肿瘤免疫和CART细胞治疗培训课件.ppt
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- 肿瘤 免疫 CART 细胞 治疗 培训 课件
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1、本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。主要内容主要内容肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸肿肿瘤免疫治瘤免疫治疗疗CAR-TCAR-T细胞治疗细胞治疗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤抗原肿瘤抗原定义:细胞癌变过程中新出现的抗原定义:细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质以及过度表达的抗原物质 的总称的总称产生机制产生机制新的蛋白质新的蛋白质蛋白的特殊降解产物蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露隐蔽的抗原表位暴
2、露多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达胚胎抗原或分化抗原的异常高表达本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤特异性抗原:肿瘤特异性抗原:肿瘤相关抗原:肿瘤相关抗原:(Tumor specific antigen,TSA)Tumor specific antigen,TSA)(Tumor associated antigen,TAA)Tumor associated antigen,TAA)肿瘤细胞特有,正常细胞不存在肿瘤细胞特有,正常细胞不存在正常细胞组织也存在,但肿瘤细正常细胞组织也存在,但
3、肿瘤细胞中含量明显增高胞中含量明显增高本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。二二.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫:非特异性免疫:特异性免疫特异性免疫巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、多形核细胞细胞、多形核细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。(一)体液免疫机制一)体液免疫机制1.CDC1.CDC、ADCCADCC、调理作用:、调理作用:通过补体、巨噬细胞、通过补体、巨噬细胞、NKNK细胞、中性粒细胞细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤
4、细胞介导杀伤肿瘤细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2.2.封闭抗体:封闭抗体:抑制:抑制:与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原原如如 p185p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移增强抗体:增强抗体:封闭抗原位点,阻碍杀伤性免疫细胞的作用封闭抗原位点,阻碍杀伤性免疫细胞的作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。(二)细胞免疫机制(二
5、)细胞免疫机制1.T1.T细胞细胞肿瘤肿瘤AgAg肿瘤细胞的肿瘤细胞的MHC IMHC I类分子递呈类分子递呈CD8+CTLCD8+CTL脱落后由脱落后由APCAPC摄取、摄取、MHC IIMHC II类分子递呈类分子递呈CD4+Th CD4+Th 本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CD8+CTLCD8+CTL直接杀伤直接杀伤分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子IFN-IFN-、TNFTNFCD4+ThCD4+Th释放释放CKCK如如IL-2IL-2:激活激活CTLCTL、NKNK、巨噬细胞巨噬细胞释放释放IFN-IFN-、TNFTNF
6、:促进促进MHC IMHC I类表达、类表达、有利于有利于直接杀伤直接杀伤促进促进B B细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞少数可直接杀伤肿瘤细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。1.NK1.NK细胞细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、不依赖抗体或补体、不需预先活化、无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接
7、杀伤肿瘤细胞通过激活性受体通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段(特异性免疫应答的效应阶段(ADCCADCC)(三)非特异性免疫(三)非特异性免疫本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2 2、T T细胞细胞3.3.巨噬细胞巨噬细胞作为作为APCAPC,激活,激活T T巨噬细胞杀伤肿瘤巨噬细胞杀伤肿瘤本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。三三.肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制(一)与肿瘤有关的因素(一)与肿瘤有关的因素1.1.抗原缺失或
8、抗原调变抗原缺失或抗原调变遗传不稳定性遗传不稳定性突变或丢失突变或丢失免疫原性极弱免疫原性极弱抗原调变抗原调变(antigenic modulation)(antigenic modulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失,从而逃避杀伤原表位减少或丢失,从而逃避杀伤本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2.MHC I2.MHC I类分子表达减少类分子表达减少3.3.缺乏协同刺激分子:缺乏协同刺激分子:B7B7、ICAM-1ICAM-1、LFA-1LFA-14.4.漏逸:肿瘤迅速生长超越
9、机体清除能力漏逸:肿瘤迅速生长超越机体清除能力5.5.肿瘤导致的免疫抑制:肿瘤导致的免疫抑制:分泌某些分泌某些CKCK(如(如TGF-TGF-、IL-10IL-10)营造局部免疫豁免(如高表达营造局部免疫豁免(如高表达Fas LFas L破坏免疫细胞)破坏免疫细胞)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。(二)与宿主有关的因素(二)与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫抑制免疫耐受状态免疫耐受状态本文档所提供的信息仅供
10、参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapy)是利用人体的免疫机制,通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能,达到杀伤肿瘤细胞的目的,为肿瘤生物治疗方法之一。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。强化免疫应答打破免疫耐受本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤免疫治疗分类一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调
11、节剂治疗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。一、主动免疫治疗 也称为肿瘤疫苗,主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体,使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答,从而阻止肿瘤生长、转移和复发。肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种,激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆,抗肿瘤作用比较持久。分类:肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽(蛋白)疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗 3
