血栓性微血管病之的介绍课件.ppt

1、血栓性微血管病Thrombotic MicroAngiopathy血栓性微血管病之的介绍1血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征 微血管病性溶血 血小板消耗 其它脏器受累血栓性微血管病之的介绍2分成两大类 病因明确 病因不确切，与临床症状相关血栓性微血管病之的介绍3TMA的分类病因明确病因明确 感染诱发感染诱发 大肠杆菌，志贺毒素大肠杆菌，志贺毒素VerotoxinVerotoxin相关相关 肺炎链球菌肺炎链球菌 补体调节功能障碍补体调节功能障碍 遗传性遗传性 补体补体H H因子，因子，I I因子，膜共同因因子，膜共同因子蛋白子蛋白 获得性获得性 如抗如抗H H因子抗体因子抗体 VM

2、FVMF裂解酶裂解酶ADAMTSI3ADAMTSI3缺乏缺乏 家族性家族性ADAMTSI3ADAMTSI3缺乏缺乏 获得性获得性ADAMTSI3ADAMTSI3缺乏：自身免疫性缺乏：自身免疫性 药物诱导药物诱导 维生素维生素B12B12代谢缺陷代谢缺陷 奎宁奎宁血栓性微血管病之的介绍4病因不确切，与临床症状相关病因不确切，与临床症状相关 HIVHIV感染感染 肿瘤及肿瘤化疗和放疗肿瘤及肿瘤化疗和放疗 移植和神经钙蛋白抑制剂移植和神经钙蛋白抑制剂 妊娠、妊娠、HELLPHELLP综合征、口服避孕药综合征、口服避孕药 系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征 肾小球肾炎肾小

3、球肾炎 家族性（不包括病因明确）家族性（不包括病因明确）未分类未分类血栓性微血管病之的介绍5血栓性微血管病之的介绍6HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植 血栓性微血管病TMA血栓性微血管病之的介绍7发病机制损伤血管的因素感染：病毒和病毒 抗体和免疫复合物药物 易感性补体系统异常：C3或H因子降低vWF 异常Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear st

4、ressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管病（TMA）血栓性微血管病之的介绍8内皮细胞损伤的机制 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷 基因突变 自身抗体 补体成分活性下降 基因突变 自身抗体 sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物血栓性微血管病之的介绍9一、致病微生物：大肠杆菌 Verotoxin-producing Verotoxin-producing E.coliE.coli(VTEC)(VTEC)感染感染E.coli-E.coli-O157:H7-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTE

5、C感染其中70%为O157:H7血栓性微血管病之的介绍10VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS血栓性微血管病之的介绍11内皮细胞损伤的效应 微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，Shig TOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成 血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体 Von Willebrand Factor（vWF）异常 异常释放：超大分子 降解片段异常 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成血栓性微血管病之的介绍

6、12一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌 RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原 TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病HUS血栓性微血管病之的介绍13内皮细胞损伤的机制 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷 基因突变 自身抗体 补体成分活性下降 基因突变 自身抗体 sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物血栓性微血管病之的介绍14vWF因子 主要储存在内皮细胞和血小板的

7、Weibel-Palade 小体 单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解 可作为内皮细胞的标志分子 内皮细胞损伤时可释放vWF 参与血栓形成血栓性微血管病之的介绍15vWF因子的功能 发挥因子载体蛋白的作用 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓血栓性微血管病之的介绍16vWF剪切酶 ADAMTS-13 a new member of ADAMTS(a dis

8、integrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family 基因定位 9(q34),编码1427aa 调节vWF 活性Tsai JASN 2003;14:1072-1081血栓性微血管病之的介绍17vWF与ADAMTS-13血栓性微血管病之的介绍18Moake NEJM 2002血栓性微血管病之的介绍19血栓性微血管病之的介绍20A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；B：TTP患者ADAMTSI3活性极低，不能裂解大分子的VWF多聚体，从而引

