免疫细胞与自身免疫病课件.ppt

1、免疫细胞与自身免疫病免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成免疫系统的构成T细胞PAMP/PRRsB细胞物理屏障、滤过树突状细胞DCNK细胞吞噬细胞其他：NKT/TB1CTL抗体抗菌肽补体激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活补体 调理吞噬ADCC穿孔素颗粒酶高效、特异、自身MHC限制Fas诱导凋亡自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐受免疫应答病原清除移植排斥自身反应性T/B细胞自身抗体免疫稳态对自身组分的持续免疫攻击自身免疫病可检出自身抗体损伤和功能障碍迁延、反复发作转归与自身免疫反应强度相关免疫抑制机制的缺陷免疫抑制机制增强移植耐受肿瘤发生DC dentrtic cell专职的

2、APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。DC固有免疫和适应性免疫的桥梁DC in rheumatic disease RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC T细胞

3、在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-reactive T cellT细胞亚群及免疫效应Treg subsetsDevelopment of Treghow Treg suppress immune responseTreg in SLEopen for discussionTregTxTreg：数量或功能；数量和功能无异常；数量无异常，功能；CD4+CD25-Foxp3+：？一类regulatory T；classic T的储备池；效应T？Th17-IL-17 secreting T cellsTh17 in rheumatic diseaseIL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANK

4、L，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。CD4IL-17HC SLEB细胞在SLE发病机制中的作用T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择重组TNF-受体融合蛋白Vaux Clin Invest.BAFFa novel member of TNF ligand familyRole of BAFF in SLE mice modelRA滑膜中的B淋巴细胞诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）*Identification and characterization of a novel cy

5、tokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.RA滑膜中的B淋巴细胞J Clin Invest，2006,116(3):724-734；RA、AS、JIA、PsADANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RACD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离

6、的CD20分子。Tocilizumab/Actemra2002,109:1718.T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖how Treg suppress immune response凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克隆清除失能anergy 自身无反应克隆B细胞的发育和选择B细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子：TNF-（肿瘤坏死因

7、子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干扰素）Anti-DNAAnti-SSA RA滑膜中的滑膜中的B B淋巴细胞淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。B B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节环节B B细胞在细胞在SLESLE发病机制中的作用发病机制中的作用Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLESLET T、B B细胞是自身免疫病的靶细胞细胞是自身免疫病的靶细胞C

8、TLA4-Ig商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-受体融合蛋白25mg 2/w，ihRA、AS、JIA、PsA类克Remicade/inflixmab抗TNF-抗体3mg/kg iv，0、2、6w，以后每，以后每8w 1次次RA、IBD阿达木单抗Humira/Adalimumab抗TNF-抗体40mg/12w，ihRA、PsA、AS阿那白滞素Anakinra/KineretIL-1受体拮抗剂100mg ih qd RA、AOSD托珠单抗Tocilizumab/Actemra 抗IL-6RIL-6R单抗4mg8mg/kg 1/4wRA阿巴西普Abatac

9、ept/Orentia CTLA4-IgCTLA4-Ig融合蛋白RA贝利单抗Belimumab/LymphoStat-B 抗BAFF抗体SLE、RA美罗华Rituximab抗CD20单抗375mg/m2,1/34wSLE、RA（RF阳性）生物制剂治疗推动发病机制的深入理解Anti-CD20Anti-CD20不同发育阶段不同发育阶段B B细胞的影响细胞的影响Anti-CD20Anti-CD20的作用机制的作用机制CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。AntiCD20在RA的治疗 DANCERDANCER试验试验 D

10、oseRanging Assessment International Clinical DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RAEvaluation of Rituximab in RA REFLEXREFLEX试验试验 Randomised Evaluation oF Randomised Evaluation oF Longterm Efficacy of Rituximab in RALongterm Efficacy of Rituximab in RA AntiCD20An

