疟、恶性疟，抢救脑性疟效果良好，但口服活性低，溶解度小，复发率稍高。另外还具有抗癌、治疗和预防血吸虫病等。（四）贮存 应遮光，密封保存。33青蒿素改造 口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点 扩大应用受到影响341、将C-10羰基还原得到双氢青蒿素抗鼠疟比青蒿素强一倍；2、双氢青蒿素经醚化得蒿甲醚和蒿乙醚均为-

13、构型。蒿甲醚对疟原虫红内期裂殖体有较强的杀灭作用，与氯喹几乎无交叉耐药性，毒性比青蒿素稍低。对恶性疟、凶险型疟疗效较佳，效果确切，显效迅速。蒿乙醚对鼠疟耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高。3、双氢青蒿素经酯化得到水溶性的青蒿琥酯。适用于抢救脑疟和严重昏迷的疟疾病人。青蒿素的结构修饰35OOCH3HH3CHHCH3HOOOCH3对疟原虫红细胞内期裂殖体有较强的杀灭作用优点：1、高效（青蒿素的1020倍）2、低耐药性蒿甲醚 将青蒿素C-10位羰基还原得二氢青蒿素。将二氢青蒿素醚化得到蒿甲醚36滴虫病是由阴道毛滴虫感染所致的一种常见的性传播疾病。它仅累及泌尿生殖道系统，主要是阴道、尿道及前列腺。男性感染阴

14、道毛滴虫后大多无症状，但女性大多有症状，表现为阴道恶臭的黄绿色分泌物，并有外阴刺激症状。感染滴虫不出现临床症状者称为带虫者。此外，感染滴虫的个体对其它性病病原菌的易感性增加，并且近年来认为阴道滴虫病与胎膜早破及早产有关。第四节 抗阿米巴病和抗滴虫病药37 滴虫病常用的治疗药物有甲硝唑、替硝唑、哌硝噻唑及硝氯丙唑等，而且上述药物均有抗阿米巴原虫作用。甲硝唑甲硝唑 替硝唑替硝唑 哌硝噻唑哌硝噻唑 NNCH2CH2SO2CH2CH3O2NCH3NNCH2CH2OHCH3O2NNSO2NNN COCH3常用药物38甲硝唑（一）结构化学名：化学名：2 2甲基甲基5-5-硝基硝基咪唑咪唑1 1 乙醇乙醇N

15、NO2NCH3OH39（二）理化性质 1具有弱碱性 2叔胺性质 加硫酸溶解后，加三硝基苯酚试液，即生成黄色沉淀。3芳香性硝基化合物性质 加氢氧化钠试液温热后即显紫红色，滴加稀盐酸成酸性后即变成黄色，再滴加氢氧化钠试液则变成橙红色。4、锌与盐酸可将本品所含的硝基还原为氨基 重氮化偶合反应，显桔红色。NNCH2CH2OHCH3O2N5240（三）用途 为抗阿米巴药、抗滴虫药、抗厌氧菌药。口服吸收好、生物利用高、作用强、毒性小。（四）贮存 遮光，密闭保存。41第五节 抗丝虫病药 丝虫病是由丝状线虫侵入淋巴系统或结缔组织内引起的流行性寄生虫病，一般由蚊子传播。早期应用的抗丝虫病药为卡巴胂，但因毒副作用

16、大，已淘汰。枸橼酸乙胺嗪为抗丝虫病的首选药。我国创制的呋喃嘧酮经临床试用，认为比枸橼酸乙胺嗪疗效好。42枸橼酸乙胺嗪（一）结构NNNCH3CH3H3COOHOHHOOOOHO43（二）性质及应用 其水溶液，加氢氧化钠试液使成碱性，用氯仿振摇提取，将氯仿蒸干，残渣：加钼酸铵硫酸试液，置水浴中加热，即生成蓝色沉淀。（三）用途 为抗丝虫病药。能使血液中微丝蚴集中到肝脏的微血管，为吞噬细胞所消灭，在剂量较大、疗程较长时，也能杀灭成虫。（四）贮存 应密封，在干燥处保存。44本章要求 1.掌握硝酸阿苯达唑、磷酸氯喹结构特点、理化性质和贮存方法 2.熟悉磷酸氯喹、吡喹酮、枸橼酸乙胺嗪、青蒿素、甲硝唑的名称、

