利尿剂在心血管疾病中的应用培训课件.ppt

1、利尿剂在心血管疾病利尿剂在心血管疾病中的应用中的应用主要内容主要内容一、常用的利尿剂及其分类一、常用的利尿剂及其分类二、利尿剂的应用历史和现代再认识二、利尿剂的应用历史和现代再认识三、从三、从JNC-7和欧洲高血压指南看利尿剂和欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位四、临床应用四、临床应用五、新药介绍五、新药介绍利尿剂在心血管疾病中的应用2n目前利尿剂已广泛应用于心血管疾目前利尿剂已广泛应用于心血管疾病或水肿患者的治疗中，在所有的病或水肿患者的治疗中，在所有的利尿剂中，利尿剂中，噻嗪类利尿剂和袢利尿噻嗪类利尿剂和袢利尿剂剂(氢氯噻嗪、速尿氢氯噻嗪、速尿)是最为常用，是最

2、为常用，其临床药理作用也研究得最为清楚，其临床药理作用也研究得最为清楚，现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用与专家教临床药理及如何合理使用与专家教授们共同探讨一下。授们共同探讨一下。7利尿剂在心血管疾病中的应用3一、常用的利尿剂及其分类一、常用的利尿剂及其分类n常用利尿剂按药理作用和部位分为三类常用利尿剂按药理作用和部位分为三类n强效强效利尿剂利尿剂:n主要作用于主要作用于髓袢升支粗段髓袢升支粗段，干扰，干扰K+-Na+-2Cl-转运系统，产生强大的利尿作用。转运系统，产生强大的利尿作用。也称也称髓袢利尿剂，常用的药物：髓袢利尿剂，常用的药物：呋塞

3、米、呋塞米、依他尼依他尼酸、酸、布美他尼、拖拉塞米布美他尼、拖拉塞米等。等。8利尿剂在心血管疾病中的应用4n中中 效效 利利 尿尿 剂剂 n主要影响主要影响远曲小管近端远曲小管近端 Na+-Cl-同向转运系同向转运系统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为噻嗪类。噻嗪类。氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，寿比山）。寿比山）。n弱弱 效效 利利 尿尿 剂剂 n主要抑制主要抑制远曲小管远端远曲小管远端K+-Na+交换或抑制交换或抑制碳酸酐酶。前者有碳酸酐酶。前者有螺内酯、氨笨碟啶，螺内酯、氨笨碟啶，阿米阿米洛利，后者有洛利，后者有乙酰唑

4、胺乙酰唑胺和氯非那胺和氯非那胺。7利尿剂在心血管疾病中的应用5n弱效利尿剂从作用机制可分弱效利尿剂从作用机制可分保钾利尿药保钾利尿药和和 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂n保钾利尿药保钾利尿药n氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于远曲小管远曲小管远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减少钠的重吸收，抑制少钠的重吸收，抑制K+-Na+交换。使交换。使Na+排排除增加而达到利尿作用，同时伴有血钾升高。除增加而达到利尿作用，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。7利尿剂在心血管疾病中的应用6螺内酯

5、（安体舒酮）螺内酯（安体舒酮）n利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾。钾。8利尿剂在心血管疾病中的应用

6、7螺内酯不良反应螺内酯不良反应n不良反应少，但久用易致高血钾，肾不良反应少，但久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生。还可以引起嗜功能不良时更易发生。还可以引起嗜睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停药后这些反应逐渐消女性化等，但停药后这些反应逐渐消失。失。利尿剂在心血管疾病中的应用8碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂n乙酰唑胺乙酰唑胺和氯非那胺和氯非那胺n两药主要通过抑制两药主要通过抑制碳酸酐酶碳酸酐酶而产而产生弱的利尿作用，但临床主要用生弱的利尿作用，但临床主要用于治疗青光眼而不作利尿剂用。于治疗青光眼而不作利尿剂用。利尿剂在心血管疾病中的应用9 渗透性利尿

