一例多发性骨髓瘤病例回顾及思考修改稿111课件.ppt

1、病例回顾病例回顾患者张某，男性，49岁，天津市人，2014-3-30收入肾病科。主诉：间断性骨关节疼痛1年余，血肌酐升高6月。现病史现病史现病史：患者1年前无明显诱因出现周身骨关节疼痛，于社区医院查肾功能：Bun4.4（2.9-8.2）Cr100.6（62-115）Bua291，尿常规：PRO（+-+），BLD（+），予活血止痛等对症治疗后关节疼痛缓解；6月前患者骨关节疼痛加重，影响日常活动，遂于东丽医院查生化全项：Bun7.06，Cr133.6，TP70g/L，ALB51，GLB17.5，Ca2.9P1.83BUA499.8，接诊医生考虑血液相关疾病，遂建议天津市血研所进行专科诊疗；现病史现

2、病史（2013-11-25）入住于血研所，住院期间各项检查：血常规：WBC7.01*109/L，RBC2.66*1012/L，HGB90g/L，HCT25%，N%82.3%，L%14.1%，PLT33*109/L生化全项：Bun29.4Cr402.78BUA490.00Ca3.74P1.91凝血四项：凝血酶原9.3部分凝血活酶时间15.1凝血酶时间29.4FIB4.3免疫全项：IgG2.52，IgA0.9，IgM0.09，IgE5.00；轻链k定量868，轻链L定量5，K：L=173.1；2微球蛋白：10.6mg/I免疫固定电泳（尿）：在区可见一条单克隆轻链k成分染色体核型：46,XY20胸部

3、X片：全身骨骼骨质改变，考虑MM改变，两肺纹理增粗患者骨髓活检病理（2013-11-26）于血研所行骨髓穿刺活检，病理诊断为：骨髓增生极度活跃（80%），可见异形浆细胞广泛分布，胞体中等大，胞浆量中等，核多较规则，核位偏，核仁不明显，PAS染色示少量偏成熟阶段粒、红细胞散在分布，巨核-，CD138+，K+，-，CD20-，CD3-，Cd5-；结论：浆细胞骨髓瘤；多发性骨髓瘤IgAK型DS分期期B组现病史现病史给予（2013-11-27）行BD化疗方案硼替佐米2.6mg/d第1天，2.7mg/d第4天，2.6mg/d8,2.7mgd11；地塞米松20mg/d第1、2、4、5、8、9、11、12天

4、，化疗顺利化疗后血肌酐仍持续增高，就诊于天津第一中心医院行血液透析联合BD方案X4（周期）控制病情，症状好转出院。现病史现病史今日为求中西医结合治疗，收入我病区。现症见：神清，精神弱，贫血貌，乏力，周身骨痛，双下肢麻木，针刺样疼痛，纳少，寐欠安，小便可，24小时尿量1500ml，大便调，每日1次，舌暗苔白，脉沉细涩。既往史既往史慢性肾炎20余年（自诉未长期规律治疗）；高血压病6年余，最高血压170/90mmHg，平素口服络活喜5mgQd，血压控制在140/80mmHg左右，（半年前已不服降压药，平素血压在120/80mmHg左右）。查体查体入院查体：T：36.5，P：88次/分，R：18次/分

5、，BP：120/75mmHg，贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，胸廓对称无畸形，胸骨压痛阳性，双肺叩诊清音，呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音，心界不大，心音正常，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，柔软，无压痛无反跳痛。肝脏未及，脾脏未及，肠鸣音正常，未见胃肠形，双肾区无叩击痛，双下肢不肿。入院后理化检查入院后理化检查生化全项：K5.78，CO2cp19.6，Bun23.06，Cr338.6，ALB44.8，GLB31.3；血常规：RBC3.82*1012/L，HGB101g/L，HCT30%，中性粒细胞百分比68.3%，淋巴13.1%，白细胞计数

6、6.01109/L，血小板115109/L；24小时尿蛋白定量：0.36g/24h。入院心电图：窦性心律，心肌缺血。入院诊断：入院诊断：慢性肾功能衰竭（CKD5期 （GFR：11.6ml/min/1.73m2）代谢性酸中毒 高钾血症 肾性贫血 多发性骨髓瘤 多发性神经炎 慢性肾小球肾炎 高血压病2级治疗经过治疗经过住院期间完善各项肾病科相关检查，经过纠正代谢性酸中毒，纠正电解质紊乱，抗贫血，抑酸，保护胃黏膜，营养末梢神经止痛，改善循环等治疗，患者病情好转。多次建议进行血液透析支持治疗，但患者仍坚持药物治疗，拒绝透析。后病情好转出院。患者治疗期间肾功能变化情况患者治疗期间肾功能变化情况患者治疗期