9、起血小板聚集，形成血小板和VWF为主的微血栓。血栓性微血管病之的介绍21血栓性微血管病之的介绍22vWF剪切酶的活性与疾病活动相关血栓性微血管病之的介绍23ADAMTS-13活性下降 主要见于TTP 其它：SLE？ADAMTS-13的自身抗体 见于70%-80%散发TTP 基因突变 遗传性、家族性 多个突变已经被发现血栓性微血管病之的介绍24Cohan et al.Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9血栓性微血管病之的介绍25TMA in LN Yu F,et al.Nephrol Dial Transplant RevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GP

10、 valueNo of patients755HGB(g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50(n)AECA 6/70/50(n)AI score 11.73.1 10.9

11、2.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 血栓性微血管病之的介绍26内皮细胞损伤的机制 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏 基因突变 自身抗体 补体成分活性下降 基因突变 自身抗体 sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物血栓性微血管病之的介绍27补体异常与aHUS Complement mutations Heterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）Reduced expression Expressed but dysfunctional 10%combinedFactor H

12、Liver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%Factor ILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%血栓性微血管病之的介绍28 C3转换酶（C3bBb）的调节蛋白 抑制形成 加速降解 H因子可识别自体细胞并与之结合 防止补体的裂解作用 H因子活性下降 C3bBb不能及时灭活：补体持续活化 不能抑制内皮细胞上补体的活化 内皮细胞损伤引起TMAH因子：补体替代途径主要的调节蛋白Ferreira et al.Scand J Immunol 2003;58:572-577血栓性微血管病之的介绍29血

13、栓性微血管病之的介绍30H因子、补体活化与TMA的关系血栓性微血管病之的介绍31H因子下降的原因 基因突变 H因子缺乏 可为常染色体显性或隐性遗传 自身抗体 散发性TTP/aHUS SLE?Dragon-Durey MA,et al.J Am Soc Nephrol 2005;16:555-63血栓性微血管病之的介绍32FH相关疾病 Heterozygous FH:could not bind C3 firmlyFactor H dysregulationaHUSAMDDDD血栓性微血管病之的介绍33内皮细胞损伤的机制 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷

14、基因突变 自身抗体 补体成分活性下降 基因突变 自身抗体 sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物血栓性微血管病之的介绍34sFLT-1与preeclampsia 4%-5%pregnancy world wide Failure of remodeling of uterine spiral arteries Maternal systemic response FLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫血栓性微血管病之的介绍35JEM 2006血栓性微血管病之的介绍36内皮细胞损伤的机制 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADA

15、MTS-13缺乏 基因突变 自身抗体 补体成分活性下降 基因突变 自身抗体 sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物血栓性微血管病之的介绍37抗体及免疫复合物 抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤 同种异体器官移植的急性排异 自身免疫性疾病如SLE 肿瘤诱发的HUS 抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体 抗VEGF抗体 抗血小板抗体血栓性微血管病之的介绍38药物 抗肿瘤药物 Mitomycin（MMC）：2%-10%Bleomycin Cisplatin CysA，FK506 抗血小板药物 Ticlopidine 其它血栓性微血管病之的介绍39肾脏病理-

16、1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。肾小球 内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质 管腔狭窄、偶见血栓 儿童肾小球病变重 成人多为小球缺血 小动脉 洋葱皮样改变 节段纤维素样坏死 血管极血管瘤血栓性微血管病之的介绍40血栓性微血管病之的介绍41血栓性微血管病之的介绍42血栓性微血管病之的介绍43血栓性微血管病之的介绍44血栓性微血管病之的介绍45血栓性微血管病之的介绍46血栓性微血管病之的介绍47 免疫病理 小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积 超微病理 肾小球毛细血管内皮细胞肿胀 内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物

17、质肾脏病理-2血栓性微血管病之的介绍48实验室检查 PLT：2-10万/mm3 Hb100g/L LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白 破碎RBC Coombs test：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外 D+HUS：WBC、核左移血栓性微血管病之的介绍49血栓性微血管病之的介绍50临床表现 Verotoxin相关的典型HUS 不典型HUS TTP血栓性微血管病之的介绍51临床表现 本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。印度约60%2岁。国内报道1组38例，19例为713岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血