7、药渗透性利尿药n渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分子化合物子化合物。起到组织脱水作用，静脉注射起到组织脱水作用，静脉注射后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血浆转移引起组织脱水。浆转移引起组织脱水。n常用的药物有常用的药物有甘露醇甘露醇，山梨醇和山梨醇和50%葡萄葡萄糖糖也作渗透性利尿药使用。但两者在体内也作渗透性利尿药使用。但两者在体内均会被分解利用，故效果不如甘露醇。均会被分解利用，故效果不如甘露醇。7利尿剂在心血管疾病中的应用10利尿药作用的生理

8、基础利尿药作用的生理基础尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌。11n二、利尿剂的应用历史和现代再认识二、利尿剂的应用历史和现代再认识n利尿剂在临床应用利尿剂在临床应用4040多年的历史，最初应用时噻多年的历史，最初应用时噻嗪类利尿剂每日服用剂量可达嗪类利尿剂每日服用剂量可达200mg200mg，后来随着医，后来随着医学的发展，学的发展，尤其是药理学和临床研究的深入尤其是药理学和临床研究的深入，人人们认识到降压治疗过程中大剂量利尿剂产生的副们认识到降压治疗过程中大剂量利尿剂产生的副作用亦很明显：心脏毒性作用（如严重高血钾

9、、作用亦很明显：心脏毒性作用（如严重高血钾、低钠血钾所致），低钾、低镁血症，影响糖代谢、低钠血钾所致），低钾、低镁血症，影响糖代谢、使糖耐量下降以及增加胰岛素抵抗，引起脂肪代使糖耐量下降以及增加胰岛素抵抗，引起脂肪代谢紊乱，影响尿酸代谢、加重痛风患者病情，其谢紊乱，影响尿酸代谢、加重痛风患者病情，其他副作用包括使尿素氮升高，引发性功能障碍等。他副作用包括使尿素氮升高，引发性功能障碍等。11利尿剂在心血管疾病中的应用12n基于以上认识，因此临床在降压治疗基于以上认识，因此临床在降压治疗中使用利尿剂越来越少。现已证明。中使用利尿剂越来越少。现已证明。每日每日12.5mg12.5mg的噻嗪类利尿剂可

10、以使的噻嗪类利尿剂可以使50%50%的高血压患者的血压下降，若利尿剂的高血压患者的血压下降，若利尿剂增加到每日增加到每日25mg25mg时，血压下降患者比时，血压下降患者比例增加例增加101015%15%，若利尿剂剂量进一步，若利尿剂剂量进一步增加时，临床不良反应呈现出剂量依增加时，临床不良反应呈现出剂量依赖性，而有血压反应者无明显的增加。赖性，而有血压反应者无明显的增加。1利尿剂在心血管疾病中的应用13nSHEP(Systolic Hypertension in the Elderly Program):中老年人心源性高血压中老年人心源性高血压的研究、的研究、TOMHS(Treatment

11、Of Mild Hypertension Study):轻度高血压的治疗学研轻度高血压的治疗学研究究等研究证明，等研究证明，12.5mg12.5mg的噻嗪类利尿剂可以的噻嗪类利尿剂可以有效降低肾功能正常高血压患者的血压，同有效降低肾功能正常高血压患者的血压，同时与大剂量利尿剂相比，代谢不良反应小，时与大剂量利尿剂相比，代谢不良反应小，安全性好并且可以减少冠心病事件。安全性好并且可以减少冠心病事件。1 利尿剂在心血管疾病中的应用14n最近最近ALLHATALLHAT（预防心肌梗死的抗高血压（预防心肌梗死的抗高血压和降脂治疗试验）试验和降脂治疗试验）试验提供的提供的噻嗪类利嗪类利尿剂的循证医学证据

12、，利尿剂在抗高血尿剂的循证医学证据，利尿剂在抗高血压治疗中的重要地位，压治疗中的重要地位，ALLHATALLHAT研究的结研究的结果认为，利尿剂应该是第一步抗高血压果认为，利尿剂应该是第一步抗高血压治疗中的首选药物。治疗中的首选药物。2利尿剂在心血管疾病中的应用15n噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂n用于大多数无合并症的高血压患者，可单独用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型的降压药物联合应用。有高危或与其他类型的降压药物联合应用。有高危险因素时，应首选其他类型的降压药。氢氯险因素时，应首选其他类型的降压药。氢氯噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、老

