降低心血管死亡率开启抗血小板治疗新纪元课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中国心血管病死亡居各种疾病之首中国心血管病报告 2012.2012 中国心血管病报告我国每 10 秒钟 心血管病死亡 1 人我国每年死于心血管病*约 350 万人*包括心脏病和脑血管病文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。急性冠脉综合征(ACS)治疗历史回顾开启介入治疗时代1960s197719872011年传统药物治疗 (包括溶栓治疗)PTCA(单纯球囊扩张)金属裸支架药物涂层支架为了提高ACS患者生存率，降低心血管死亡率，治疗手段不断进化陈纪言等.中国处方药 2013;9:

2、19-22.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PTCA vs.溶栓治疗降低死亡率*00.511.52死亡率MACE死亡率MACE转运患者(n=2466)所有患者(n=6478)直接PTCA更好溶栓更好*P=0.01 P0.001RRTPA:组织纤溶酶原激活物；PTCA:单纯球囊扩张；MACE:主要心脏不良事件Zijlstra F.Eur Heart J 2003;24:21-3.n6478例患者随机入组；3241例接受直接PTCA治疗，3237例接受溶栓治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。早期介入治疗 v

3、s.传统药物治疗显著降低死亡率nTACTICS TIMI18研究：2220例UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、GPIIb/IIIa拮抗剂治疗后随机分为早期介入(置入支架)组或保守治疗组主要终点事件：死亡/非致死性MI和因急性冠脉综合征再次住院Cannon CP,et al.N Engl J Med 2001;344:1879-87.P=0.025P0.05文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物涂层支架 vs.金属裸支架显著降低死亡率n法国RAVEL研究n238例单支冠脉闭塞患者随机接受西罗莫司洗脱支架和金属裸支架Marseille M,et

4、al.J Am Coll Cardiol 2007;50:1299-304.高海等.中国介入心脏病学杂志 2006;14:259-262.n中国研究n58例STEMI患者随机分为国产西罗莫司支架和金属裸支架组TLR:靶病变重建；MACE:主要心脏不良事件5年无TLR生存率5年MACEP=0.03P0.0016个月死亡率6个月MACEP0.05P0.05文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS 治疗策略的核心目的：降低死亡率http:/ 急性冠脉综合征患者面临巨大的死亡风险。ACS治疗策略中无论是否再灌注、抗缺血、抗栓还是抗血小板治疗，其核心目的在于降

5、低死亡率、极大可能减少梗塞面积、预防在梗，并在降低早期及长期心血管事件风险的同时不增加大的、危及生命的及致死性出血文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS发病机制：血管炎症导致血管壁内粥样斑块破裂血栓形成2134567正常血管内皮受损纤维脂肪沉积炎性反应斑块破裂及血栓形成血栓吸收及纤维增生与钙化斑块破裂血管阻塞及ACS动脉横截面：动脉粥样化进展血管炎症导致血管壁内粥样斑块破裂Libby P.Circ 2001;104:365文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板粘附在血

6、管内皮受损区域，并被激活，继而聚集形成血小板血栓血液中正常血小板血小板粘附在受损的血管内皮并激活血小板聚集形成血栓Brener SJ,et al.Am Heart J 2006;151:S4-S10.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。激活的血小板是ACS中血栓形成的核心n血小板经过3个步骤，促使血栓形成n粘附n激活n聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213Vorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:59

7、-68;Davies MJ.Heart.2000;83:361-366.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。半个世纪以来抗血小板药物的发展196119881991199720112009FDA批准的口服抗血小板药物双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请

8、联系网站或本人删除。首项心肌梗死患者应用阿司匹林二级预防的随机对照研究累积死亡率(%)12%25%34%随访时间(月)0612182451015200安慰剂阿司匹林n入组1239例近期发生心肌梗死的患者，最长随访30个月。结果显示，阿司匹林使用时间越长，心梗后生存获益越明显Elwood PC,et al.Br Med J 1974;1(5905):436-440.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ATT荟萃分析：阿司匹林是心脑血管疾病二级预防抗血小板治疗的基石事件数(阿司匹林 vs.对照)率比(95%CI)(阿司匹林 vs.对照)一级预防(66000

