肿瘤分子靶向治疗课件.ppt
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- 肿瘤 分子 靶向 治疗 课件
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1、 肿瘤的生物靶向治肿瘤的生物靶向治疗疗 肿瘤分子靶向治疗1细胞增殖增殖 调亡正常组织l 失衡 腺瘤 肿瘤 浸润性癌1 非正常细胞 可检测肿瘤:1g=212 细胞 t=0 t 10 年细胞增殖数=死亡细胞数细胞增殖数 调亡细胞 肿瘤分子靶向治疗2恶性肿瘤治疗手段局部治疗 手术 放射治疗 射频消融 介入治疗全身治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 中药肿瘤分子靶向治疗3,Aventis 2003细胞凋亡失衡细胞增值失控:自分泌组织浸润和转移强细胞增值凋亡受限 细胞永生免疫功能缺失血管异常:新生血管异常 膜外信息丢失或感觉迟钝 肿瘤分子靶向治疗4 传统靶点 新靶点DNA:5FU,MTX,GEM
2、CTX,MMCRNA:ADM,MIT,ACD,EPI蛋白质:L-ASP微管蛋白:VCR,NVB PTX,DTX拓扑异构酶:CPT-11 TPT,VP16内分泌:TAM,Anatrozole Letrozole1、EGFR 赫赛汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表达)爱必妥(Cetuximab)大肠癌、头颈癌、NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab)头颈癌 2、EGFR TK 格列卫(Imatinib)CML,GIST 特罗凯()NSCLC 易瑞沙()NSCLC Lapatinib 乳腺癌3、VEGF 贝伐(Bevacizumab)大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 4、血管内皮
3、细胞、血管内皮细胞 5、多靶点多靶点 多吉美(Surafinib)肾癌、肝癌 舒尼替尼(Sunitinib)GIST,肾癌肿瘤分子靶向治疗5肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别,这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs)肿瘤分子靶向治疗6 CD20,CD33 ER,PgR,A
4、RVEGF,IL-6HER2EGFRbcr-ablc-kitVEGFRMEK.MAPKMEKGene transcriptionCell cycle progressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATRKRKProliferation/maturationSurvival/apoptosisAngiogenesisMetastasisPDNAMycMycCyclin D1Cyclin D1Jun FosPPRTK signal transductionpYpYpY靶向治疗靶点靶向治疗靶点肿瘤分子靶向治疗7靶向治疗的目标靶向治疗的目标阻断生长阻断生长:化疗是以非 特
5、异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞,但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏;阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止,免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。阻断血管生成阻断血管生成:血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用,当阻断诱导血管生成的信号时,血管生成被停 止,肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。肿瘤分子靶向治疗8蛋白受体酪氨酸激酶肿瘤分子靶向治疗9蛋白受体酪氨酸激酶肿瘤分子靶向治疗10The Epidermal Growth Factor Receptor表皮生长因子受体(EGFR)是隶属于erbB家族,其家族成员包括
6、:EGFR(erbB1或HER1)erbB2(HER2)erbB3(HER3)erbB4(HER4)肿瘤分子靶向治疗11TyrosineTyrosineKinaseKinaseLiaison au ligandLiaison au ligandEGFREGFRHER1HER1C-erbBC-erbBHER2HER2C-erbB2C-erbB2HER3HER3HER4HER4TGFTGF alpha alphaEGFEGFEpiEpiBTCBTCHB-EGFHB-EGFARARNRG1NRG1EpiEpiHB-GFHB-GFNRG1NRG1NRG2NRG2NRG3NRG3NRG4NRG4NRG2
7、NRG2BTCBTCFamille HER肿瘤分子靶向治疗12EGFR活性的增加的原因过度表达:在正常情况下细胞表面约过度表达:在正常情况下细胞表面约4000040000100000100000的的受体表达,但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百受体表达,但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百万不等万不等突变:在肿瘤细胞中,膜外受体部位的突变和膜内酪氨突变:在肿瘤细胞中,膜外受体部位的突变和膜内酪氨酸激酶受体的突变酸激酶受体的突变配体数目的急剧增加,尤其是配体数目的急剧增加,尤其是TGF-TGF-(头颈部肿瘤、肺(头颈部肿瘤、肺癌)。在头颈部肿瘤癌)。在头颈部肿瘤EGFREGFR的过度表达(合