13、年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力老年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力衰竭患者。如血压超过目标血压衰竭患者。如血压超过目标血压20/10mmHg（1 mmHg=0.133kPa）以）以上，应考虑选用上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，种降压药作为初始用药，其中一种通常噻嗪类为利尿剂其中一种通常噻嗪类为利尿剂 2利尿剂在心血管疾病中的应用16三、从三、从JNC-7和和 欧洲高血压指南看利尿剂在欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位高血压治疗中的地位nJNC-7特别强调利尿剂在高血压治疗中的地特别强调利尿剂在高血压治疗中的地位位，并指出利尿剂在高血压治疗中作为首选并指出利尿剂在高血压治疗

14、中作为首选药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用药的疗效。药的疗效。20032003欧洲高血压指南亦推荐欧洲高血压指南亦推荐利尿剂作为治疗老年高血压、单纯收缩期高利尿剂作为治疗老年高血压、单纯收缩期高血压及高血压合并充血性心力衰竭的药物。血压及高血压合并充血性心力衰竭的药物。2 利尿剂在心血管疾病中的应用17临床试验结果均证明临床试验结果均证明n老年高血压患者以一般剂量的利尿剂作为老年高血压患者以一般剂

15、量的利尿剂作为基础用药，血压均可得到满意的控制。不基础用药，血压均可得到满意的控制。不仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治疗中疗中，ACEI加利尿剂的作用也比其他药都加利尿剂的作用也比其他药都好。好。2 利尿剂在心血管疾病中的应用18n单一使用单一使用ACEIACEI和和ARBARB的有效率低，联合的有效率低，联合应用小剂量利尿剂不但必要，而且安应用小剂量利尿剂不但必要，而且安全。小剂量氢氯噻嗪与全。小剂量氢氯噻嗪与

16、ACEIACEI联用较单联用较单独用药降低蛋白尿更为明显。独用药降低蛋白尿更为明显。围手术围手术期高血压、高血压危象时亦可选用利期高血压、高血压危象时亦可选用利尿剂。尿剂。利尿剂在心血管疾病中的应用19nMRFIT（多种危险因子干预试验）（多种危险因子干预试验）试验试验认为认为，小剂量利尿剂仍为抗高血压的，小剂量利尿剂仍为抗高血压的“金标金标准准”。小剂量利尿剂具有优越的心血管保护作。小剂量利尿剂具有优越的心血管保护作用，是 抗 高 血 压 治 疗 的 基 石。用，是 抗 高 血 压 治 疗 的 基 石。1 9 9 9 1 9 9 9 年年（WHO/ISHWHO/ISH）世界卫生组织）世界卫生

17、组织/国际高血压联盟高国际高血压联盟高血压治疗指南规定了应用利尿剂三条原则：即血压治疗指南规定了应用利尿剂三条原则：即小剂量、联合用药和长效制剂。小剂量、联合用药和长效制剂。最近的数据表最近的数据表明，氢氯噻嗪明，氢氯噻嗪6.256.2512.5mg/d12.5mg/d没有明显性代谢没有明显性代谢性副作用，亦不影响生活质量，但却有血压下性副作用，亦不影响生活质量，但却有血压下降。早晨单剂量氢氯噻嗪可有降。早晨单剂量氢氯噻嗪可有2424小时的降压效小时的降压效果。果。2利尿剂在心血管疾病中的应用20慎用及注意事项慎用及注意事项n妊娠高血压应避免使用利尿剂。伴有高尿妊娠高血压应避免使用利尿剂。伴有

