降胆固醇治疗的新思路课件.pptx

1、降胆固醇治疗的新思路降胆固醇治疗的新思路双重抑制双重抑制 强效降脂强效降脂AS发生必备因素：发生必备因素：LDL和单核和单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Nature 2008）（Nature 2008）动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008Nature 2008-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事值指事件件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选

2、病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁降胆宁N=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02降胆固醇有效降低冠心病风险降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验早期降脂一级预防试验Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数入选人数;ns=无显著性差异无显著性差异.TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCD

3、P:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明安妥明+烟酸烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术回肠旁路术N=838,P90,000:45,000 on 他汀类药物他汀类药物 45,000 on 安慰剂安慰剂LDLc降低降低1 mmol/L=年年 CVD 风风险降低险降低20%14项他汀研究的荟萃分析项他汀研究的荟萃分析第一年主要第一年主要 CVD CVD 事件发生比例与事件发生比例与LDL-CLDL-C下降的平均绝对值之间的关系下降的平均绝对值之间的关系Grundy SM,et al.Circulation 2004;110:227-239 Gr

4、ahma,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2007;14:E1-E40Ryden,et al.Eur Heart J.2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee.Clin J Cardio.2007;35(5):309-419LDL-C mg/dL(mmol/L)ATP III 2004更新更新1冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）70（1.8）ESC 20072冠

5、心病或糖尿病冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）冠心病或糖尿病（如可行）80（2.0）EASD 20073冠心病或糖尿病冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病合并糖尿病冠心病合并糖尿病70（1.8）2007中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南4冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病80（2.0）国内外血脂治疗指南明确国内外血脂治疗指南明确LDL-CLDL-C是首选目标是首选目标 低一些更好低一些更好中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结

6、果（采用（采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）Yangfeng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 10204080LDL-C降幅降幅(%)mg 他汀他汀-10-20-30+10 mg-6%+20 mg-6%+40 mg-6%-40-50他汀类的他汀类的“6“6规则规则”Leitersdorf E.Eur.Heart J.2

7、001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅降幅%10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高转氨酶升高(患者患者%)4 x他汀剂量加倍的风险他汀剂量加倍的风险/利益比利益比阿托伐他汀阿托伐他汀10mg治疗治疗24周周辛伐他汀辛伐他汀10mg治疗治疗24周周Barter PJ,O Brien RC

8、.Atherosclerosis 2000;149:199-205他汀类的逃逸现象他汀类的逃逸现象*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Me

9、dicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天天)吸收吸收(700 mg/天

10、天)肠肠肝外肝外组织组织胆固醇的两大来源胆固醇的两大来源:合成与吸收合成与吸收占占2/3占占1/31000 mgNPC1L1（胆固醇（胆固醇转运蛋白）抑制剂转运蛋白）抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principl

11、es of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类：树脂类：胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂植物固醇植物固醇ACAT抑制剂抑制剂饮

12、食胆固醇饮食胆固醇胆汁中的胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆汁酸胆固醇微团胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯化胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内肠粘膜细胞内乳糜微粒乳糜微粒300700 mg肠道内胆固醇的吸收过程肠道内胆固醇的吸收过程3.04.05.0404550Kesaniemi YA,Miettinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-6胆固醇吸收率胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-CLDL-C的水平的水平n依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑依折麦布分布在小肠

13、刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（制胆固醇吸收（NPC1L1）n依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%n导致导致:n减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送n减少肝脏胆固醇储存，并增加血减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除液内的胆固醇清除n不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸和脂溶性维生素的吸收收照片提供者照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处

14、理在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯依折麦布（益适纯）:独特的作用机理独特的作用机理非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄口服依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。胆囊原药葡萄糖苷酸代谢产物口服后迅速吸收并代谢为活口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物性葡萄糖醛酸代谢物原药和代谢物都能抑制胆固原药和代谢物都能抑制胆固醇吸收醇吸收葡萄糖醛酸代谢物比原药能葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收更有效抑制胆固醇吸收反复肝肠循环导致作用时间反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期较长（半衰期2222小时）小时）不通过不通过CYP450CYP450酶系代

15、谢酶系代谢摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754;Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物葡萄糖醛酸代谢物依折麦布依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF他汀治疗改变胆固醇吸收水平他汀治疗改变胆固醇吸收水平nCHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）n导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.;Gylling H.et al J

16、.Lab.Clin.Med 2003;141:131-7 菜油甾醇菜油甾醇/胆固醇比率胆固醇比率7550250212月月 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆甾烷醇胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇比率胆固醇吸收指标胆固醇吸收指标月月从基线变化的从基线变化的%-60-40-200 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆固醇；胆固醇；烯胆烷醇烯胆烷醇/胆固醇比率胆固醇比率212胆固醇合成指标胆固醇合成指标LDL-C/四分位数四分位数(mmol/l)5.138%34%25%17