17、结构特点、理化性质及贮存方法。3.熟悉各种抗寄生虫药的化学结构类型及典型药物。4.了解吡喹酮、枸橼酸乙胺嗪结构特点及理化性质。45同步测试单项选择题单项选择题1 1驱肠虫药按化学结构可分为哪几类（驱肠虫药按化学结构可分为哪几类（）。）。A.A.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类 B.B.锑类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类锑类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类 C.C.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚酸类哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚酸类 D.D.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、喹啉类、酚类哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、喹啉类、酚类A.A.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类

18、、酚类哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类462 2左旋咪唑的结构改造得到哪些衍生物（左旋咪唑的结构改造得到哪些衍生物（）。）。A.A.奥美拉唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑奥美拉唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑B.B.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑C.C.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、甲硫达嗪甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、甲硫达嗪D.D.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、苯噻唑甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、苯噻唑3 3我国科学家发现的抗绦虫药鹤草酚是属于（我国科学家发现的抗绦虫药鹤草酚是属于（）。）。A.A.哌嗪类哌嗪类 B.B.三萜类三萜类 C.C

19、.咪唑类咪唑类 D.D.酚类酚类B.B.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑D.D.酚类酚类474.4.具有免疫活性的抗寄生虫药物是（具有免疫活性的抗寄生虫药物是（）。）。A.A.左旋咪唑左旋咪唑 B.B.氟苯达唑氟苯达唑 C.C.阿苯达唑阿苯达唑 D.D.甲苯达唑甲苯达唑 5.5.由奎宁结构改造得到的合成抗疟药是（由奎宁结构改造得到的合成抗疟药是（）。）。A.A.奎尼丁奎尼丁 B.B.氯喹氯喹 C.C.青蒿素青蒿素 D.D.蒿甲醚蒿甲醚 6.6.通过抑制疟原虫的叶酸代谢而发挥抗疟活性的抗通过抑制疟原虫的叶酸代谢而发挥抗疟活性的抗疟药为（疟药为（）。）。

20、A.A.乙胺嘧啶乙胺嘧啶 B.B.氯喹氯喹 C.C.青蒿素青蒿素 D.D.阿苯达唑阿苯达唑 A.A.左旋咪唑左旋咪唑B.B.氯喹氯喹A.A.乙胺嘧啶乙胺嘧啶48多项选择题多项选择题1.1.用作驱肠虫的药物是（用作驱肠虫的药物是（）。）。A.A.阿苯达唑阿苯达唑 B.B.氯喹氯喹 C.C.青蒿素青蒿素 D.D.乙胺嘧啶乙胺嘧啶 E.E.左旋咪唑左旋咪唑A.A.阿苯达唑阿苯达唑E.E.左旋咪唑左旋咪唑492.2.分子中含有咪唑环的药物有（分子中含有咪唑环的药物有（）。）。A.A.奎宁奎宁 B.B.乙胺嘧啶乙胺嘧啶 C.C.左旋咪唑左旋咪唑 D.D.氯喹氯喹 E.E.阿苯达唑阿苯达唑3.3.属于半合

21、成的抗疟药为（属于半合成的抗疟药为（）。）。A.A.青蒿素青蒿素 B.B.蒿甲醚蒿甲醚 C.C.奎宁奎宁 D.D.双氢青蒿素双氢青蒿素 E.E.乙胺嘧啶乙胺嘧啶C.C.左旋咪唑左旋咪唑E.E.阿苯达唑阿苯达唑B.B.蒿甲醚蒿甲醚D.D.双氢青蒿素双氢青蒿素504.4.属于天然的抗疟药为（属于天然的抗疟药为（）。）。A.A.青蒿素青蒿素 B.B.奎宁奎宁 C.C.乙胺嘧啶乙胺嘧啶 D.D.氯喹氯喹 E.E.伯氨喹伯氨喹5.5.人工合成的抗寄生虫药是（人工合成的抗寄生虫药是（）。）。A.A.氯喹氯喹 B.B.奎宁奎宁 C.C.阿苯达唑阿苯达唑 D.D.甲硝唑甲硝唑 E.E.青蒿素青蒿素A.A.青蒿