18、高尿酸血症或有痛风者，肾功能不全（血肌酐酸血症或有痛风者，肾功能不全（血肌酐290290mol/Lmol/L）者，有明显低钠血症史者）者，有明显低钠血症史者不宜氢氯噻嗪。不宜氢氯噻嗪。利尿剂在心血管疾病中的应用21n近十年来证明近十年来证明n利尿剂对血糖、血脂及电解质无明显不良反利尿剂对血糖、血脂及电解质无明显不良反应，而且在一些大规模试验中得到证明：应，而且在一些大规模试验中得到证明：n1.SHEP1.SHEP (Systolic Hypertension in the(Systolic Hypertension in the Elderly Program):Elderly Program

19、):中老年人心源性高血压的中老年人心源性高血压的研究；研究；n2.MRC2.MRC(Medical Research Council Trial of(Medical Research Council Trial of Treatment of hypertension in older Treatment of hypertension in older adults):adults):医学研究委员会关于老年人高血压医学研究委员会关于老年人高血压治疗方案的研究；治疗方案的研究；利尿剂在心血管疾病中的应用22n3.3.TOMHSTOMHS(Treatment Of Mild Hypertens

20、ion(Treatment Of Mild Hypertension Study):Study):轻度高血压的治疗学研究；轻度高血压的治疗学研究；n4.STOP4.STOP(Swedish Trial in Old Patients(Swedish Trial in Old Patients with Hypertension):with Hypertension):瑞典老年高血压病患者瑞典老年高血压病患者的治疗学研究；的治疗学研究；n5.ALLHAT5.ALLHAT(Anti hypertension and(Anti hypertension and Lipid-Lowering trea

21、tment to Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial):prevent Heart Attack Trial):降血压降血压与降血脂治疗对预防和降低心血管疾病发作与降血脂治疗对预防和降低心血管疾病发作的研究的研究 ，等大型试验证明。，等大型试验证明。4利尿剂在心血管疾病中的应用23n虽然虽然ALLHAT试验中用利尿剂患者糖尿病试验中用利尿剂患者糖尿病发生率略有增加，但与预防心脑血管并发发生率略有增加，但与预防心脑血管并发症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不足道。在足道。在ALLHAT试

22、验中用利尿剂组主要试验中用利尿剂组主要终点（终点（主要心脏事件主要心脏事件）发生率与）发生率与CCB、ACEI组相同，无显著差异，某些次要终组相同，无显著差异，某些次要终点事件发生率甚至比点事件发生率甚至比CCB、ACEI更低。更低。利尿剂在心血管疾病中的应用24n在著名在著名（MRFITMRFIT）的多种危险因子干预试验）的多种危险因子干预试验中，中，1286612866名病人接受随访名病人接受随访5 5年、年、6 68 8年、年、1616年，发年，发现任何原因的死亡都随着收缩压升高而增加。现任何原因的死亡都随着收缩压升高而增加。按收缩压水平分组，不管舒张压水平，按收缩压水平分组，不管舒张压

23、水平，发现舒发现舒张压对病死率完全无影响张压对病死率完全无影响，同组病人接受随访，同组病人接受随访1212年，发现收缩压年，发现收缩压21.3kPa21.3kPa（160mmHg160mmHg）的一）的一组中，冠心病病死率最高，而该组病人舒张压组中，冠心病病死率最高，而该组病人舒张压仅仅仅仅9.3 kPa9.3 kPa（70 mmHg70 mmHg）。至于舒张压对病）。至于舒张压对病死率影响也是相当主要的，循征医学也证明了死率影响也是相当主要的，循征医学也证明了这一点。这一点。利尿剂在心血管疾病中的应用25n研究认为研究认为n收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化，主收缩期高血压的病理基础是主动脉

24、硬化，主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，动脉柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，避免收缩压期的血压撞击周围血管，引起血避免收缩压期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围血管，这种效应称第二缓缓地挤到周围血管，这种效应称第二“心心脏脏”作用。作用。利尿剂在心血管疾病中的应用26n这种第二这种第二“心脏心脏”作用作用:n极大的减轻心脏和血管两方面的负荷或极大的减轻心脏