17、%重大冠脉事件重大冠脉事件%40353025201510501 2 3 4低胆固醇吸收低胆固醇吸收高胆固醇吸高胆固醇吸收收4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.Miettinen et al.BMJ.1998;316:1127相对风险相对风险安慰剂安慰剂(n=434)辛伐他汀辛伐他汀20-40 mg(n=434)对辛伐他汀对辛伐他汀低反应低反应在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G,et al

18、.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.合成指标合成指标与与 TC 比率比率吸收指标吸收指标与与 TC 比率比率辛伐他汀对吸收与合成的反作用辛伐他汀对吸收与合成的反作用益适纯的作用与辛伐他汀相反益适纯的作用与辛伐他汀相反依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应抑制胆固醇吸收或合成抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？是否会导致相对作用途径的上调？aP0.001 vs placebo;bP0.001 vs ezetimibe 10 mg;cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg.TC=total

19、 cholesterol.Adapted from Assmann G,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.谷甾醇与总胆固醇比谷甾醇与总胆固醇比率率菜油甾醇与总胆固醇比率菜油甾醇与总胆固醇比率第第12周自基线变化率（周自基线变化率（%）aa,ba,b,caa,ba,c0204030104010205030安慰剂(n=62)依折麦布 10 mg(n=55)辛伐他汀 10 to 80 mg(n=232)依折麦布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg(n=229)益适纯益适纯/辛伐他汀降低植物固醇与辛伐他汀降低植物固醇与TCTC的比率的比率胆固

20、醇吸收指标胆固醇吸收指标aP0.001 vs placebo;bP0.001 vs ezetimibe 10 mg;cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg;dP=0.002 vs placebo.Adapted from Assmann G,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.aa,ba,b,cda,ba,b,c7-烯胆脘醇与总胆固醇烯胆脘醇与总胆固醇比率比率24-脱氢胆固醇与总胆固醇脱氢胆固醇与总胆固醇比率比率040806020402060Placebo(n=62)Ezetimibe 10 mg(n=55)Simv

21、astatin 10 to 80 mg(n=232)Ezetimibe/simvastatin 10/10 to 10/80 mg(n=229)益适纯益适纯/辛伐他汀降低前体甾醇与辛伐他汀降低前体甾醇与TCTC的比率的比率胆固醇合成指标胆固醇合成指标第第12周自基线变化率（周自基线变化率（%）益适纯联合他汀益适纯联合他汀双重抑制双重抑制 降降LDL-CLDL-C可达可达60%60%平均平均 变化变化%10 mg依折麦布依折麦布 10 mg+辛伐他汀辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀辛伐他汀*联合治疗与单用他汀比较联合治疗与单用他汀比较 p0.01益适纯联合辛伐他汀：益适纯

22、联合辛伐他汀：降低降低LDL-CLDL-C疗效优于他汀剂量加倍疗效优于他汀剂量加倍益适纯益适纯与他汀类联合用药与他汀类联合用药:研究结果的一致性研究结果的一致性Registration File,MSP;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.与单用他汀类相比，益适纯与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低联合他汀治疗进一步降低LDL-CLDL-C达达19-19-24%24%正在进行的他汀类正在进行的他汀类治疗治疗研究结束时的平均研究结

23、束时的平均 LDL-C(mmol/L)单用他汀类单用他汀类他汀类他汀类+益适纯益适纯2.73.43.4辛伐他汀辛伐他汀开始开始阿托伐他汀阿托伐他汀开始开始洛伐他汀洛伐他汀开始开始普伐他汀普伐他汀开始开始2.02.62.22.92.82.73.423%24%19%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012联合治疗一步到位联合治疗一步到位三步剂量翻倍三步剂量翻倍102030405060LDLLDLC C 降低降低%0他汀他汀 10 mg 10 mg20 mg40 mg80 mg他汀他汀 10 mg 10 mg+益适纯益适纯 10 mg额外的额外的LDL-CLDL-C降

24、低降低:一步还是三步一步还是三步?+6%+6%+6%+25%+25%双重抑制双重抑制 显著降低显著降低LDL-CEzetimibe Add-On to Statin for Effectiveness(EASE)Trial研究设计研究设计联合治疗(依折麦布+他汀)(n=2020)他汀+安慰剂(n=1010)第 0 天 第 6 周2:1 随机(N=3030)稳定剂量的他汀治疗TA Pearson,et al.Mayo Clin Proc.2005;80(5):587-595EASE研究研究LDL-C降幅降幅LS=least squares各组间差异，p0.001LDL-C 自基线的平均降幅自基线

25、的平均降幅05101520302525.82.725.11.123.84.125.75.8安慰剂安慰剂+他汀他汀依折麦布依折麦布+他汀他汀全部人群全部人群冠心病或冠心病或冠心病等危症冠心病等危症无冠心病且无冠心病且 2 个危险因素个危险因素无冠心病且无冠心病且 2 个危险因素个危险因素(n=763)(n=1496)(n=968)(n=1940)(n=164)(n=354)(n=41)(n=90)TA Pearson,et al.Mayo Clin Proc.2005;80(5):587-595EASE研究研究达到达到LDL-C治疗目标的患者百分比治疗目标的患者百分比*达标患者百分比达标患者百分

