遗传性非息肉病性大肠癌课件.ppt

1、 遗传性非息肉病性大肠癌 温州医学院附属第一医院胃肠外科 n大肠癌()是最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势n环境因素及遗传因素在其发病过程中起重要作用n遗传因素导致的大肠癌主要有两种遗传因素导致的大肠癌主要有两种n家族性大肠腺瘤息肉病家族性大肠腺瘤息肉病(，)导致的大肠癌导致的大肠癌,约占总数的约占总数的n遗传性非息肉病性大肠癌遗传性非息肉病性大肠癌(),(),约占总数的。约占总数的。一 的分子机制研究 及分子病理检测n是一种常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因()突变n目前已克隆出的错配修复基因有、n表达产物为错配修复蛋白,为一种核酸水解酶,在的复制过程中水解错配的

2、碱基从而使能精确地复制,保证人类遗传的保守性和稳定性。n如果该基因发生突变如果该基因发生突变,错配修复蛋白错配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截的表达量就会下降、不表达或出现截短短,使的复制错误增加使的复制错误增加,微卫星不稳定微卫星不稳定()()而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发生。而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发生。n基因家族中各种基因在的发病中所起的作用不同n约在的病人中检测到基因的错义、移码等突变n及突变约占所有突变的,说明及在的发病中起主要作用。n携带、基因突变的人携带、基因突变的人n其在岁前发生大肠癌的绝对危险为其在岁前发生大肠癌的绝对危险为n其他肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、其他肠外

3、肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率明显升高膀胱癌等发生率明显升高n分子水平对的理解有助于区别于其他散发性大肠癌分子水平对的理解有助于区别于其他散发性大肠癌的特征的特征,了解基因诊断在的临床诊治中的价值了解基因诊断在的临床诊治中的价值n发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基因的突发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基因的突变变n检测该基因的突变是确定的最根本的标准检测该基因的突变是确定的最根本的标准,具有前具有前瞻性作用瞻性作用,可以在病人和家属未发病前了解其发病可以在病人和家属未发病前了解其发病的危险程度的危险程度,从而进行随防从而进行随防,以发现早期癌和预防癌。以发现早期癌和预防癌。常

4、用的直接检测基因突变的方法常用的直接检测基因突变的方法:单链多态性分析单链多态性分析蛋白截断实验蛋白截断实验变性凝胶电泳变性凝胶电泳直接测序等直接测序等各种检测的方法均不能检测出所有的病人各种检测的方法均不能检测出所有的病人目前常用的检测方法目前常用的检测方法()扩增、检测其基因组:提取组织或淋巴细胞中的基因组,利用内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外显子,然后进行琼脂糖电泳或。该方法的优点是用作模板,避免了操作的繁琐与酶降解的危险性,且检测完整无遗漏。缺点是需要多对引物及多次,耗资费时目前常用的检测方法目前常用的检测方法 ()分段扩增患者及正常对照、之分段扩增患者及正常对照、之,然后

5、电泳及检测然后电泳及检测 ()()法法:即提取即提取,反转录出反转录出,再经扩增再经扩增,产物进行体外产物进行体外转录、翻译转录、翻译,电泳比较蛋白产物电泳比较蛋白产物,根据缺陷性蛋白根据缺陷性蛋白,再检测其基因变化再检测其基因变化目前常用的检测方法目前常用的检测方法 ()检测突变相对集中的的。由于突变率约占检测突变相对集中的的。由于突变率约占突变总数突变总数,可以将的产物经消化可以将的产物经消化,正常的产生和正常的产生和两个片段两个片段;而突变者产生、个片段而突变者产生、个片段 此法检查相对热点较为快捷此法检查相对热点较为快捷,但漏诊率高但漏诊率高二 临 床 特 点二二 临临 床床 特特 点

6、点n是来源于错配修复基因突变的常染色体显性遗传疾病n遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为n与不同的是病人极少表现为腺瘤性息肉,但显示结直肠癌的早发和转移,从而显示快速的腺瘤到癌的的过程。发病特点发病特点n ()早期发生大肠癌，其诊断年龄平均为岁早期发生大肠癌，其诊断年龄平均为岁,易于发生在右半易于发生在右半结肠。这同散发性结直肠癌平均岁和主要发生于左半结肠相结肠。这同散发性结直肠癌平均岁和主要发生于左半结肠相有所区别有所区别n（）病人多发生同时性或异时性结直肠癌（）病人多发生同时性或异时性结直肠癌,而且显示黏液比而且显示黏液比例增加和肿瘤分化低例增加和肿瘤分化低,肿瘤边缘淋巴细胞增生肿瘤边