18、性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。前驱期约持续316天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%30%小儿有黄疸。血栓性微血管病之的介绍52临床表现 有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神

19、经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。血栓性微血管病之的介绍53Verotoxin相关的典型HUS 多由E.coli O157:H7感染 感染源：未煮熟的牛肉 流行性 与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万 D+HUS 90%可以完全恢复 便培养E.coli O157:H7阳性血栓性微血管病之的介绍54不典型HUS 与

20、D+HUS不同 严重胃肠道症状 急性无尿 恶性高血压 50%ESRD 儿童S.Pneumoniae相关HUS血栓性微血管病之的介绍55急性TTP 突发神经症状 紫癜 发烧 HUS三联征血栓性微血管病之的介绍56并发症 急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。血栓性微血管病之的介绍57诊断 根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血

21、等鉴别。血栓性微血管病之的介绍58血栓性微血管病之的介绍59治疗 冰冻血浆疗法 非典型或成人HUS 针对各种类型的治疗 治疗过程由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury血栓性微血管病之的介绍60治疗1 本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。1.急性肾功能衰竭的治疗 与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。2.透析的适应

22、证：24小时无尿；BUN迅速升高；严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾6mmol/L。3.贫血的纠正 应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。血栓性微血管病之的介绍61 4.4.抗凝治疗抗凝治疗 现尚无统一的有效疗法。现尚无统一的有效疗法。(1)(1)肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾

23、血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。(2)(2)抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（前列环素（PGI2PGI2）及血栓素）及血栓素A2A2（TXA2TXA2）的生成，炎防止对）的生成，炎防止对PGI2PGI2的抑制，用量应小，的抑制，用量应小，1 13mg/(kgd)3mg/(kgd)。潘生丁量宜大。潘生丁

24、量宜大5 510mg/(kgd)10mg/(kgd)。(3)(3)提高血中抗血小板凝聚剂提高血中抗血小板凝聚剂PGI2PGI2水平：有报道用水平：有报道用PGI2PGI2静脉静脉持续输入，持续输入，303050ng/50ng/（kgmin)kgmin)，输新鲜冻血浆（恢复，输新鲜冻血浆（恢复PGI2PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2PGI2生成）所需血浆因子或生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制除去血浆中抑制PGI2PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。利尿及改善肾功能的作

25、用，尚应进一步研究。(4)(4)其他疗法：肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不其他疗法：肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。此外，应注意在因肺炎双球菌引起的用。此外，应注意在因肺炎双球菌引起的HUCHUC，输血浆是禁忌的。，输血浆是禁忌的。静脉输入静脉输入-球蛋白治疗亦无法。球蛋白治疗亦无法。血栓性微血管病之的介绍62血栓性微血管病之的介绍63Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）支持、对症为主，不需血浆治疗 抗肠动力剂中毒性巨结肠 抗菌素治疗VTEC感染 使严重HUS的危险增加17倍 已经形成的verotoxin从细菌的释放增加 造成肠道E.coli O157:H7优势 部

26、分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平血栓性微血管病之的介绍64非典型HUS 血浆疗法 首选 禁用于S.Pneumoniae相关HUS 正常人血浆有抗TF抗原的抗体 补体成分或ADAMTS-13缺陷 补充？抑制自身抗体：激素和免疫抑制剂？S.Pneumoniae相关HUS 抗生素 洗涤RBC 激素？血栓性微血管病之的介绍65预后 主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。50年代病死率曾高达40%50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.5%血栓性微血管病之的介绍66结 论 TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征 发病机理既不完全相同，也存在共同通路 治疗应尽可能针对病因，个体化血栓性微血管病之的介绍67HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植 血栓性微血管病TMA血栓性微血管病之的介绍68血栓性微血管病之的介绍69谢谢 谢！谢！放映结束 感谢各位的批评指导！让我们共同进步血栓性微血管病之的介绍此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！血栓性微血管病之的介绍