慢性淋巴细胞白血病CLL指南解读课件.ppt

1、慢性淋巴细胞白血病（CLL）内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 2013年NCCN CLL指南(v1)解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012 v3CLL流行病学CLL是西

2、方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。1男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2 美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，3 欧洲分别为5.87和4.01。4CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5 发病率随年龄增长快速上升。预计2013年全球新诊断CLL病例约为15680例，其中男性9720例，女性5960例。11.Siegel R,et al.CA Cancer J Clin 2013;63:11-30.2.Hernndez JA,et al.Cancer 1995;75:381-94.3.Yamamoto JF,Goodman MT.Cancer C

3、auses Control 2008;19:379-90.4.Sant M,et al.Blood 2010;116:3724-34.5.Smith A,et al.Br J Cancer 2011;105:1684-92.国内外CLL临床指南/共识中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 CLL指南解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结诊断标准外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，

4、细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。血液细胞学典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012 v3小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大骨髓浸润所致的血细胞减少外周血B细胞5109/L。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指

5、南.（2011年版）单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数5000/mm3所有淋巴结均1.5cm无贫血，无血小板减少无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）诊断标准：CLL积分系统MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非分；非CLL B-LPD：0-2分分C

6、LL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b Moreau EJ,et al.Am J Clin Pathol,1997,108:378诊断标准：CLL相关检查基本项目体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数LDH生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）MUGA扫描/超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查

7、免疫球蛋白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）2-微球蛋白尿酸初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012 v3诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白11.0g/dL或红细胞压积33%高危IV0-III期伴血小板100,000/mcL高危分期描述

8、A血红蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个B血红蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个C血红蛋白10g/dL和/或血小板100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统 1Binet分期系统 21.Rai KR,et al.Blood 1975;46:219-34.2.Binet JL,et al.Cancer 1981;48:198-206.鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所

9、致的血细胞减少及外周血B细胞1.5 cm无无4109/L增生正常,L100109/L110 g/L1.5109/L功能100109/L或较基线升高50%110 g/L或较基线升高50%1.5109/L或较基线升高50%较基线降低50%(继发于CLL)较基线降低20 g/L(继发于CLL)Hallek M,et al.Blood,2008,111:5446并发症治疗 Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG

10、）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标预后良好预后不良DNA测序IGHV突变2%突变2%流式细胞术CD38Zap 7030%20%30%20%间期细胞遗传学（FISH）预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（无其他细胞遗传学异常）NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012 v3随访 完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的

11、患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 CLL指南解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结 氟达拉滨与苯丁酸氮芥作为慢性淋巴细胞白血病主要治疗药物的比较重度重度CLLCLL患者患者（RaiRai分期分期III/IVIII/IV）R25 mg/m25 mg/m2 2 静注，静注，每疗程第每疗程第1-51-5天给药天给药4

12、0 mg/m40 mg/m2 2口服，口服，每疗程给药一次每疗程给药一次氟达拉滨：氟达拉滨：25 mg/m25 mg/m2 2 静静注，每疗程第注，每疗程第1-51-5天给药天给药苯丁酸氮芥：苯丁酸氮芥：40 mg/m40 mg/m2 2口口服，每疗程给药一次服，每疗程给药一次Rai KR,N Engl J Med 2000;343:1750氟达拉滨治疗慢性淋巴细胞性白血病的疗效优于苯丁酸氮芥，缓解时间较长 氟达拉滨治疗的170例患者中，20，完全缓解，43部分缓解。氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比，显著提高CR率(20%vs 4%)、PR率(43%vs 33%)、中位缓解持续时间（25月 vs 14

13、月）和中位PFS（20月 vs 14 月）Rai KR,N Engl J Med 2000;343:1750氟达拉滨和环磷酰胺(FC)vs 氟达拉滨治疗对重症慢性淋巴细胞白血病的期临床试验马军,慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗 氟达拉滨和环磷酰胺（FC）对del(11q)患者的初治有很好疗效David Oscie,Haematologica 2010;95:1705-1712.氟达拉滨加用烷化剂可能有助于克服CLL患者中del(11q)造成的不良预后影响环磷酰胺，氟达拉滨，阿仑单抗，利妥昔单抗对重症慢性淋巴细胞白血病患者的抢救治疗氟达拉滨氟达拉滨 25mg/m2阿仑单抗阿仑单抗 30mg