26、比%全部人群全部人群冠心病或冠冠心病或冠心病等危症心病等危症*Patients not at goal at baselinep0.001 for all between-treatment differencesPlacebo+statin Ezetimibe+statin10040800602071.020.669.517.375.132.290.752.4(n=1584)(n=783)(n=1276)(n=641)(n=265)(n=121)(n=43)(n=21)无冠心病且无冠心病且 2 个危险因素个危险因素无冠心病且无冠心病且 2 个危险因素个危险因素TA Pearson,et al

27、.Mayo Clin Proc.2005;80(5):587-595EASE研究研究EASE 研究：肝脏和肌肉研究：肝脏和肌肉 安全性特性安全性特性参数参数安慰剂安慰剂+他汀他汀(n=992)(患者患者%)依折麦布依折麦布+他汀他汀(n=1965)(患者患者%)p 值值ALT 3 ULN*0.20.4NSAST 3 ULN*0.10.2NSCK 10 ULN 伴或不伴有肌肉症状0.00.0NS*结果基于两次连续测定或单次测定，最后一次测定值 3倍正常上限,或 最后一次剂量调整后测定值 3倍正常上限，但间隔2天以上再次测定值3倍正常上限。ALT=谷丙转氨酶,AST=谷草转氨酶,ULN=正常上限,

28、CK=肌酸磷酸激酶TA Pearson,et al.Mayo Clin Proc.2005;80(5):587-595EASE研究研究The Ezetimibe And Simvastatin vs doublE statin reach new lipid treatment Goals辛伐他汀 40 mg(n=115)EASEGO研究研究CHD=冠心病；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇。引自 Roeters van Lennep HWO,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(3):685694.基线他汀类治疗：阿托伐他汀10 mg基线他汀类治疗：辛伐他汀 20 mg

29、临床访视 1临床访视 2临床访视 3随访依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg(n=110)阿托伐他汀 20 mg(n=74)依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg(n=68)第1周筛选第0周随机分组开始研究治疗第12周结束研究治疗第+2周监测不良事件筛选筛选开放性治疗开放性治疗随访随访患者患者 CHD和/或糖尿病 他汀类治疗达到LDL-C 2.5 mmol/L EASEGO研究研究A主要研究终点：达到LDL-C 2.5 mmol/L(97 mg/dL）目标的患者百分比bP0.0001，与加倍剂量他汀类相比引自Roeters van Lennep HWO,et al.Curr Med Res Op

30、in.2008;24(3):685694.依折麦布/辛伐他汀剂量加倍，阿托伐他汀至20 mg或辛伐他汀至40 mgLDL-C 2.5 mmol/LaLDL-C 2.0 mmol/L26%(n=189)67%(n=178)0204060800102030403%(n=189)30%(n=178)第第12周周LDL-C达到目标的患者，达到目标的患者，%第第12周周LDL-C达到目标的患者，达到目标的患者，%依折麦布依折麦布(益适纯益适纯)单用及与他汀类合用的安全性比较单用及与他汀类合用的安全性比较安慰剂安慰剂益适纯益适纯 10 mg他汀类他汀类 益适纯益适纯+他汀类他汀类n=259n=262n=9

31、36n=925总不良反应总不良反应64686564消化道不良反应消化道不良反应18211817肝功能肝功能(3x 正常值上限正常值上限)#肝功能肝功能异常异常总发生总发生率率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率基线正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5-GT1333.6CPK(10 x ULN)00%0.05,无症状继续服药或停药后可逆Davidson,JACC 2002;40:2125；Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15；Melani,EHJ 2003;24:717-728；Kerzner,AJC 2003;91:418-42

32、4胆固醇是动脉粥样硬化性疾病发生和发展的关键因素胆固醇是动脉粥样硬化性疾病发生和发展的关键因素 大量循证医学证据证明降低大量循证医学证据证明降低LDL-C，即可降低心血管事件的风险，即可降低心血管事件的风险 指南明确指南明确LDL-C是首要的治疗目标，低一些更好是首要的治疗目标，低一些更好他汀治疗的局限性使大部分高危他汀治疗的局限性使大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者未能达标通过独特的作用机理，益适纯联合他汀治疗提供强效安全的降通过独特的作用机理，益适纯联合他汀治疗提供强效安全的降LDL-C方案方案 较他汀单药治疗更有效降低较他汀单药治疗更有效降低LDL-C，帮助更多高危患者达标，帮助更多高危患者达标 益适纯单药或与他汀类药物联合应用具有良好的安全性和耐受性益适纯单药或与他汀类药物联合应用具有良好的安全性和耐受性结结 论论p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings结束语讲师：XXXXXX XX年XX月XX日