7、间血常规变化情况患者治疗期间血常规变化情况患者治疗期间血清钙、磷变化情况患者治疗期间血清钙、磷变化情况血肌酐与血色素变化尿蛋白定量和血白蛋白水平泌尿超声肾脏体积无明显缩小骨痛骨痛伴骨质破坏多发性骨髓瘤肾损害MM及其肾损害概述MM及其肾损害临床表现MM肾损害诊断依据MM肾损害发病机制MM肾损害临床特点MM肾损害治疗原则概述多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)又称浆细胞骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，特征是恶性浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋白或轻链，并侵犯邻近的骨骼，引起骨骼破坏、骨痛或骨折，贫血、高钙血症、肾衰竭及免疫功能异常等一系列临床症状。在MM的病程中常常会

8、出现肾损害，肾脏是多发性骨髓瘤常见的继发性脏器损害之一。临床表现首发症状首发症状首诊时常见症状为骨痛、头晕乏力、活动后心慌气促、恶心呕吐及腹痛、鼻腔及牙龈出血；肾损害症状首发者：下肢或颜面部浮肿就诊者，进行性少尿、无尿者，肾功能异常就诊者；少见的首发症状为手指发麻、皮肤瘙痒、手足抽搐、黄疸、吞咽困难、雷诺现象、截瘫等。临床表现肾外表现肾外表现浸润性表现：造血系统，常见中至重度贫血，多属正细胞正色素型，血小板减少；骨痛，早期出现，以腰骶部痛、胸痛多见；神经系统，周围神经病变，以进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。异常M蛋白相关表现：感染（15倍）；出血倾向（皮肤紫癜），脏器和颅内出血；高粘滞综合征

9、，IgA，IgG3型多见，头晕、乏力、恶心、呼吸困难、心力衰竭，少数雷诺现象。淀粉样变：巨舌、腮腺及肝脾肿大等。临床表现肾损害表现肾损害表现蛋白尿：最常见的一种肾脏表现，60%-90%，临床常误诊为慢性肾炎。肾病综合征：并不常见，轻链型和IgD型MM肾损害临床常表现。慢性肾小管功能损伤：口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩，可出现尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。慢性肾衰竭：40%-70%，骨髓瘤细胞直接浸润肾实质，轻链蛋白引起肾小球、肾小管损伤，高尿酸血症、高钙血症等引起肾组织损害。急性肾衰竭代谢紊乱：高尿酸血症、高钙血症尿路感染MM肾损害肾损害诊断依据(1)骨髓涂片骨髓瘤细胞15；(2)血清蛋

10、白电泳发现有M蛋白；（血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M球蛋白)峰。）(3)骨骼x线检查有溶骨性损害；(4)持续蛋白尿、管型尿或肾功能衰竭，除外其他原因所致肾损害；具备上述前3条之2条加第4条即可诊断。MM肾损害肾损害的发病机制1.轻链的肾损害作用轻链的肾损害作用：由MM瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链(LC)可以较自由地通过肾小球滤过并在肾小管分解重吸收。LC是具有肾毒性的，在早期甚至未出现临床症状的阶段，就能导致MM肾损害（以泡沫尿就诊）；通过损害肾小球、肾小管、或肾间质等来产生的，其中肾小管的损害尤为重要。LC对近端小管上皮细胞有直接毒性，导致肾小管上皮细胞退化、萎缩、坏死和从基底膜剥脱。

11、近端肾小管过量重吸收LC，导致局部分解LC障碍，在近端肾小管细胞内形成晶状包涵体，妨碍了膜运载蛋白，从而引起出现范可尼综合征（全氨基酸尿、肾小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸盐尿）的症状。MM肾损害肾损害的发病机制2.管型肾病管型肾病：管型肾病(CN)是MM肾损害最常见的病理类型，占MM肾损害的40%63%，以肾小管管型形成导致肾功能衰竭为主要特征。MM患者产生过量的LC与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(THP)发生结合而形成管型聚集物，导致远端小管的阻塞，升高了管腔内的压力，从而造成肾小球滤过率的降低和肾间质血流的减少。3.单克隆免疫球蛋白沉积病单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)：表现为轻链和重链沉积病(LH