9、0例-年)二级预防(43000例-年)一级预防二级预防异质性P值主要冠脉事件934 vs.1115995 vs.12140.82(0.75-0.90)0.80(0.73-0.88)0.7 非致死性MI CHD死亡596 vs.756372 vs.393357 vs.505614 vs.6960.77(0.69-0.86)0.95(0.82-1.10)0.69(0.60-0.80)0.87(0.78-0.98)0.50.4卒中655 vs.682480 vs.5800.95(0.85-1.06)0.81(0.71-.92)0.1 出血性 缺血性 未知原因116 vs.89317 vs.36722

10、2 vs.22636 vs.19140 vs.176304 vs.3851.32(1.00-1.75)0.86(0.74-1.00)0.97(0.80-1.18)1.67(0.97-2.90)0.78(0.61-0.99)0.77(0.66-0.91)0.40.50.1血管性死亡619 vs.637825 vs.8960.97(0.87-1.09)0.91(0.82-1.00)0.4任何严重血管事件1671 vs.1183(0.51%vs.0.57%每年)1505 vs.1801(6.69%vs.8.19%每年)0.88(0.82-0.94)0.81(0.75-0.87)0.120%主要冠脉事

11、件19%卒中13%心血管死亡Antithrombotic Trialists(ATT)Collaboration,et al.Lancet 2009;373(9678):1849-1860.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。P2Y12受体抑制剂的发展第一代：噻氯匹定(1991年上市)第二代:噻吩吡啶类 普拉格雷（2009年上市）第三代:环戊三唑嘧啶类(CPTP)快速、强效、一致双重抑制、可逆结合替格瑞洛替格瑞洛(2011年上市年上市)活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合NSCl氯吡格雷(1997年上市)

12、NSClOCH3O3CHOFNSOOOHO HNNNNNHSNOFFOHHOOHNNNNHNSNFFHOO潘迅等.化工时刊 2009;23：51-55.Joshi RR,et al.Platelets.2013 Oct 10.Epub ahead of print文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。噻氯匹定：因严重不良反应被淘汰 噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷：可降低ACS患者

13、心血管事件的复合终点氯吡格雷单药或加用阿司匹林 vs.阿司匹林单药研究治疗方案主要终点结果(%)p值CURE氯吡格雷负荷300mg，维持 75mg/d vs.安慰剂 心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3 vs.11.40.001CURE PCI同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5 vs.6.4NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷双倍剂量 vs.标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)4.2 vs.4.40.30CURRENT PCI同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)3.9 vs.4.50.039脑血管事件:脑血管意外；TVR:靶血管

14、血运重建Hamm CW,et al.Eur Heart J 2011;32:2999-3054.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷：未能进一步降低心血管死亡率n氯吡格雷的里程碑研究CURE研究，入组12562例NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡P0.001P=NSCURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点Yusuf

15、S,et al.N Engl J Med 2001;345(7):494-502.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷：也未能进一步降低PCI患者心血管死亡率nCURE PCI：在阿司匹林基础上联用氯吡格雷也未能显著降低行PCI NSTE-ACS患者的心血管死亡P=0.03P=NSP=0.002CURE PCI入组2,658例行PCI NSTE-ACS患者;主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点Mehta SR,et al.Lancet 2001;358:527-33.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，

16、请联系网站或本人删除。即使氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡率nCURRENT OASIS 7研究，入组25086例ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率P=0.30P=0.57P=0.09P=0.95CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血管死亡、心梗或卒中组成的复合终点。主要安全终点：大出血(TIMI和CURRENT定义的大出血)CURRENT-O

17、ASIS 7 Investigators,et al.N Engl J Med 2010;363(10):930-42.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。即使氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低PCI患者心血管死亡率nCURRENT OASIS 7研究预设分析：在17,263例行PCI的ACS患者中，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比也未能进一步降低30天心血管死亡率P=0.025P=0.71P=0.018P=0.56Mehta SR,et al.Lancet 2010;376:1233-43.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或

18、本人删除。TRITON-TIMI 38研究设计Wiviott SD et al.Am Heart J 2006;152:62735.ACS患者(STEMI或UA/NSTEMI)(n=13608)计划行PCI，未接受氯吡格雷治疗氯吡格雷300 mg 负荷剂量+75 mg 维持剂量普拉格雷60 mg 负荷剂量+10 mg 维持剂量主要疗效终点：心血管死亡、心梗、卒中复合终点次要疗效终点：支架血栓主要安全性终点：TIMI主要出血、危及生命出血双盲治疗6-15个月平均随访14.5个月STEMI患者 直接PCI发病12h 择期PCI发病14dUA/NSTEMI患者 TIMI 危险评分 3文档仅供参考，不