8、并有的过度表达(合并有TGF-TGF-的的过度表达)是肿瘤局部复发和预后不良因素过度表达)是肿瘤局部复发和预后不良因素基因放大效应:临床研究证实这种情况比较少见,另外基因放大效应:临床研究证实这种情况比较少见,另外仅限于某些特定肿瘤(胶质瘤)仅限于某些特定肿瘤(胶质瘤)肿瘤分子靶向治疗13单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1.细胞外结合 2.受体抗体复合物细胞内摄取 3.抑制表皮生长受体因子信号传道 4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制:1.细胞内结合 2.阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导J Clin Oncol,
9、Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799肿瘤分子靶向治疗14肿瘤类别EGFRHER2HER3HER4头颈部肿瘤头颈部肿瘤*支气管支气管胰腺癌胰腺癌结直肠癌结直肠癌食管癌食管癌胃癌胃癌宫颈宫颈乳腺癌乳腺癌卵巢卵巢前列腺前列腺膀胱膀胱肾癌肾癌胶质瘤胶质瘤*80100%4590%30502877438933749014913570653148509040633376%2030%1782511025253043035561771低低25712847低低20704960713erBb在肿瘤中表达肿瘤分子靶向治疗15EGFR 可被配体激活可被配体激活,EGFR活活化可导致受
10、体的二聚体化化可导致受体的二聚体化,从而从而启动细胞内信号传导反应和基启动细胞内信号传导反应和基因活化,从而促进细胞周期的因活化,从而促进细胞周期的进程,主要影响为:进程,主要影响为:*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的去分化促进细胞的去分化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.肿瘤分子靶向治疗16EGFREGFR单克隆抗体与单克隆抗体与EGFR胞外胞外部分结
11、合,部分结合,竞争性抑制配体竞争性抑制配体(EGF、TGF-)与与EGFR的结合,从的结合,从而阻断下游的信号传而阻断下游的信号传导导。肿瘤分子靶向治疗17MoAbs to blockligand binding orreceptor dimerizationSmall-moleculekinase inhibitorsCompetitivereceptor antagonistsLigand-toxin orAb-toxin conjugatesAntisense oligonucleotidesVaccinesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxi
12、nStrategies to Inhibit ErbB肿瘤分子靶向治疗18HER1单克隆抗体 爱必妥 泰欣生 帕尼单抗HER2单克隆抗体 赫赛汀小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 lapatinib肿瘤分子靶向治疗19Erbitux西妥昔单抗CetuximabMerk,Germany70%人源,30%鼠源95%人源,5%鼠源泰欣生尼妥珠单抗NimotuzumabBiotech100%人源Vectibix帕尼单抗PanitumumabAmgen,USA肿瘤分子靶向治疗20分子量人源化程度抗体类型与配体亲和力给药方式和剂量半衰期皮疹发生率Cetuximab 152KD75%IgG1高400/2
13、50mg/m2 IV 1/w 114h80%Nimotuzumab150KD95%IgG1中等100/200/400 mg IV 1/w302h低于5%Panitumumab147KD100%IgG2高6mg/kg IV 1/2w180h90%以上肿瘤分子靶向治疗21配体二聚体Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖MAPK:促进细胞分裂蛋白激酶;AKT:蛋白激酶;STAT:信号传导和转录活化因子PI3KP27kip1CyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK肿瘤分子靶向治疗22酪氨酸激酶抑制剂 EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点喹唑啉
14、衍生物:-ZD-1839(Iressa,AstraZeneca)-OSI 774(Tarceva,OSI,Roche)肿瘤分子靶向治疗23EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素Lynch et al.,2004:置换或缺失所致突变-Pao et al.,2004:TK 的突变更多发生于不吸烟的腺癌中 肿瘤分子靶向治疗24Mutations EGFR and NSCLCMutations EGFR and NSCLC N%mutesNon smoking18150.8 smoking 484 9.0Femmes21637.5Men42213Adeno45331.3Non adeno306 2.3
15、Asiatic(and)41929.1Caucasiens262 9.5(Pao et Miller,2005)肿瘤分子靶向治疗25突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC)(NSCLC)基因突变率/治疗反应(gefitinib,Iressa):5383%(Jnne et al.,2005;Han et al.,2005;Mitsudomi et al.,2005)肿瘤分子靶向治疗26 MAbs 是大分子蛋白质需静脉注射无法口服,主要作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体 TKIs 是小分子化合物可口服,主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其磷酸化作用,体内分布迅速可较MAbs完全 TKI