22、素青蒿素B.B.奎宁奎宁A.A.氯喹氯喹C.C.阿苯达唑阿苯达唑D.D.甲硝唑甲硝唑51区别题区别题甲硝唑与左旋咪唑甲硝唑与左旋咪唑 ZnZn粉，粉，HClHClNaNONaNO2 2,HCl,HCl碱性碱性-萘酚萘酚 甲硝唑分子中的硝基，在锌粉和盐酸作用下，可还原生成氨基甲硝唑分子中的硝基，在锌粉和盐酸作用下，可还原生成氨基 （用化学方法区别下列各组药物）（用化学方法区别下列各组药物）52青蒿素与氯喹青蒿素与氯喹 NaOHNaOH，盐酸羟胺试液盐酸羟胺试液FeClFeCl3 3试液试液 青蒿素具有倍半萜内酯的结构，加氢氧化钠水溶液青蒿素具有倍半萜内酯的结构，加氢氧化钠水溶液加热后发生水解，遇

23、盐酸羟胺试液及三氯化铁试液可生加热后发生水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液可生成深紫红色的异羟肟酸铁。成深紫红色的异羟肟酸铁。53问答题问答题 青蒿素具有倍半萜内酯和过氧键的结构，几乎不溶青蒿素具有倍半萜内酯和过氧键的结构，几乎不溶于水，但可溶于乙醇、甲醇和乙醚，易溶于氯仿、丙酮于水，但可溶于乙醇、甲醇和乙醚，易溶于氯仿、丙酮和乙酸乙酯。本品遇碳酸钠等强碱或硫酸等强酸均可将和乙酸乙酯。本品遇碳酸钠等强碱或硫酸等强酸均可将过氧键破坏。具有的倍半萜内酯结构，加氢氧化钠水溶过氧键破坏。具有的倍半萜内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后可发生水解。液加热后可发生水解。根据青蒿素的结构特点，说明该药的溶解性和

24、稳定性。根据青蒿素的结构特点，说明该药的溶解性和稳定性。54NHHNCCH2COOHCOOHCH2COOHHO2枸枸 橼橼 酸酸 哌哌 嗪嗪355嘧啶类 噻嘧啶用于治疗蛔虫病、钩虫病和蛲虫病，均有良好的效果。酚嘧啶驱鞭虫首选药。SCH=CHNNCH3HOCHNNCH3CH(11-9)(11-10)56三萜类和酚类 川楝素是从楝科植物川楝或苦楝树皮、根皮、果实中提取得到的四环三萜类药物，对蛔虫作用最强。酚类药物有鹤草酚及氯硝柳胺。鹤草酚为我国科学家从蔷薇科植物仙鹤草根芽中提取的酚类药物，对绦虫的作用较强。氯硝柳胺除驱绦虫外，还可杀灭钉螺以及血吸虫的尾蚴、毛蚴等。OAcOOHOAcOOHOOHOH

25、(11-13)ClCOOHHNClNO2(11-15)(11-14)CH3H3COOHCH2OHCH3OHHOH3COCH3OCH3H3CO.57发 展 QuinineQuinine为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一。早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾。1820年就从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。由于奎宁的治疗剂量和中毒剂量的差异很小，加之有新的合成药物问世，曾使得奎宁退居二线。但随着多重药物耐药物种疟原虫的出现，使奎宁重返第一线抗疟药。奎宁与四环素的复方制剂为十分有效的抗疟药。对于具有多重耐药性的疟原虫，奎宁和林可霉素的复方制剂使用3天后，治愈率高达90。58青蒿素衍生物(11-36)OHCH3OOOHHOHCH3HOHCH3OOOHHCH3HOC2H5H3CH3COHCH3OOOHHCH3HH3COOHCH3OOOHHCH3HOCH3H3COHCH3OOOHHCH3HH3COCOCH2CH2COOH(11-37)(11-38)(11-39)(11-40)双氢青蒿素 蒿甲醚 蒿乙醚 青蒿琥酯 青蒿素 59