25、和血管两方面的负荷或损伤，损伤，收缩压高对心脏负荷最高收缩压高对心脏负荷最高，这也，这也就是导致冠心病死亡率高的主要原因，就是导致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，对老年高血压病人、单纯收缩期病人极对老年高血压病人、单纯收缩期病人极为有益。为有益。4利尿剂在心血管疾病中的应用27四、临床应用四、临床应用n1.利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相因作用部位不同，其作用机制也各不相同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电

26、中性氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道可阻断钠通道。利尿剂在心血管疾病中的应用28n除安体舒通外除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸过有机酸-碱途径分泌。临床上，利

27、尿剂药物碱途径分泌。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用度和半衰期。度和半衰期。7利尿剂在心血管疾病中的应用29n速尿速尿为袢利尿剂的代表药物为袢利尿剂的代表药物。n研究发现，大约有研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼（布美他尼（bumetanide）

28、和托拉塞米）和托拉塞米（torsemide），大都由肝脏代谢），大都由肝脏代谢(分别为分别为50%和和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长半衰期一般也不会延长(表表1)。利尿剂在心血管疾病中的应用30原因原因 肾功能不全肾功能不全 肾功能正常肾功能正常*（肌酐清除率75ml/min）中度中度 重度重度 肾病综合症肾病综合症 肝硬化肝硬化 心衰心衰 治疗反应较差治疗反应较差机制机制药物到达作用部位受损药物到达作用部位受损 利尿剂与尿中蛋白结利尿剂与尿中蛋白结合，肾单位反应下降合，肾单位反应下降 肾单位肾单位反应下反应下降降 肾单位反肾单

29、位反应下降应下降 治疗方案治疗方案 大剂量给药，使作用位点大剂量给药，使作用位点有足够的药物浓度有足够的药物浓度 加大药物剂量，增加加大药物剂量，增加给药次数，使作用位给药次数，使作用位点有足够游离药物浓点有足够游离药物浓度度 增加给增加给药次数药次数 增加给药增加给药次数次数 最大静脉用药最大静脉用药剂量（剂量（mg）速尿速尿 8080160 160 160160320 320 8080120 120 40 40 404080 80 布美他尼布美他尼 4 48 8 8 810 10 2 23 3 1 1 1 12 2 托拉塞米托拉塞米 202050 50 5050100 100 202050

30、 50 10 10 101020 20 表表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案 利尿剂在心血管疾病中的应用31n对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺)，其它则以原形从尿液中排泄其它则以原形从尿液中排泄(如氯噻嗪，如氯噻嗪，氯噻酮，氯噻酮，氢氯噻嗪氢氯噻嗪，氢氟甲噻和三氯甲，氢氟甲噻和三氯甲噻嗪噻嗪)。利尿剂在心血管疾病中的应用32n不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。不同的袢利尿剂，其生物利

31、用度各不相同。口服速尿可吸收口服速尿可吸收50%，波动范围较大，波动范围较大(10%100%)。而布美他尼，托拉塞。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于米一般可完全吸收，波动于80100之间，所以临床上无须将这些药物改为之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。静脉途径给药。利尿剂在心血管疾病中的应用33n利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为为1

32、h，托拉塞米为，托拉塞米为34h，目前尚无长，目前尚无长效袢利剂问世。效袢利剂问世。利尿剂在心血管疾病中的应用34n利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量量(由尿流速度决定由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可效学曲线可左移左移或或右移右移，这说明任何一位患者，这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪类利尿剂也如此。嗪类利尿剂也如此。注注 给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲

33、线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调可使其量效曲线左移。可使其量效曲线左移。利尿剂在心血管疾病中的应用35n利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物到达作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭到达作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正的最小剂量，指导用量

34、不超过最大剂量。正常人静脉注射常人静脉注射40 mg速尿或同等剂量其它袢速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在利尿剂可产生最大利尿反应，可在34h内排内排出尿液出尿液34 L(排钠排钠200250mmol)。利尿剂在心血管疾病中的应用36利尿剂在心血管疾病中的应用372不同病因水肿患者的利尿治疗不同病因水肿患者的利尿治疗 n21肾功能不全袢利尿剂是治疗肾功肾功能不全袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作用，但如果肌酐清除率（作用，但如果肌酐清除率（C