12、.DC疫苗 4.抗独特型抗体疫苗 5.DNA疫苗T-cellDC肿瘤全细胞疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗5.DNA疫苗肿瘤的主动免疫治疗分类1.肿瘤细胞疫苗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。适应证疫苗名称疫苗性质黑色素瘤M-Vax肿瘤细胞疫苗MDX-1379多肽疫苗Melacine异体肿瘤细胞裂解物疫苗Allovectin-7基因修饰肿瘤疫苗前列腺癌Sipuleucel-T自体树突状细胞疫苗CG1940/CG8711GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗肺癌Stimuvax
13、(L-BLP25)/BLP25脂质体包埋蛋白疫苗Belagenpumatucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗胰腺癌Algenpantucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗GV-1001端粒酶肽疫苗肾癌TroVAX(MVA-5T4)基因修饰肿瘤疫苗IMA901多肽疫苗结直肠癌OncoVAX自体肿瘤细胞疫苗卵巢癌Abagowomab抗独特型抗体疫苗中枢神经系统肿瘤DCVax-Brain自体树突状细胞疫苗Rindopepimut(CDX-110)多肽疫苗淋巴瘤BiovaxID(Id-KLH/GM-CSF)抗独特型抗体疫苗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人
14、删除。二、被动免疫治疗 被动免疫治疗(passive immunotherapy)又称为过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)是被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者,以达到治疗肿瘤的目的。被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同,并不需要机体产生初始免疫应答,因此适用于已经没有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤晚期患者。分类:单克隆抗体治疗;过继性细胞治疗 本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。又称之为生物导弹技术,通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。嵌合型单抗达到95%以上人源化,减少了免
15、疫原性。利妥西单抗治疗恶性淋巴瘤;曲妥珠单抗治疗乳癌,联合化疗增强疗效。单克隆抗体治疗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。过继性细胞治疗 过继性细胞治疗是通过分离自体或异体免疫效应细胞,经体外激活并回输,直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。过继性细胞治疗的关键在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞,以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位,并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)、T细胞、自然杀伤T细胞(NK T)、CD3
16、单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)、供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI)、受体基因修饰的T细胞等本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)是外周血单个核细胞在体外经IL-2刺激活化后诱生的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞,是多种免疫细胞的群体。LAK细胞抗癌谱广,抗肿瘤作用不依赖抗原致敏。LAK细胞通过直接接触或释放炎症细胞因子间接杀伤肿瘤。临床应用:由于其体外增殖活性不强,体内抗瘤活性有限,且为维持LAK细胞体内活性,需要注射大剂量IL-2,而出现较强毒副作用,因此逐
17、渐淡出临床应用。淋巴因子激活的杀伤细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)是从肿瘤部位分离出的一群淋巴细胞,经IL-2等细胞因子扩增后产生。其表型以CD4+T细胞和CD8+T细胞为主,具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性。TIL的抗肿瘤效果是LAK的50100倍。临床应用:TIL已应用于临床试验,主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。但其取材不便和制作过程的相对复杂性限制了其在临床的应用。肿瘤浸润性淋巴细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网
18、站或本人删除。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cells,CIK)是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体,以及IL-2、IFN-和IL-1等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞。CIK呈CD3+CD56+表型,既具有NK细胞的非MHC限制性特点,又有T淋巴细胞抗肿瘤活性。具有增殖速度快,杀伤活性高,肿瘤杀伤谱广等优点。临床应用:目前发现CIK在肾癌、肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤中具有抗瘤活性。细胞因子诱导的杀伤细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。NK细胞可识别MHC-I表达下调或缺失的肿瘤
19、细胞,无需抗原预先致敏即可以直接杀伤肿瘤细胞,其杀伤肿瘤细胞的机制有:通过分泌穿孔素、颗粒酶来杀伤肿瘤细胞;通过死亡配体介导靶细胞凋亡;分泌炎症因子间接杀伤肿瘤细胞;通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞。临床应用:随着纯化技术及扩增技术的不断改进,NK细胞逐渐成为过继性免疫治疗重要组成部分。NK细胞目前仍处于/期临床试验阶段。NK细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。T细胞是一类T细胞,因其TCR由和肽链组成而被命名,多为CD4-CD8-双阴性表型。其杀伤肿瘤细胞的机制非常复杂,主要涉及到穿孔蛋白途径和Fas/FasL介导的细胞凋亡途径,也
20、可以通过NK样的受体,使之像NK细胞一样可直接识别蛋白质或肽类抗原,以非MHC限制性方式杀伤肿瘤细胞。临床应用:以T细胞为基础的免疫治疗在肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等期临床研究中已显示出良好效果,尤其是转移性恶性黑色素瘤,提示其可能成为肿瘤治疗的新途径。T细胞本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。三、非特异性免疫调节剂治疗(一)效应细胞刺激剂 刺激活化免疫效应细胞(二)免疫负调控抑制剂 抑制免疫负调控细胞或分子本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。干扰素 具有免疫调节、抗增殖、诱导
21、分化、促凋亡、抗血管生成等多种作用,是第一个被证实具有抗肿瘤活性的细胞因子咪喹莫特 是Toll样受体7(toll-like receptor 7,TLR7)的激动剂,能增强固有免疫应答和适应性免疫应答效应细胞刺激剂效应细胞刺激剂IL-2 是调控T细胞和NK细胞等淋巴细胞生长的重要因子卡介苗既可以激发固有免疫应答,又可以激发适应性免疫应答(一)效应细胞刺激剂本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Denileukin diftitox 由IL-2的受体结合片断与具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重组融合,与IL-2受体(CD25)结合后,被摄取进
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