19、能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TRITON-TIMI 38：普拉格雷降低心血管复合终点时间(天)0510150306090180270360450HR 0.81(0.73-0.90)P0.001氯吡格雷普拉格雷终点事件(%)12.19.9HR 1.32(1.03-1.68)P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相关TIMI主要出血Wiviott SD,et al.N Engl J Med 2007;357:2001-15.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。普拉格雷未能进一步降低心血管死亡P0.001P

20、=0.31P0.001P=0.93TRITON TIMI38:试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血Wiviott SD,et al.N Engl J Med 2007;357:2001-15.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TRILOGY ACS研究药物治疗的ACS患者Chin CT,et al.Am Heart J 2010;160:

21、1622.*不符合以下情况时需给予患者负荷剂量的研究药物：指示事件发生后的72小时内，接受过开放标签的氯吡格雷治疗，至少是一剂300mg的药物，维持剂量为75mg在发生指示事件之前5天或更早，开始服用开放标签的氯吡格雷维持剂量，直到接受随机化接受非侵入性治疗（药物治疗）的UA/NSTEMI患者;（年龄低于75岁的患者n=7243；总人群数n=9326)在指示事件发生后的10天内进行随机化氯吡格雷300 mg 负荷剂量*+75 mg QD 维持剂量普拉格雷30mg负荷剂量*+5 mg(75岁或以上，或体重低于60kg）或 10 mg QD 维持剂量主要疗效终点:心血管 死亡,非致死性MI,非致死

22、性卒中复合终点主要安全性终点:TIMI主要出血平均治疗14.8个月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。心血管死亡率在两组间无显著统计学差异 年龄 75 岁普拉格雷 (n=3620)氯吡格雷 (n=3623)HR(95%CI)P 值30个月的事件发生率,%(95%CI)30个月的事件发生率,%(95%CI)心血管死亡6.6(5.3-7.9)6.8(5.7-7.9)0.93(0.751.15)0.48心血管 死亡,心梗,卒中13.9(12.215.6)16.0(14.018.1)0.91(0.791.05)0.21Roe MT,et al.N Engl J

23、 Med 2012;367:12971309.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。进一步降低心血管死亡率为什么如此困难？n病理学特点决定了ACS疾病发病急，愈合慢，具有长期风险n前体药物特性决定了氯吡格雷起效慢，变异大，存在药物相互作用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS 发病急，病情进展快缺血损伤40min后透壁坏死为38%，3h后为57%，6h后71%，24h后85%时间 0 40min 3h 6h 24hChen GL,et al.Crit Pathways in Cardiol 2010;9:23

24、5-242.心肌梗死面积随着冠脉闭塞持续时间的变化坏死(%)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS 病变愈合慢PCI 术后9个月新生内膜覆盖不良的比例较高n支架新生内膜覆盖不全会增加晚期支架内血栓形成的风险Dai K,et al.J Cardiol 2013;61:22-30.0级：支架杆表面无内膜覆盖；1级：支架杆表面非常薄的内膜，通过透明的内膜可见金属颜色，但无金属光泽；2级：支架杆无金属色泽，但未完全埋入内膜下；3级：支架小梁内膜完全覆盖，支架不可见EES:依维莫司洗脱支架SES:西罗莫司洗脱支架文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有

25、不当之处，请联系网站或本人删除。ACS疾病不断进展，拥有长期风险，不仅局限于罪犯血管，还涉及其他冠状动脉n急性冠脉事件不仅局限于罪犯病变，还涉及多个易于破裂的病变Bartnik M,et al.Diabetes Vasc Dis Res 2005;2:144-54.79%存在多个破裂斑块71%位于除罪犯血管外的冠状动脉文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS疾病拥有长期风险，1年死亡率达15%Fox KA,et al.Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2008;5:580589.GRACE研究，自1999年7月至2006年6

26、月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST压低，44%无ST变化163656769611613615617676543210ST压低ST抬高无ST变化1年总死亡率15%ACS后16-186天累积死亡率(%)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS疾病拥有长期风险，PCI术后3年内，主要心血管不良事件复发率达20.4%PROSPECT研究是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究，纳入697例成功行PCI的ACS患者25201510500123时间(年）主要心血管不良事件复发率(%)20.4

27、%Stone GW,et al.N Engl J Med 2011;364(3):226-235.*主要心血管不良事件包括心源性死亡、心脏骤停、心肌梗死或因不稳定或恶化型心绞痛再住院文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ACS疾病拥有长期风险，5年累积死亡率高达20%每5个ACS患者中，就有1人死亡数据来源于GRACE研究，于1999年4月启动，共纳入ACS患者102341例Fox KA,et al.European Heart Journal 2010;31:27552764.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除