35、cr）50mlmin，该药的利尿效果则很差。，该药的利尿效果则很差。利尿剂在心血管疾病中的应用38n当（当（Ccr）降至降至15mlmin时，与正常成人时，与正常成人相比只有相比只有15110的袢利尿剂分泌至小的袢利尿剂分泌至小管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速率和对其利尿反应关系相同，所以，分泌速率和对其利尿反应关系相同，所以，肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，但必须保证足够剂量的药物到达的反应性，但必须保证足够剂量的

36、药物到达作用位点。作用位点。利尿剂在心血管疾病中的应用39n严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大剂量为剂量为160320mg，或同等剂量的布美他尼，或同等剂量的布美他尼和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利尿剂，最大排钠量占滤过钠的尿剂，最大排钠量占滤过钠的20%，如果一位，如果一位患者患者Ccr为为15mlmin，那么每天将会排出，那么每天将会排出25mmol钠，假设该患者每天摄入钠，假设该患者每天摄入75mmol钠，钠，那么每

37、天必须给药三次才能达到理想的利尿效那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效果。果。单次静推速尿单次静推速尿160200mg有时会引起一有时会引起一过性耳鸣，但如果间隔过性耳鸣，但如果间隔2030min给药可减轻给药可减轻该副作用该副作用(表2)。（7）利尿剂在心血管疾病中的应用40利尿剂利尿剂 种类种类 静脉负荷静脉负荷剂量（剂量（mgmg）输注速率（输注速率（mg/hmg/h）CcrCcr2525 ml/min ml/min Ccr25Ccr2575 75 ml/min ml/min CcrCcr7575 ml/min ml/min 速尿速尿 40 2040 1020 10 布美他尼布美他尼

38、 1 12 0.51 0.5 托拉塞米托拉塞米 20 1020 510 5 表表2 持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量利尿剂在心血管疾病中的应用41n肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最大剂量为静脉用药的尿的最大剂量为静脉用药的2 2倍倍，中度肾功不中度肾功不全患者用量为全患者用量为(160(160320mg320mg），严重肾功能，严重肾功能不全患者用量为（不全患者用量为

39、（320320400mg400mg），但速尿吸），但速尿吸收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大剂量使用。患者，必须大剂量使用。利尿剂在心血管疾病中的应用42n如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，则可试用连续静脉滴注，持续静脉给药则可试用连续静脉滴注，持续静脉给药有以下几点好处：有以下几点好处：能在肾小管作用位能在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果；尿效果；便于医护人员给药；便于医护人员给药；简化简化其它利尿剂的给药时间安排；其它利尿剂的给药时间安排；通过监通过

40、监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。利尿剂在心血管疾病中的应用43n在持续静脉给药之前，首先应给一负荷在持续静脉给药之前，首先应给一负荷剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，否则，通常需否则，通常需620h(不同的利尿剂时不同的利尿剂时间不同间不同)才能达到稳定的利尿效果。持才能达到稳定的利尿效果。持续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，如果给药后如果给药后1 h仍未发生明显利尿反应，仍未发生明显利尿反应，则应重复负荷剂量并且加快滴速。则应重复负荷剂量并且加快滴速。利尿剂在心血管疾病中的应用4

41、42 22 2肾病综合征肾病综合征n肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏作用位点量减少，所以一般很难获得满意的作用位点量减少，所以一般很难获得满意的利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分有严重低蛋白血症患者，静脉滴注有严重低蛋白血症患者，静脉滴注40mg40mg速尿速尿与与5g5g白蛋白混合液可获满意利尿效果。白蛋白混合液可获满意利尿效果。7利尿剂在心血管疾病中的应用

42、4523肝硬化肝硬化n安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。安体舒通为一弱效利尿剂，如患者需加用其安体舒通为一弱效利尿剂，如患者需加用其它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放腹水可减少利尿剂的使用剂量腹水可减少利尿剂的使用剂量 利尿剂在心血管疾病中的应用46n安体舒通口服吸收良好，生物利用度安体舒通口服吸收良好，生物利用度90%90%，血浆蛋白结合率在，血浆蛋白结合率在

