免疫抑制剂在肾脏病应用培训课件.ppt

1、免疫抑制剂在肾脏病免疫抑制剂在肾脏病应用应用（一）药理作用（一）药理作用1.抗炎作用抗炎作用 是非特异性的、短暂的、抑制性的2.免疫抑制作用免疫抑制作用 一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.抗毒、抗休克作用抗毒、抗休克作用2免疫抑制剂在肾脏病应用糖皮质激素的作用机理（1）?糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR?直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements,GRE）位点直接抑制NF-B?抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B?影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌3免疫抑制剂在肾脏病应用糖皮质激素的作用

2、机理（2）?抑制促炎症因子IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF?减少炎症部位白细胞聚集?通过抑制促炎症因子、NKB抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1?抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）?降低血管通透性4免疫抑制剂在肾脏病应用临床常用各种糖皮质激素的特点0.75mg3036-54h地塞米松地塞米松4mg512-36h阿塞松阿塞松4mg512-36h甲泼尼龙甲泼尼龙5mg0.8412-36h泼尼松龙泼尼松龙5mg0.83.512-36h泼尼松泼尼松20mg1.01.08-12h氢可的考氢可的考25mg1.00.88-12h考的松考的松等效剂量水

3、钠潴留抗炎能力半效期*剂型*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化半衰期可因同时应用其它药物而发生变化5免疫抑制剂在肾脏病应用（二）临床药理（二）临床药理w口服或静注均可吸收w可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。w药物相互作用：与强心甙和利尿剂合用，应注意补钾。非甾体消炎药可从蛋白结合中置换肾上腺皮质激素，从而可减少激素用量。6免疫抑制剂在肾脏病应用联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响2750酮康唑口服避孕药417976利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英强的松龙6050-7050-7050-7050酮康唑三

4、乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药208341478卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）MP%减少清除%增加清除GC其他经常使用的药物?!7免疫抑制剂在肾脏病应用大剂量甲强龙冲击治疗：w迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体达到饱和w重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等不宜地塞米松冲击：半衰期长，易出现精神症状8免疫抑制剂在肾脏病应用（三）不良反应与防治（三）不良反应与防治1.医源性肾上腺皮质功能亢进w过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱w满月脸、水牛背、向心性肥胖，皮肤变薄、痤疮、多毛，水钠潴留、高血

5、压、低血钾、血糖增高等w停药后症状可自行消失w治疗：抗高血压药物、抗糖尿病药物，低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等 9免疫抑制剂在肾脏病应用2.医源性肾上腺皮质功能不全w反馈性抑制了下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺轴所致w2周即可有，0.52年恢复w防治方法：停激素后应用ACTH 7天左右w在停药后1年内如遇应激情况（如感染或手术等）时，及时投予足量的糖皮质激素10免疫抑制剂在肾脏病应用3.反跳现象w减量太快或突然停药会使原有疾病症状迅速重现或加重w防治方法：缓慢地减量至停药4.诱发或加重感染w抑制机体防御机能。例如，使原来静止的结核病灶扩散恶化。11免疫抑制剂在肾脏病应用5.消化系统

6、并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡病，甚至消化道出血或穿孔，少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。6.其他：骨质疏松、骨坏死、伤口愈合延迟等。孕妇应用，偶可引起胎儿畸形。7.冲击治疗：心律紊乱（心跳骤停）、消化道出血、症状性精神病等 12免疫抑制剂在肾脏病应用全身应用糖皮质激素的副作用（1）?内分泌系统 抑制肾上腺 抑制生长，儿童性成熟延迟 体重增加，柯兴貌 糖尿病?代谢紊乱 低钾血症、高血糖、高血脂?骨骼肌肉系统 骨质疏松/椎骨压缩性骨折 骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）?皮肤 皮肤变薄 紫纹 唑疮 多毛?眼 白内障 青光眼?免疫系统 IgG

7、 丧失延迟型过敏反应 感染13免疫抑制剂在肾脏病应用全身应用糖皮质激素的副作用（2）?心血管系统高血压动脉粥样硬化?血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高?神经/精神情绪反常精神分裂14免疫抑制剂在肾脏病应用激素治疗禁忌证w严重精神病和癫痫患者w活动性溃疡病，新近胃肠手术w骨质疏松或骨折w抗菌药物不能控制的感染性疾病w严重高血压w青光眼w中等程度以上的糖尿病w孕妇w水痘患者15免疫抑制剂在肾脏病应用二、免疫抑制药 16免疫抑制剂在肾脏病应用肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂?Alkylating agents 环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）?Immunophilin bindin

8、g agents 环孢素 A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)?Purine synthesis inhibitors 硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)?Pyrimidine synthesis inhibitor 来氟米特(LEF)?Others17免疫抑制剂在肾脏病应用细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞MMF环孢素环孢素AFK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurin18免疫抑制剂在肾脏病应用烷化剂w环磷酰胺w瘤可宁19免疫抑制剂在肾脏病应用环磷酰胺（cyclophos