12、CDD)、单克隆轻链沉积病(LHCDD)和单克隆重链沉积病(HCDD)。颗粒状的LC常沉积在肾基底膜、动脉或微血管上，使得周边基底膜增厚，对肾小球和肾小管造成损害。MM肾损害肾损害的发病机制4.淀粉样变性淀粉样变性：淀粉样物质主要沉积在肾小球引起的病变。淀粉样蛋白源于单克隆浆细胞产生的或轻链片段，或是轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。这LC片段或碎片的自身聚合，或与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖的相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。本病发病机制未明，目前认为其与LC群、可变区结构和氦基酸序列眨特异的理化性质有关。MM肾损害肾损害的特点MM慢性肾脏损害，有时可出现很早，被误诊为慢性肾炎而忽略了MM的存

13、在。由于MM的肾损害是以蛋白尿和慢性肾功能不全为主要表现，故极易与慢性肾小球肾炎相混淆，经查阅文献MM肾损害特点如下：除肾损害的浮肿、蛋白尿、肾衰竭等一般表现外，还有另一些特征，概括为：4个不平行，3高1痛1低。4个不平行血肌酐水平和贫血程度不平行血肌酐水平和贫血程度不平行：骨髓瘤细胞大量单克隆增殖，侵占骨髓腔使红系生成受抑，从而贫血程度与肾功能损害程度不平行，往往贫血重、肾衰竭程度轻。血肌酐水平和肾脏大小不平行：血肌酐水平和肾脏大小不平行：MM伴肾功能损害时，慢性主要为淀粉样变和轻链沉积，肾脏无明显缩小。尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM肾损害时蛋白尿中主要为轻

14、链蛋白，定性方法不能有效检测出，故出现定性比定量轻。尿蛋白定量和定性明显不平行。尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM肾损害蛋白尿中含大量轻链蛋白，白蛋白丢失不严重，故可表现大量蛋白尿而血白蛋白下降不明显。3高1痛1低3高：高钙血症、高球蛋白血症和血沉快。1痛：骨痛。1低：高血压发生率低，高血压在MM伴肾损害的患者中发生率远较其他肾衰竭中的发生率要低。MM肾损害治疗原则延长生存时间，促进急性肾功能衰竭完全恢复，减少慢性肾衰竭发生及进入维持性透析比例及提高生活质量。治疗原则治疗原则抑制抑制THP去除诱因去除诱因降低高尿酸血症降低高尿酸血症防治高血钙防治高血钙水化疗法

15、水化疗法碱化尿液碱化尿液治疗原则去除诱因去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染；水化疗法水化疗法：分次摄入足够液量，保证尿量每天大于2升，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄人足够液体(3L/d)就可逆转肾功能。老年或心衰患者可能需监测中心静脉压以指导补液量。碱化尿液碱化尿液：可口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH7。对MM合并高钙血症的患者，过分碱化尿液可促使钙盐沉积，应注意尿pH值检测，尽量保持尿pH值在6.5-7.0之间。防治高血钙防治高血钙：减少高钙食物摄入，应用利尿剂、磷酸盐、激素、二膦酸盐、降钙

16、素等治疗；部分患者可能发生高钙危象须及时治疗，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等。降低高尿酸血症降低高尿酸血症：口服抑制尿酸合成药物嘌呤醇0.1-0.2次，每天2-3次，肾功能减退适当减量。抑制抑制THP：秋水仙碱1-2mg/d，阻止THP与本周蛋白结合，减少THP分泌及使THP去糖基。化疗方案MP方案方案烷化剂联合方案烷化剂联合方案VAD方案方案HDD方案方案美法仑美法仑6-8mg/（m2d）及泼尼）及泼尼松松40-60mg/，4-7天，间隔天，间隔4-6周给周给药。药。GFR低于低于30ml/min的不应的不应使用美法仑。使用美法仑。以环磷酰胺和美以环磷酰胺和美法仑联合以下法仑联合以下2种种

17、或或2种以上药物：种以上药物：长春新碱、泼尼长春新碱、泼尼松、多柔比星、松、多柔比星、卡莫司汀。卡莫司汀。长春新碱长春新碱（0.4mg/d）、多）、多柔比星（柔比星（10mg/d）连续输用连续输用4天天+地塞地塞米松（米松（40mg/d），），4周重复治疗周重复治疗。大剂量地塞米大剂量地塞米松松40mg/d，每，每周用药周用药4天直至天直至显效，后减量显效，后减量为每为每4周用药周用药4天天。常规化疗化疗方案沙利度胺沙利度胺抗血管新生抑制骨髓瘤细胞生长和促进瘤细胞凋亡直接抑制单克隆免疫球蛋白的产生和调节细胞因子的表达。印度结果显示，TCID沙利度胺环磷酰胺去甲氧柔红霉素地塞米松片)组部分缓解8