16、s 能与其它激酶交叉反应,使用单个小小分子TKI可靶向作用于多个RTK,而 MAbs 具有特异性TKIs 缺乏MAbs介导的免疫反应 TKIs 显示MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性TKIs 无下调EGFR,MAbs可下调 EGFR肿瘤分子靶向治疗27EGFRIs的皮肤毒性的皮肤毒性 丘疹脓疱性的皮疹(面 部及躯干上部,45-100%)脆发及眼睫毛异常(21%)皮肤干燥瘙痒(12-16%)甲周炎(12-16%)肿瘤分子靶向治疗28EGFRIs的皮疹的皮疹 肿瘤分子靶向治疗29Erlotinib皮疹与疗效相关性的研究皮疹与疗效相关性的研究肿瘤分子靶向治疗30三种三种Anti-EGFR-Ma
17、b的区别:的区别:亲和力亲和力肿瘤分子靶向治疗31Her-2肿瘤分子靶向治疗32 HER2HER2蛋白位于细胞表蛋白位于细胞表面面,其主要作用为接受其主要作用为接受传导传导 扩增扩增,高表达高表达活化和传导活化和传导信息信息细胞增值细胞增值耐药性耐药性肿瘤分子靶向治疗33trastuzumabtrastuzumab:anti-HER 2 anti-HER 2 特异性特异性和亲和力和亲和力:95%:95%人源人源,5%5%鼠鼠源源肿瘤分子靶向治疗34Time(months)Time(months)10010080806060404020200 00 01212242436364848606072
18、72Probability of disease-free Probability of disease-free survival survival HER2 gene 3 copiesHER2 gene 3 copiesHER2 gene HER2 gene 3 copies3 copiesLog rank p=0.001Log rank p=0.001Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:193642乳腺癌乳腺癌 N+N+DFSDFS肿瘤分子靶向治疗35Pivotal phase III combination trial Pivotal phase
19、 III combination trial(H0468g):overall survival in HER2 3+(H0468g):overall survival in HER2 3+patientspatientsSmith IE.Anticancer Drugs 2001;12:S310Smith IE.Anticancer Drugs 2001;12:S3101.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 00 05 510101515202025253030353540404545505017.917.924.824.8Time(months)Time(months
20、)Probability of survivalProbability of survivalPaclitaxel subgroupPaclitaxel subgroup 40%40%HerceptinHerceptin +paclitaxel+paclitaxelPaclitaxelPaclitaxel肿瘤分子靶向治疗36蛋白受体酪氨酸激酶肿瘤分子靶向治疗37 Glivec(imatinib,STI 571)2 苯氨嘧啶,口服 100 mg ATP作用于靶点异常作用于靶点异常靶点:-abl,bcr-abl-c-kit-PDGF-R-c-Arg/Abl2肿瘤分子靶向治疗38Heinrich e
21、t al.Hum Pathol.2002;33:484;Science 2003,Corless et al.Proc AACR.2003KIT and PDGFR mutations in GISTMembraneMembraneCytoplasmCytoplasmExon 11(67.5%)Exon 11(67.5%)Exon 9(11%)Exon 9(11%)Exon 13(0.9%)Exon 13(0.9%)Exon 17(0.5%)Exon 17(0.5%)Exon 12(0.9%)Exon 12(0.9%)Exon 18(6.3%)Exon 18(6.3%)KITKITPDGFRP
22、DGFR Overall mutation Overall mutation frequency:87.2%frequency:87.2%Exon 14(0.3%)Exon 14(0.3%)Imatinib sensitive肿瘤分子靶向治疗39Phase III randomized,intergroup,international trial assessing the clinical activity of STI571 at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal str
23、omal tumors(GIST)expressing the KIT receptor tyrosine kinase(CD117)Jaap VerwejiStudy Chair&EORTC Coordinator Paolo G.CasaliISG CoordinatorJohn ZalcbergAGITG CoordinatorMartine van GlabbekeStudy StatisticianEugenio D.Di PaolaStudy Medical AdviserMichele BrownStudy Data Manager GIST avancsGIST avancs肿
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