28、。三种 ADP P2Y12 受体抑制剂的比较氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛药物类别噻吩吡啶噻吩吡啶环戊基三唑嘧啶代谢激活前体药，需要前体药，需要活性药，不需要起效速度慢(2 4 小时)快(30 分钟)快(30 分钟)抗血小板作用强度弱强强抗血小板作用变异性大小无CYP 2C19 与治疗反应关系大关系小无关P2Y12 受体抑制方式不可逆不可逆可逆文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷：前体药物，代谢激活过程复杂?肠道吸收酯酶85%肝脏 细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，以及药

29、物相互作用广泛的药效反应，无反应较差的临床结果?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林Kauzi M,et al.Drug Metab Dispos.2010;38:9299.Gurbel PA,et al.J Inv Cardiol;2009:172175.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷：血小板抑制作用中等、起效缓慢nALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300,600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间2465432150403020100*900mg LD

30、600mg LD300mg LD血小板聚集抑制率(%,20umol/LADP)时间(h)Montalescot G et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.抗血小板药物需起效快速、强效以减少短期和长期风险 600mg vs.300mg：P0.05*900mg vs.300mg：P0.05文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CYP2C19基因多态性决定氯吡格雷的临床疗效10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TI

31、MI 38EXCELSIORCLARITY-TIMI 281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限上限HR&95%CI非携带者HR携带1或2个功能减弱的等位基因者HR总体HR 1.57 95%CI 1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心梗或缺血性卒中抗血小板药物人群反应需一致、个体差异要小Mega J,et al.JAMA 2010;304:182

32、1-1830.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CYP2C19*2功能缺失等位基因在中国人群中约30%人群n CYP2C19*2 CYP2C19*3 土耳其 404120.4俄罗斯 29011.40.3比利时 1219.10荷兰76513.30.2克罗地亚 200150意大利36011.10玻利维亚 7787.80.1沙特阿拉伯97150法罗人3122.90犹太以色列140151加拿大印第安人 15919.10瓦努阿图1005725南印度 341351北印度 121300贝宁 111130坦桑尼亚 25117.90.6非洲216100埃塞俄比亚 11

33、4142非裔美国人 108250中国汉族 10136.67.5中国白族20225.75.5中国傣族 19330.33.4中国台湾 118325.5日本 1403511菲律宾52398韩国 1032112泰国东北部107272Rosemary J,et al.Curr Clin Pharmacol.2007 Jan;2(1):93-109.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷存在多种药物相互作用药物联用推荐级别氯吡格雷+埃索美拉唑A氯吡格雷+磺脲类降糖药P氯吡格雷+奥美拉唑A氯吡格雷+泮托拉唑C氯吡格雷+雷贝拉唑A氯吡格雷+右兰索拉唑A氯吡格雷+

34、兰索拉唑A氯吡格雷+PPIsA氯吡格雷+氟西汀AA:避免；P：警告；C：同时服用药物相互作用文献截止到2013年3月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。普拉格雷未能很好地平衡缺血与出血风险Wiviott SD,et al.N Engl J Med 2007;357(20):2001-15.Bhatt DL.N Engl J Med 2007;357:2078-81.抗血小板治疗需要平衡缺血与出血风险非CABG相关TIMI主要出血危及生命出血 非致命性危及生命出血致命性出血颅内出血P=0.74P=0.002P=0.23P=0.01P=0.03文档仅供参考

35、，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛具独特的化学结构：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛nATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂nATP不稳定，效力低n寻找稳定的，高亲和力的类似物n取代第2位上的腺嘌呤n增加亲和力n取代三磷酸根上,位上的甲基n增加稳定性半衰期短CPTPVan Giezen et al.Sem Thromb Haemost.2005;31:195204.ATP:三磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛双重作用机制：抑制P2Y12受体和腺苷摄取ENT：平衡型核苷转

36、运载体1.van Giezen JJJ,et al.J Thromb Haemost 2009;7:1556-1565.2.Wallentin L.Eur Heart J 2009;30:1964-1977.3.Nylander S,et al.J Thromb Haemost 2013;11:1867-1876.4.Armstrong D,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther;In press5.van Giezen JJJ,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164-172.6.Wang K,et al.Thro