9、phamide，CTX）w原理w制剂与用法：制剂与用法：总量总量68g片剂片剂25mg/片，片，50mg/片。口服片。口服50150mg，2次次/d，连服，连服48周。周。静脉滴注静脉滴注100200mg/次，每日或隔日次，每日或隔日1次，次，连用连用48周。周。肝脏羟化酶CTX丙烯醛丙烯醛结合结合DNA磷酸酰胺磷酸酰胺氮芥氮芥膀胱毒性转录和翻译转录和翻译20免疫抑制剂在肾脏病应用CTXw用于肾脏病已半个世纪，联合用药（激素诱用于肾脏病已半个世纪，联合用药（激素诱导缓解基础上，导缓解基础上，巩固疗效，减少复发巩固疗效，减少复发）w肾脏排泄（95%）w用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg

10、/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,iv Ccr30ml/min，0.5g/m2BSAw肾病综合征肾病综合征冲击治疗冲击治疗无无EBM证据证据(“crazy”，只限于狼疮肾、只限于狼疮肾、ANCA相关血管炎相关血管炎)w与别嘌呤醇合用时，半衰期可明显延长与别嘌呤醇合用时，半衰期可明显延长21免疫抑制剂在肾脏病应用瘤可宁（苯丁酸氮芥）w原理w国外治疗难治性肾病综合征有效w可维持用药w剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁瘤可宁苯乙酸苯乙酸氮芥氮芥结合结合DNA转录和翻译转录和翻译22免疫抑制剂在肾脏病应用CTX和瘤可宁临床应用的注意事项w胃肠道症状较常见胃肠道症状较常见w性腺抑制与累计剂

11、量和年龄相关性腺抑制与累计剂量和年龄相关w骨髓抑制，血液系统恶性肿瘤发生率骨髓抑制，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规监测血常规w肝损害肝损害监测肝功能监测肝功能wCTX：出血性膀胱炎：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤膀胱肿瘤充分水化充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和中和丙烯醛，丙烯醛，剂剂量为量为CTX的的20%终生监测尿常规终生监测尿常规23免疫抑制剂在肾脏病应用CTX的性腺抑制作用的性腺抑制作用w男童，200mg/kg的总量对青春期前后没有显著的性腺抑制作用；成男，12g的总量无明显性腺抑制作用；女童的抵抗力强得多，对月经无明显影响；成女，闭经，但停药后恢复。24免疫抑制

12、剂在肾脏病应用Purine synthesis inhibitorsw硫唑嘌呤（AZA）w吗替麦考酚酯（MMF）25免疫抑制剂在肾脏病应用硫唑嘌呤w作用机理w抗炎作用强于CTXw常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎AZA6-MP6-thionosinic acid6-thioguanylic acidDe novo purine synthesis结合结合DNA-DNA和和RNA合成障碍合成障碍26免疫抑制剂在肾脏病应用AZA临床应用注意事项w不呈剂量依赖性不做血药浓度测定 w胃肠道症状常见w肝、肾功能不良时易蓄积中毒减量w孕妇禁用（致畸）w血液系统受累常见监测血常规w

13、自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/dw禁忌与别嘌呤醇合用，必须用时，减少硫唑嘌呤量为原来的1/2甚至1/4，否则可导致严重的骨髓抑制。28免疫抑制剂在肾脏病应用吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMF）w高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（酶（IMPDH）抑制剂）抑制剂w抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDe novo purine synthesis-29免疫抑制剂在肾脏病应用w选择性地抑制选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖w抑制抗体的形成抑制抗体的形成w

14、下调淋巴细胞表面粘附因子的表达下调淋巴细胞表面粘附因子的表达w抑制动脉血管平滑肌的增殖抑制动脉血管平滑肌的增殖MMF特殊作用w狼疮肾炎狼疮肾炎前瞻、随机、对照研究前瞻、随机、对照研究开放性临床观察开放性临床观察w原发性肾病综合征原发性肾病综合征w剂量：剂量：1.5-2.0g/dMMF临床应用30免疫抑制剂在肾脏病应用MMFw肾脏病应用：很有前途，联合用药或维持用药w最大优点是无肾毒性，不良反应为胃肠道症状和血液系统损害，感染、腹泻w适用于儿童、未生育者及老年患者w副作用（肝损害发生率）小于CTX，但尚无与CTX的比较研究w价格昂贵是最大的使用障碍 31免疫抑制剂在肾脏病应用Pyrimidine

15、 synthesis inhibitorw来氟米特（leflunomide,LEF），又名爱若华32免疫抑制剂在肾脏病应用来氟米特（LEF）作用机理w抑制嘧啶的从头合成途径w抑制酪酸激酶的活性w抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-33免疫抑制剂在肾脏病应用来氟米特的临床应用来氟米特的临床应用w长期应用于类风湿性关节炎w已经应用于器官移植w已经用于原发性肾小球病w已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究34免疫抑制剂在肾脏病应用LEF临床应用注意事项w二氢乳酸脱氢酶(DHO