18、0.4%。来那度胺来那度胺作为免疫调节剂，其促T细胞增生的能力是沙利度胺的2000倍，而刺激IL-2和IFN-分泌作用为沙利度胺的50100倍，且对TNF-的抑制作用更强泊马度胺泊马度胺新一代免疫调节剂，经半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶受体途径促细胞凋亡，抗血管生成，下调肿瘤坏死因子表达，增强自然杀伤细胞的活性及刺激细胞毒细胞增殖，具有高度疗效和安全性。靶向治疗靶向治疗化疗方案特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性，可明显减少NF-B的抑制因子(IB)的降解，使IB与NF-B结合后更有效抑制NF-B的活性，从而抑制与细胞增生相关基因的表达，减少IL-6等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达，最终导致肿

19、瘤细胞凋亡。优点：对骨髓影响较小适用于肾功能不全者不形成血栓。不良反应：乏力，胃肠道反应，周围神经炎，血小板减少。蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂新一代高选择性蛋白酶体阻滞剂，能抑制20S蛋白酶体的活性，单药即具有较强的抗MM作用。相对于硼替佐米主要的外周神经病变的不良反应。硼替佐米硼替佐米卡非佐米卡非佐米血液净化的必要性化疗是抑制M蛋白产生的关键措施，是治疗MM的根本疗法，但化疗前分泌的大量单克隆免疫球蛋白不会在化疗开始时马上消失，仍将在血中存在一段时间并继续分解为相应的轻链自肾脏排泄，导致肾功能持续恶化。化疗在大量杀灭骨髓瘤细胞的同时可加重高氮质血症、高尿酸及高黏滞血症。高黏滞血症患者的微循环

20、发生障碍，组织瘀血和缺氧，影响化疗药物进入肿瘤组织发挥作用。血液净化的必要性早期透析早期透析：可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。及时清除血液中的有害成分，在迅速缓解症状的同时，又由于微循环的改善，有利于化疗药物的渗透，提高疗效。不论血液透析或腹膜透析都能使病人迅速转危为安，争取时间，进行化疗。血浆置换血浆置换：回输的新鲜冰冻血浆给病人提供正常的免疫球蛋白，同时大量病理性球蛋白的去除，还可解除对单核巨噬细胞的吞噬功能，因而能减少感染的机会，使化疗能顺利进行。血液中病理性球蛋白成分的减少，还可能会解除或减弱对骨髓瘤细胞的反馈抑制作用，可促使骨髓瘤的增殖期细胞对化疗更敏感，易被

21、杀灭，有利于发挥常规疗法的作用。血液净化-血浆置换血浆置换(PE)目前多数指南PE指征是并发高黏滞综合征，化疗前应使用PE改善高黏滞综合征；PE联合化疗可用于MM相关快速进展的肾衰竭，方案多为10-14d内行6次单膜或双膜PE，注意PE和使用化疗药物应相隔一定时间。血浆置换过程除清除球蛋白外，也同时会使体内的白蛋白丢失。因此，应注意补充白蛋白溶液和血浆，故一般先补充晶体溶液和胶体溶液，如生理盐水、706代血浆500ml等。待置换出血浆1000-1500ml后才开始补充血浆或白蛋白溶液，避免浪费和有效地补充体内丢失的白蛋白。由于MM患者的血液黏度高，血浆置换术过程如抗凝剂用量不足，则其体外循环血

22、液极易凝固，会导致分离管道及血管的堵塞。因此，必须调节好抗凝剂与全血的比例，一般抗凝剂与全血的比例为1：9-l0为宜。血液净化-连续性静静脉血液滤过连续性静静脉血液滤过（CVVH）的血液净化方式广泛应用于各个领域，但在本领域的应用尚需探讨。研究联合CVVH与联合化疗组在改善患者临床症状，控制疾病活动程度，改善血肌酐、血钙、血尿酸、轻链蛋白程度均明显有效，尿 M 蛋白减少在两组治疗后均较治疗前明显改善。CVVH 可缓慢、等渗地清除水和溶质，对血流动力学影响较小，更符合生理情况，可有效保护肾脏功能。并且使用高生物相容性好的高通透性滤器，能清除分子量达300000 的分子，可快速清除血液中的 M 蛋白是采用血液滤过的方式清除轻链，能及时清除血液中的这些对肾脏有害的成分，CVVH不但能替代肾脏功能，以清除尿毒症毒素、维持容量平衡、纠正水电解质与酸碱平衡紊乱，而且对其他器官功能恢复也有显著作用，从而延长患者生存时间。