7、缘淋巴细胞增生n ()常有大肠以外多器官受累，如子宫内膜癌、小肠癌、泌常有大肠以外多器官受累，如子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌，胃癌等尿系统肿瘤、胰腺癌，胃癌等n（）有较高的生存率（）有较高的生存率,这可能与部分病人的早期诊断有关这可能与部分病人的早期诊断有关三 诊断标准三 诊断标准n年成立了国际合作组织(),并同时制定了临床诊断标准,即所谓的n 标准标准 标准标准n()一家族中在连续代人中至少有 例大肠癌病人;n()至少例为其他例的一级亲属;n()至少例在岁前发病;n()排除家族性腺瘤性息肉病()三 诊断标准n符合标准的家系具有以下特征：n 发病早n 肠外肿瘤多见n 肿瘤位于近段结

8、肠n 黏液腺癌多见n 预后相对较好三 诊断标准n由于标准的严格性,因此从其确立开始就得到许多研究者质疑n不少国家的学者还根据地域和人种等不同特点制定了相应的诊断标准n对于家族中出现不足个病例的家系也同样具有的临床及分子特点,就此提出 n 非典型临床诊断标准三 诊断标准n另外,随着错配修复基因突变研究的逐渐深入,发现标准将家系中重要成员肠外肿瘤排除在的诊断范围之外。n为此于年修改了标准,将肠外肿瘤包括在诊断范围中,称为标准()标准()n()家族中至少有个成员确诊患相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤;n()其中例为其他例的一级亲属(父母、兄弟姐妹);n()至少有连续代患病;n()

9、至少例在岁前发病;n()排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。三 诊断标准n标准()尽管将肠外肿瘤包括在诊断范围,但是肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在一定的差异n我国学者在近年来的研究中发现胃癌也是主要的肠外肿瘤之一 日本临床诊断标准()级亲属中有个或个以上结直肠癌；()级亲属中个或个以上结直肠癌,并符合以下标准之一：结直肠癌诊断年龄小于岁；右侧结肠癌；同时性或异时性结直肠多原发癌；伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤三外科治疗三外科治疗n的治疗应区别于散发性大肠癌n据文献估计患者在接受常规结直肠癌根治手术后，年内再次发生结直肠癌的机率可高达三外科治疗n对符合或日本临床诊断标准的患者，主

10、要手术方法主要有以下几类:n ()预防性筛查n ()全结肠切除n ()全结肠、直肠切除n()半结肠切除或大部结肠切除()对整个大肠进行预防性筛查,手术切除检出的同步性多发肿瘤 ()行全结肠切除及回直肠吻合术行全结肠切除及回直肠吻合术,防止异防止异时性多发性癌的发生。由于基因突变时性多发性癌的发生。由于基因突变携带者患子宫内膜癌的危险率较高携带者患子宫内膜癌的危险率较高,对对无生育要求的女性患者或携带者还应无生育要求的女性患者或携带者还应行子宫及双侧附件切除术行子宫及双侧附件切除术;()全结肠、直肠切除，回肠储粪袋肛管吻合术（）半结肠切除或大部结肠切除者,应定期进行内窥镜及宫腔镜检查,做好随访防

11、治工作。三外科治疗n因本病的外显率约在,故预防性手术尚有一定争议n在决定手术前必须慎重考虑到多种因素n预防性的结肠切除对那些不能定期内镜监测的携带者更为适宜n对于那些过分恐惧将来死于结肠癌的患者手术可以解决心理的负担三外科治疗n病人有肛管括约肌受损时,全结肠切除的选择要慎重n由于老年人的手术危险性和较难适应手术后结肠变短,手术宜慎重四、患者及家系的随访 患者及家系的随访n结直肠是患者术后随访的重点n患者结直肠息肉的发生率和正常人相似，其肿瘤的发生也同样遵循散发性结直肠癌的发生模式，只不过肿瘤处于更高的自然突变率的背景中n早期发现并切除结直肠息肉是预防癌发生的重要手段患者及家系的随访n纤维结肠镜和气钡双重造影检查是目前常用的方法n纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法n患者的胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检查可能有助于其早期发现。患者及家系的随访n女性患者子宫内膜癌和卵巢癌的发生率比正常人群明显增高且发病早n推荐基因携带者每年接受宫颈涂片、经阴道超声检查和血检测患者及家系的随访n对可能受常染色体显性遗传影响的家庭“健康成员”，如能行遗传学检查，则仅需对错配修复基因携带者进行随诊，否则须对所有可疑成员按常规随诊n建议常规筛查始于岁或比家族中最早患癌者早年,结肠镜检查每年次