16、DH)抑制剂w不良反应：腹泻、瘙痒、可逆性肝酶升高、脱发、皮疹等，w孕妇及哺乳期妇女禁用w胃肠道症状常见减少剂量w转氨酶升高常见监测血常规w剂量：负荷量100mg/d x 320-30mg/dw与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性35免疫抑制剂在肾脏病应用CsA和FK506Calcineurin（钙调磷酸酶）wCsA和FK506都属于Calcineurin抑制剂36免疫抑制剂在肾脏病应用环孢素环孢素A（cyclosporin A，CsA）山地明（sandimmune）20世纪80年代“环孢素时代”选择性作用于T淋巴细胞，具相对特异性。该抑制作用可逆，停药后作用消失CsA安全范围小安全范围小-定

17、期监测定期监测血药浓度血药浓度长期用药时，长期用药时，CsA血药浓度的指导意义下血药浓度的指导意义下降，血药浓度不高不一定无肾毒性降，血药浓度不高不一定无肾毒性其它影响因素：其它影响因素：血脂血脂、伴随用药伴随用药等。等。37免疫抑制剂在肾脏病应用CsA-药物相互作用w与两性霉素、氨基糖苷类、消炎痛、呋塞米合用时与两性霉素、氨基糖苷类、消炎痛、呋塞米合用时肾毒性加剧肾毒性加剧w哌唑嗪及合成的哌唑嗪及合成的PG等对等对CsA的肾毒性有保护作用的肾毒性有保护作用w红霉素、红霉素、CCB、胃复安、酮康唑增加血、胃复安、酮康唑增加血CsA浓度，浓度，但不会增加但不会增加CsA毒性（毒性（CsA增效剂增

18、效剂：异搏定，恬尔：异搏定，恬尔心等）心等）wCsA可与骁悉合用，但不与可与骁悉合用，但不与FK506合用（同类药）合用（同类药）w与他汀类合用安全（舒降之与他汀类合用安全（舒降之20mg/d）wCsA为脂溶性，降血脂（血胆固醇为脂溶性，降血脂（血胆固醇250mg/dl）可）可保证保证组织中组织中CsA浓度浓度wCsA的的“后效应后效应”38免疫抑制剂在肾脏病应用CsA-不良反应w肾损害肾损害：当血药浓度高于：当血药浓度高于400ng/ml时可出现时可出现肾毒性，表现为肾毒性，表现为急性和慢性急性和慢性。在治疗剂量时。在治疗剂量时多可逆，减量即减轻，必要时可停药。多可逆，减量即减轻，必要时可停

19、药。w肝损害：多为大剂量，表现为无症状的血清肝损害：多为大剂量，表现为无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶升高，减量或停药可恢胆红素和碱性磷酸酶升高，减量或停药可恢复。复。w继发病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒等）继发病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒等）w淋巴瘤淋巴瘤w多毛、齿龈增生、手颤抖等多毛、齿龈增生、手颤抖等w高血压高血压w高尿酸高尿酸w无骨髓抑制作用无骨髓抑制作用39免疫抑制剂在肾脏病应用CsAw肾脏病（一线或二线药物）及自身免疫性疾肾脏病（一线或二线药物）及自身免疫性疾病多采用小剂量、长疗程用法病多采用小剂量、长疗程用法w肾脏病：肾脏病：用于难治性用于难治性NSNS（激素依赖、复发）激素依赖

20、、复发）、激素有效但激素有效但严重副作用发生严重副作用发生（如股骨头坏（如股骨头坏死）、儿童死）、儿童NSNS但用激素有顾虑者但用激素有顾虑者（可单独用可单独用药药）。可长期维持）。可长期维持wCsA与激素合用用于激素抵抗者，成人与激素合用用于激素抵抗者，成人4-5mg/kg/d，儿童，儿童150-200mg/d。疗程。疗程3-6个个月，少数人长期维持（如每日口服月，少数人长期维持（如每日口服2.54mg/kg，维持数月至数年）。，维持数月至数年）。w超过剂量，即使血药浓度低，亦增加毒性超过剂量，即使血药浓度低，亦增加毒性 40免疫抑制剂在肾脏病应用FK506他克莫司（tacrolimus）：即普乐可复（prograf，FK506）抑制抑制T细胞细胞的活化和的活化和B细胞细胞增殖增殖用于肝、肾移植，效果优于用于肝、肾移植，效果优于CsA w系统性红斑狼疮和狼疮肾炎系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察国内多家临床观察w难治性肾病综合征难治性肾病综合征北大医院已经启动北大医院已经启动膜性肾病膜性肾病的临床观察的临床观察 41免疫抑制剂在肾脏病应用