14、i.m.利妥昔单抗利妥昔单抗 375mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 250mg/m2143256-28/30一疗程一疗程共共6个疗程，检测指标个疗程，检测指标2-微球蛋白微球蛋白CD38活检活检骨髓穿刺骨髓穿刺免疫球蛋白定量免疫球蛋白定量Badoux XC,et al.Blood 2011;118:2085-93.氟达拉滨、环磷酰胺、阿仑单抗、利妥昔单抗(CFAR)是重症初治CLL患者的有效补救治疗Badoux XC,et al.Blood 2011;118:2085-93.ITT人群的总缓解率为65%，其中29%达到完全缓解。预计的无进展生存期为10.6个月，中位总生存期为16.7个月。氟达拉滨

15、，环磷酰胺，利妥昔单抗(FCR)作为慢性淋巴细胞白血病初始治疗方案的长期疗效氟达拉滨氟达拉滨 25mg/m2利妥昔单抗利妥昔单抗 375mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 250mg/m212-45-28第一疗程2-314-28第二-第六疗程治疗完成后，每治疗完成后，每36个个月进行一次患者随访，月进行一次患者随访，Tam CS,et al.Blood 2008;112:975-80.长期随访显示，氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗(FCR)方案作为CLL患者的初始治疗疗效显著总缓解率为95%，其中CR 72%、淋巴结PR 10%、PR 7%、因疾病残留所致PR 6%6年总生存率和无失败生存率分别为77%

16、和51%中位至疾病进展时间为80个月Tam CS,et al.Blood 2008;112:975-80.安德森癌症中心组织的II期研究，n=300 CALGB 9712研究：氟达拉滨+利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病CLLCLL患者患者R氟达拉滨氟达拉滨+利妥昔单抗6疗程疗程检查检查Byrd JC,et al.Blood 2003;101:6-14.氟达拉滨同步利妥昔单抗治疗比序贯治疗可诱导更高缓解Byrd JC,et al.Blood 2003;101:6-14.同步组和序贯组的总缓解率分别为90%和77%。与序贯组相比，同步组的3或4级嗜中性粒细胞减少（74%vs.41%）和输注相关反应

17、（20%vs.0%）较高，其他不良反应两组间类似。中位随访23个月，两组均未达到中位缓解持续时间和生存。n=104氟达拉滨，奥沙利铂，阿糖胞苷，利妥昔单抗(OFAR)联合治疗Richter综合征和慢性淋巴细胞白血病的I、II期研究n=50，其中20例伴Richters综合征，30例CLL治疗方案：奥沙利铂剂量递增（17.5、20、25mg/m2/d）d1-4，氟达拉滨30mg/m2 d2-3，阿糖胞苷 1g/m2 d2-3，利妥昔单抗375mg/m2 第1周期d3、随后周期d1，乙二醇化非格司亭6mg 每4周一次，最多6周期Tsimberidou Am,et al.J Clin Oncol 2

18、008;26:196-203.奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗（OFAR）方案治疗伴有Richters综合征或氟达拉滨难治的慢性淋巴细胞白血病患者有效Tsimberidou Am,et al.J Clin Oncol 2008;26:196-203.Richters综合征和氟达拉滨难治CLL患者的总缓解率分别为50%和33%20例del(17p)患者中的7例（35%）、7例del(11q)患者中的2例（29%）、全部4例12三体患者（100%）、5例del(13q)患者中的2例（40%）达到缓解中位缓解持续时间为10个月总 结 CLL特指B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病 早期CLL患者无需治疗，患者初始治疗应符合治疗指征，复发CLL的治疗指征同初治 治疗前需对患者进行全面评估，行FISH检测遗传学异常，以判断预后和指导治疗 根据患者是否伴del(17p)或del(11q)，是否一线治疗或复发/难治性病例治疗，指南推荐不同的治疗方案