43、90%90%以上，进入以上，进入体内体内80%80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮，其半衰期为利酮，其半衰期为 1012h 1012h，起始剂量，起始剂量为每天为每天50mg，由于其生物半衰期长，由于其生物半衰期长，每天只需给药一次，所以常需每天只需给药一次，所以常需23天才天才能达到稳定的治疗效果。能达到稳定的治疗效果。利尿剂在心血管疾病中的应用47n肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，可加用噻嗪类利尿剂和可加用噻嗪类利尿剂和(或或)袢利尿剂，袢利尿剂，单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿剂利尿效果不理想，一般

44、推荐使用中剂利尿效果不理想，一般推荐使用中等剂量，每天分次给药，并且同时限等剂量，每天分次给药，并且同时限制钠盐的摄入，往往可取得较满意的制钠盐的摄入，往往可取得较满意的利尿效果。利尿效果。利尿剂在心血管疾病中的应用48n24充血性心力衰竭充血性心力衰竭n轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿反应常在给药最大利尿反应常在给药

45、4 h以后。如果患者肾以后。如果患者肾功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用利尿剂，但心衰患者肾脏对袢须大剂量使用利尿剂，但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可能下降。利尿剂的反应可能下降。利尿剂在心血管疾病中的应用49研研 究究 发发 现现 与正常个体相比，与正常个体相比，-级心力衰竭患者，对级心力衰竭患者，对最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正常的常的1413，而在严重心力衰竭患者，而在严重心力衰竭患者中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药效，但如果使用中等剂量袢利尿剂

46、，增加给效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可增强利尿反应。药次数可增强利尿反应。利尿剂在心血管疾病中的应用50n如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢利尿剂仍无满意利尿效果，则应根利尿剂仍无满意利尿效果，则应根据患者的肾功能状态加用噻嗪类利据患者的肾功能状态加用噻嗪类利尿剂。在部分患者中，加用作用于尿剂。在部分患者中，加用作用于远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度增加钠的排泄，产生较好的利尿效增加钠的排泄，产生较好的利尿效果。果。利尿剂在心血管疾病中的应用51充血性心力衰竭患者充血性心力衰竭患者n转运袢利尿剂至小管液功能正常，因转运袢利尿

47、剂至小管液功能正常，因此使用时无须大剂量，但给药次数必此使用时无须大剂量，但给药次数必须多于其它患者，袢利尿剂为首选利须多于其它患者，袢利尿剂为首选利尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶或阿米洛利可能会增强疗效。或阿米洛利可能会增强疗效。利尿剂在心血管疾病中的应用52n3 3其它特殊治疗方法其它特殊治疗方法n31乙酰唑胺加袢利尿剂乙酰唑胺乙酰唑胺加袢利尿剂乙酰唑胺常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，导

48、致远端肾小管钠离子浓度下降，使得导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得袢利尿剂疗效差。袢利尿剂疗效差。利尿剂在心血管疾病中的应用53n对正常个体研究发现，通过严格限制对正常个体研究发现，通过严格限制饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿具有协同作用。目前尚无严重心力衰具有协同作用。目前尚无严重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂无效时，才考虑使用该药，单次静推无效时，才考虑使用该药，单次静推500 mg乙酰唑

49、胺可联合静脉注射袢利乙酰唑胺可联合静脉注射袢利尿剂。尿剂。7利尿剂在心血管疾病中的应用5432多巴胺多巴胺n小剂量静脉滴注多巴胺（小剂量静脉滴注多巴胺（3gkgmin1），可以改善肾脏血流动力学），可以改善肾脏血流动力学和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反应。大利尿反应。7 利尿剂在心血管疾病中的应用55 4 4利尿剂耐受利尿剂耐受n利尿

50、剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓“制动制动”（braking），指首次给药产生利），指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素的激活或交感神经兴奋所介导，但使用的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和和(或或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发