先天性代谢病课件.pptx

1、人类疾病的生化和分子遗传学人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病1内容提示内容提示先天代谢病的类型先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：氨基酸代谢病：白化病白化病 PKUPKU 糖代谢病：糖代谢病：半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症 嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：自毁容貌综合征自毁容貌综合征 219081908年年，GarrodGarrod A A在皇家伦敦医学院发表了题在皇家伦敦医学院发表了题为为“先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：

2、四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 白化病白化病 Garrod Garrod 对对尿黑酸尿症尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域生化遗传学这一领域一、一、“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概念提概念提出出3 尿黑酸尿症尿黑酸尿症临床特征临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎退行性关节炎褐黄病。褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）4临

3、床症状新生儿和儿童期：新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（黄病（ochronosisochronosis），），如果累及关节的如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritisochronotic arthritis）。）。5推测病因推测病因 代谢代谢 转化转化正常人：正常人：苯丙苯丙Aa、色色Aa尿黑酸尿黑酸 另一代谢产物另一代谢产物 不蓄积不蓄积尿黑酸患者尿黑酸患者：苯

4、丙苯丙Aa、色色Aa 尿黑酸尿黑酸/另一代谢产物另一代谢产物 大量贮积，尿中排出大量贮积，尿中排出6实验分析实验分析 尿黑酸患者尿黑酸患者 服食尿黑酸服食尿黑酸尿中定尿中定 量排出量排出 高蛋白饮食（含苯丙高蛋白饮食（含苯丙Aa、色色Aa）内源性尿黑酸内源性尿黑酸 受试者受试者 正常人正常人 服食尿黑酸服食尿黑酸不排出不排出 高蛋白饮食（含苯高蛋白饮食（含苯Aa、色色Aa）无尿黑酸检出无尿黑酸检出7证实病因证实病因尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 缺乏缺乏 假设假设5050年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。酸氧化酶，此酶负责尿

5、黑酸进一步代谢。苯丙苯丙Aa Aa 苯丙苯丙AaAa羟化酶羟化酶 酪酪AaAa 酪酪AaAa氨基转移酶氨基转移酶 p-p-羟基苯丙酮酸羟基苯丙酮酸 p-p-羟基苯丙酮酸氧化酶羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸尿黑酸 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 延胡索酸延胡索酸+乙酰乙酸乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现尿黑酸尿症呈现家族分布家族分布：1717个尿黑酸尿症个尿黑酸尿症家庭中有家庭中有8 8个父母是一级表兄妹。一级表兄个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件条件是第一种被确认的是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。常

6、染色体隐性遗传病。9先天代谢缺陷产生机制先天代谢缺陷产生机制 1 1、酶活性异常的遗传基础酶活性异常的遗传基础1 1）结构基因突变结构基因突变酶结构改变，稳定酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。性降低，酶动力学改变。2 2）调节基因突变调节基因突变酶合成速率下降，酶合成速率下降，催化活性降低，催化活性降低，3 3）翻译后修饰加工障碍翻译后修饰加工障碍酶催化中心酶催化中心不完善，活性下降。不完善，活性下降。10先天代谢缺陷代表疾病先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病氨基酸代谢病：PKU PKU 白化病白化病糖代谢病糖代谢病：半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：自毁容貌

7、综合征自毁容貌综合征受体蛋白病受体蛋白病：家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症11先天性代谢缺陷的共同规律先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷12先天性代谢缺陷疾病的类型先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 13半乳糖血症半乳糖血症（GalactosemiaGalactosemia）#发病环节：酶缺乏导致发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积代谢中间产物堆积和排出和排出#遗传方式：遗传方式：ARAR#临床表现：临床表现：婴儿哺乳后呕

8、吐、腹泻、婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状白内障、智力低下等症状糖代谢障碍糖代谢障碍14半乳糖血症（半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶半乳糖激酶 E2：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶15半乳糖血症分类半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖

9、，肝硬化，智力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21-q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型161.1.喂乳后喂乳后几天出现几天出现呕吐呕吐、拒食、腹泻、失重。拒食、腹泻、失重。2.2.一周后，肝脏损害症状：一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水黄疸、肝肿大、腹水。3.3.几个月后，智力发育障几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障白内障。17发病机制发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚

10、至肝硬化及肾功能损伤等。18 临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。19半乳糖血症半乳糖血症2021诊断诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量22预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。23糖原贮积症糖原贮积症（glycogen storage diseaseglycogen storage disease，GSDGSD）遗传学遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢

11、病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。24糖原贮积症的几种类型糖原贮积症的几种类型病 名OMIM缺陷的酶基因定位症 状GSD 0240600 肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200 葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血症GSD b232220 微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSD c232240 微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSD 232300-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSD b300257-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSD 23240

12、0 淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21与I型相似GSD 232500 淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化GSD 232600 肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛25型糖原贮积症型糖原贮积症：发病机制发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。26型糖原贮积症型糖原贮积症：发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终

13、死于心力衰竭。27型糖原贮积症引起心脏扩大型糖原贮积症引起心脏扩大28粘多糖贮积症粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）发病机制发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。29粘多糖贮积症的几种类型粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺 陷 的 酶基因遗传主要症状MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷

14、酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓,骨骼异常MPSB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPS软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状n遗传学遗传学30临床表现临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。患儿骨骼异常患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿粘多糖贮积症患儿3132氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PhenylketonuriaPhenylketonuria，P

15、KUPKU）遗传学遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约为1/16500。33发病机制发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。34临床表现临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。35PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹

16、膜色患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色素减退，头发呈赤褐色36诊断诊断临床表现新生儿筛查尿三氯化铁试验血氨基酸分析酶学分析DNA分析37治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。38右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。39白化病（白化病（albinismalbinism）遗传学遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为A

17、R；致病基因定位于11q14-q21。发病机制发病机制 患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。40酪氨酸酶酪氨酸酶41临床表现临床表现 全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者白化病患者视网膜无色素视网膜无色素42核酸代谢障碍核酸代谢障碍次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydromeLesch-Nyhan sydrome）遗传学遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。43发病机制发病机制 HGPRT是体

18、内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。4445临床表现临床表现 患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。4647诊断诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断48治疗治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的

19、生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。49着色性干皮病着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP）遗传学遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。50发病机制发病机制 核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。51临床表现临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感

20、音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。52着色性干皮病着色性干皮病53抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 （1-antitrypsin1-antitrypsin ）遗传学遗传学1抗胰蛋白酶为糖蛋白，基因定位于14q32.1 本病遗传方式为AR。54发病机制发病机制 1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中1-AT水平下降。5556【复习思考题】1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及地中海贫血、地中海贫血发生的机制。2、苯丙酮尿症，半乳糖血症的发病机理分别是什么？57【下次课预习要点下次课预习要点】585960写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way讲师：XXXXXX XX年XX月XX日