11、tiCD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为机制为B B细胞清除；细胞清除；起效慢（起效慢（6868周周)；症状复发多与症状复发多与B B细胞恢复相关，多出现于细胞恢复相关，多出现于6 61212月加强治疗；月加强治疗；主张与主张与MTXMTX合用；注意与合用；注意与CsACsA，感染风险，感染风险。可用于可用于DMARDsDMARDs和和/或抗或抗TNFTNF制剂失败的患者；制剂失败的患者；RFRF阳性者效果可能优于阳性者效果可能优于RFRF阴性者。阴性者。DANCERBAFFa novel member of TNF ligand family 1999年 *BA

12、FF(B cell Activation Factor from the TNF Family)*BLyS(B Lymphocyte Stimulator)*TALL1(TNF and Apoptosis Ligandrelated Leukocyte expressed Ligand 1)*THANK(a TNF Homologue that Activates apoptosis，NFB and cJun NH2terminal Kinase)*TNSF13B(TNFsuperfamily member 13B)*zTNF4*BAFF,a novel ligand of the tumor

13、 necrosis factor family,stimulates B cell growth.J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens.J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH

14、2-terminal kinase.J Biol Chem 1999.*BLyS:member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator.Science 1999.Th17 in rheumatic disease一类regulatory T；DANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA效应T？Lymphotoxin（淋巴毒素）*TNSF13B(TNFsuperfamily member

15、 13B)RA滑膜中的B淋巴细胞RA滑膜中的B淋巴细胞Th17 in rheumatic disease-2006年2月FDA批准用于Role of BAFF in SLE mice model-中等严重度的 RA患者-对 1慢作用药反应不充分者；其他：NKT/TB1IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。Tocilizumab/ActemraAnti-CD20不同发育阶段B细胞的影响Vaux Clin Invest.Tocilizumab/ActemraT细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择3

16、 调节其他免疫细胞如DCBAFFBAFF与其受体与其受体 BCMABCMA:B cell maturation antigen BAFF-RBAFF-R:BAFF receptor,BR3 TACITACI:transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactorDavid L.Vaux Clin Invest.2002,109:1718.Functions of BAFFFunctions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助

17、T细胞活化参与自身免疫:过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。Role of BAFF in SLE mice model BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。control BAFF Tg BAFF Tg controlJ Exp Me,1999,190(11):16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:3370-3375；Natu

18、re 2000,404:995-999.BAFF antagonist in lupus mice modelBR3-Fc treatedImmunity,2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；controlBackgroundBackground人类人类CTDCTD中中BAFFBAFF的研究及的研究及BAFFBAFF拮抗治疗拮抗治疗Antagonist of BAFF in RA patientsAntagonist of BAFF in RA patientsPhase 1LymphoStatB in SLE Patien

19、ts综述汇报CTLA4Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂Abatacept(CTLA4IgAbatacept(CTLA4Ig融合蛋白融合蛋白)Abatacept(CTLA4Ig)Abatacept(CTLA4Ig)对对RARA的治疗作用的治疗作用ATTAINATTAIN试验试验：A Abatacept batacept T Trial in the rial in the T Treatment of reatment of A Anti-TNF nti-TNF InInadequate(RA)adequate(RA)RespondersRespondersAbatacept(CT

20、LA4Ig)in SLEAbatacept(CTLA4Ig)in SLE RituximabAbatacept-2006年2月FDA批准用于-中等严重度的 RA患者-对 1慢作用药反应不充分者；-与 MTX联合使用；-2005年12月FDA批准用于-中等严重度的RA患者；-对 1慢作用药反应不充分者；-单药或与慢作用药联合使用优于 TNF拮抗剂 or anakinra（IL-1R阻滞剂）；生物制剂的适应症 生物制剂治疗推动发病机制的深入理解*BAFF,a novel ligand of the tumor necrosis factor family,stimulates B cell gro

21、wth.J Exp Me,1999,190(11):16971710；100mg ih qd狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；CD4+CD25-Foxp3+：？*TNSF13B(TNFsuperfamily member 13B)BR3-Fc treated2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；-与 MTX联合使用；Functions of BAFF：T、B细胞是自身免疫病的靶细胞谢谢！