重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗课件.ppt
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1、重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的抗生素治疗的PK/PD第二炮兵总医院呼吸及重症医学科第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬张睢扬重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗1目录目录重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和和PD的影的影响响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择经验型抗生素治疗的选择重症脓毒血症和
2、脓毒血性休克的抗生素治疗2引言引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特是一个特别受关注的问题别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的了药物的PK运行状况运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同也会出现显著性的不同重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治
3、疗3Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症菌血症Severe sepsis严重脓毒症严重脓毒症Septic shock脓毒性休克脓毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome(MODS)多器官功能障碍多器官功能障碍重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗4重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念脓毒症定义:脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、脓毒症定义:
4、脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用,造成机体器官功能损害的复杂临床凝血反应之间相互作用,造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。综合症。Sepsis=Sepsis=感染感染+SIRS+SIRSSevere sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压MODS=MODS=超过一个器官的机能障碍超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果诊断不需要阳性的血培
5、养结果 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗5全身炎症反应综合症全身炎症反应综合症(SIRS):(SIRS):n体温体温 38 38 或或 36 90 90 次次/min;/min;n呼吸频率呼吸频率 20 20 次次/min/min 或或PaCO2 32 mm Hg PaCO2 12 12 10109 9/L /L 或或 4 10%10%。符合以上符合以上2 2项项重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗6抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗7按照理化溶解特性按照理化溶解特性 水溶性抗生素:水溶性抗生素:优先分布血管内和间隙体液中,不能够通过脂质
6、细胞膜,细胞内不能通优先分布血管内和间隙体液中,不能够通过脂质细胞膜,细胞内不能通过渗透到达有效的浓度过渗透到达有效的浓度.分布容积(分布容积(volume of distribution,Vd)等于细胞外水,通常符合分等于细胞外水,通常符合分布于布于0.1 L/kg 和和 0.3 L/kg 之间之间 脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜,分布细胞内和进入脂肪组织能够通过脂质细胞膜,分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量,脂肪组织的量通常与总体重成比依赖于脂肪组织的量,脂肪组织的量通常与总体重成比例例Marta Ulldemolins et al.CHES
7、T 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗8抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗9PK 和和 PD 的的概念概念药代动力学(药代动力学(Pharmacokinetics Pharmacokinetics,PK)PK)是指机体对药物的是指机体对药物的作用作用.包括吸收、分布、代谢和排泄包括吸收、分布、代谢和排泄药效学(药效学(Pharmacodynamics Pharmacodyna
8、mics,PD)PD)描述药物对机体的生化描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用(或抗生素即药物对机体的作用(或抗生素对细菌)对细菌)重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗10药物动力学的相关参数药物动力学的相关参数Cmax:单一剂量后达到的峰浓度(单一剂量后达到的峰浓度(peak concentration achieved after a single dose,Cmax)Vd:液体的表观容积(液体的表观容积(Vd:the apparent volume of fluid),含有给),含有给予的全部药物剂量,如在血浆中相同浓度的全部药物剂量予的
9、全部药物剂量,如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL:清除(清除(clearance,CL),药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧,药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量失的定量Ct:靶目标浓度靶目标浓度清除半衰期清除半衰期(elimination half-life):血浆浓度降低到一半的时间):血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合蛋白结合(protein binding):药物结合到血浆蛋白的部分):药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24:24小时曲线下面积(小时曲线下面积(AUC 0-24):):0-24小时在浓度曲线小时在浓度曲线下得总面积下得总面积重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治
10、疗11药效学和药效学和PK/PD 药效学是研究药物浓度和效应之间的联系药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗12PK与与PD间的联系间的联系From Craig WA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:Rationale for antibacterial dosing of mice and men.Clin Infect Dis.1998;26:112.)抗生素抗生素剂量剂量血浆血浆有效浓度有效浓度和持续时
11、间和持续时间吸收吸收分佈分佈排泄排泄Pharmacokinetics 药代动力学药代动力学Phamacodynamics药效学药效学组织和体液中组织和体液中有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间感染部位感染部位有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间药理、药理、毒理学作用毒理学作用抗菌效果及抗菌效果及抗菌时间抗菌时间重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗13重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注、组织低灌注2、器官功能不全、器官功能不全重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗14组织低灌注组织低灌注脓毒性休克脓毒性休克(暖休克暖休克)的第一阶段的第一阶段重要器官
12、发生低灌注:重要器官发生低灌注:动脉血管扩张,末梢动脉的阻力降低,心输动脉血管扩张,末梢动脉的阻力降低,心输出量正常或反射性增加,重要器官发生低灌注(如,脑或肺),而由于出量正常或反射性增加,重要器官发生低灌注(如,脑或肺),而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功,末梢组织和非重要器官仍然接受较末梢动脉的扩张和增加了心脏做功,末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量;高的血流量;重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度:重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度:在重要器官感染在重要器官感染的开始阶段期间,重要器官的低灌注使抗生素的释放减少,目标位点出的开始阶段期间,重要器官的低灌注使抗生素的释放减少