37、mb Haemost.2010;104:609-617.7.Wittfeldt A,et al.J Am Coll Cardiol 2013;61:723-727.8.Alexopoulos D,et al.Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121-5126.抗血小板效应抑制P2Y12受体1,2加强的局部腺苷反应可导致：额外的血小板聚集/活化抑制作用3 心肌保护6 血管舒张5,7,8 一过性呼吸困难7抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6红细胞倍林达ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请

38、联系网站或本人删除。替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度02040608010012014030405060708090腺苷剂量(g/kg/min)倍林达后倍林达前安慰剂后 安慰剂前冠脉血流速度(cm/s)双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛(180mg)或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后,观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉。Wittfeldt A,et al.J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。动物实验显示：替格瑞洛减少心

39、梗面积危险中面积(cm2)梗死面积(cm2)梗死面积/危险中面积(%)基线tPA输注结束时tPA20分钟研究结束*n替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小n在两个治疗组血小板聚集类似(约100%P2Y12 抑制)n研究表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用tPA,组织纤溶酶原激活物，阿替普酶*与生理盐水和氯吡格雷组相比，P0.05 与生理盐水组相比，P5.2增加出血时间3.5倍的剂量产生50%抗栓效果的剂量2.3来自狗模型的动物实验10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003

40、.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)倍林达(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)1来自狗模型的动物实验Husted S,et al.Cardiovasc Ther 2009;27:259274.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗控制在治疗窗范围内n治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险

41、1008060402000100事件累积发生率(%)20M ADP诱导血小板聚集率出血事件缺血事件可逆和不可逆性抑制剂可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆性抑制剂治疗窗不可逆性抑制剂治疗窗Cannon CP,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851.Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.Becker RC,et al.Thromb Haemost 2010;103:535544.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛降低心血管事件的同时没有增加

42、出血风险NSNS0累积发生率(%,每年)(K-M评估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血替格瑞(n=9,235)氯吡格(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS红细胞输注8.98.9NSPLATO危及生命/致死性出血5.85.80.30.3Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:1045-1057.两组均包含阿司匹林 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PLATO研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要疗效终点达16%Wallentin L,et al.N E

43、ngl J Med 2009;361:1045-1057.1.9%ARRP0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%倍林达组(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林HR 95%CI0.84 0.77-0.92024681012024681012随机后时间(月)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PLATO研究：替格瑞洛在阿司匹林基础上进一步降低了ACS患者1年心血管死亡率Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:1045-1057.两组均

44、联用阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值P0.001P=0.001P=0.005P=0.22文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PLATO研究：替格瑞洛亦可降低拟行PCI患者的心血管死亡率Cannon C,et al.Lancet 2010;375:283293.主要终点：心血管死亡/心梗/卒中两组均联用阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值P0.0025P=0.025P=0.0023P=0.0103文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。无论何种C

45、YP2C19基因型，替格瑞洛均能提供一致获益Wallentin L,et al.Lancet.2010 Oct 16;376(9749):1320-1328.8.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)随机后时间(天)随机后时间(天)氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,516)倍林达组，功能缺失等位基因携带者(n=1,384)倍林达组，功能缺失等位

46、基因无携带者(n=3,554)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛唯一被证实在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者1年心血管死亡率的口服抗血小板药物研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷负荷300mg，维持 75mg/d vs.安慰剂 心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3 vs.11.40.0015.1 vs.5.5NSCURE PCI同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5 vs.6.4NS2.4 vs.2.3NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷双倍剂量 vs.标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管

47、事件(30天时)4.2 vs.4.40.302.1 vs.2.2NSCURRENT PCI 同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)3.9 vs.4.50.03931.9 vs.1.9NSPLATO替格瑞洛负荷100mg,90mg bid维持 vs.氯吡格雷负荷300-600mg,75mg维持血管死亡/心梗或脑血管事件9.8 vs.11.70.0014.0 vs.5.10.001PLATO 拟行侵入性治疗亚组同PLATO研究方案血管死亡心梗或脑血管事件9.0 vs.10.70.00253.4 vs.4.30.025Hamm CW,et al.Eur Heart J 2011;32:2999-3054.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结n从溶栓到PCI手术，从阿司匹林到替格瑞洛，ACS 治疗策略的核心目的是降低死亡率n多项研究证实：氯吡格雷尽管降低了心血管事件的复合终点，但遗憾未能进一步降低心血管死亡率n替格瑞洛，唯一被证实在阿司匹林基础上，进一步降低ACS患者1年心血管死亡率的口服抗血小板药物-开启抗血小板治疗的新纪元