13、,目标位点出现抗生素的亚治疗浓度(例如,呼吸道感染)现抗生素的亚治疗浓度(例如,呼吸道感染)重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗15药物的药物的CL增加,增加,T1/2明显减少:明显减少:在器官功能未衰竭的情况下,肾在器官功能未衰竭的情况下,肾动脉扩张,肾血流量增加,水溶性抗生素的分泌和排除明显增加,脂溶动脉扩张,肾血流量增加,水溶性抗生素的分泌和排除明显增加,脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加,药物的性抗生素中等量的分泌和排除增加,药物的T1/2明显减少;明显减少;低白蛋白血症对药物低白蛋白血症对药物PK/PD的影响:的影响:低白蛋白血症,与蛋白结合低白蛋白血症,与蛋白结合的药物减少,血浆
14、中游离抗生素增加,抗生素的分泌和排除增加的药物减少,血浆中游离抗生素增加,抗生素的分泌和排除增加重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗16脓毒性休克的第二阶段:脓毒性休克的第二阶段:药物释放到末梢组织的量减少:药物释放到末梢组织的量减少:心输出量减少和心输出量减少和BP的降低,末梢的降低,末梢组织的血流量减少,发生低灌注;血流量改变减少了药物释放到末梢组组织的血流量减少,发生低灌注;血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量;织的量;末梢靶位点药物浓度降低:末梢靶位点药物浓度降低:复苏引起的液体改变、血管渗透性增加复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿,增加了血浆和溶质(例如,亲水
15、性抗生素)运使毛细血管渗漏和水肿,增加了血浆和溶质(例如,亲水性抗生素)运转到血管外细胞外液,但由于稀释的影响,靶位点得药物浓度明显减少;转到血管外细胞外液,但由于稀释的影响,靶位点得药物浓度明显减少;末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度:末梢组织经常是感染的源末梢组织经常是感染的源头,低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度,严重影响头,低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度,严重影响抗感染疗效。抗感染疗效。重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗17肾功能不全肾功能不全一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤(
16、acute kidney injury,AKI):):AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少;水溶性抗生素剂量的调整必不可少;CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读:读:血浆的肌酐浓度除了肾功能外,还有许多原因引起其变化,对血浆的肌酐浓度除了肾功能外,还有许多原因引起其变化,对GFR不恰当评估,会导致不适当的抗生素剂量调整不恰当评估,会导致不适当的抗生素剂量调整。如果条件容许,对重症患者使用如果条件容许,对重症患者使用 8、12、或、或24小时的尿小时的尿 CrCL估计
17、估计GFR或许更佳或许更佳。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗18肝功能不全肝功能不全感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因,与细菌毒素感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因,与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关;次为器官的低灌注、溶血或肝反应和自身毒素的损害有关;次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用;毒性药物的使用;评估肝功能不全的程度:黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合评估肝功能
18、不全的程度:黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少;酸糖蛋白减少;损伤新陈代谢,肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低;白蛋白损伤新陈代谢,肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低;白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK,导致,导致Vd增大;增大;严重肝功能不全,使用严重肝功能不全,使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。增加。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28
19、:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗19重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克对药物对药物PK和和PD的影响的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗20抗生素抗生素PD显著改变的原因显著改变的原因休克使血液动力学发生改变休克使血液动力学发生改变-Vd的变化的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有有MDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败,副作用的发生频率又如果快速开始有效的抗生素治疗失败,副作用的发生频率又显著增加显著增加Ma
20、rta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗21对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的分布容积改变:抗生素的分布容积改变:Vd增加,靶器官或靶组织的药物增加,靶器官或靶组织的药物浓度降低浓度降低1、液体溢出:水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液、液体溢出:水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失:外科引流和烧伤、液体丧失:外
21、科引流和烧伤3、局部液体过量:胸腔积液和腹水、局部液体过量:胸腔积液和腹水Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗22对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的肾清除率增加:抗生素的肾清除率增加:烧伤烧伤高的血液动力学高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物使用了血液动力学活性的药物药物滥用药物滥用Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:12
22、10 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗23右图:右图:ICU患者中呈现患者中呈现PK的改变,可能改变了抗生素中细菌的暴露;的改变,可能改变了抗生素中细菌的暴露;中图:普遍出现抗生素的中图:普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度;增大和较低的抗生素浓度;左图:左图:Cl的增加同的增加同AUC,T1/2 和和 TMIC的减少相联系。的减少相联系。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 重症脓毒血症和
23、脓毒血性休克的抗生素治疗24 ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈:空心圈:健康自愿者的健康自愿者的Vd;实心方块:实心方块:57项研究的项研究的Vd平均值;平均值;实线:实线:57项研究项研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗25重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响的影响Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011
24、;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗26Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测:概念的证明浓度检测:概念的证明Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339重症脓毒血症和脓毒血
25、性休克的抗生素治疗27Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept 在脓毒症的开始阶段,在脓毒症的开始阶段,Vd和和CL通常增加,抗生素剂量必须通常增加,抗生素剂量必须调整调整通过对危重患者,包括通过对危重患者,包括MODS的的b lactam抗生素的治疗监抗生素的治疗监控控(TDM)发现:发现:在治疗的开始阶段,在治疗的开始阶段,70%的患者没有达到适当的抗生素治疗的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度,浓度,50.4%的患者需要增加剂量,的患者需要增加剂量,23.7
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