螺内酯在肾脏病中的应用课件.pptx
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- 内酯 肾脏病 中的 应用 课件
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1、螺内酯螺内酯在肾脏病中的应用在肾脏病中的应用1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用2.肾脏病中肾脏病中RAAS的作用的作用3.醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象4.螺内酯的临床螺内酯的临床作用机制作用机制5.螺内酯的临床螺内酯的临床应用应用1.1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用 螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂,作用于远曲小作用于远曲小管和集合管,阻断管和集合管,阻断Na+-K和和Na+-H+交换,结果交换,结果Na+、CI-和水排泄增多,和水排泄增多,K、Mg2和和H+排泄排泄减少减少,对对Ca2和和P3-的作用不定。利尿作用较弱。的作用不定。利尿作用较弱。主要经主要经口服
2、吸收口服吸收,生物利用度大于生物利用度大于90,血浆蛋白血浆蛋白结合率在结合率在90以上以上,进入体内后进入体内后80由肝脏迅速代由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮谢为有活性的坎利酮(canrenone),口服口服1日左右起日左右起效,效,23日达高峰,停药后作用仍可维持日达高峰,停药后作用仍可维持23日。日。主要经主要经从肾脏和胆道排泄从肾脏和胆道排泄。适应症:适应症:a.利尿作用。利尿作用。b.治疗高血压的辅助药物。治疗高血压的辅助药物。c.原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。d.低钾血症低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用,增强利尿效应和预的预防与噻嗪类利尿药合用,增
3、强利尿效应和预防低钾血症。防低钾血症。不良反应:不良反应:高钾血症最为高钾血症最为多多见见,常以心律失常为常以心律失常为首发表现;胃肠道反应首发表现;胃肠道反应。此外,尚有。此外,尚有低钠血症低钠血症,抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响,过敏过敏反应反应,肿瘤肿瘤等。等。2.2.肾脏病中肾脏病中RAASRAAS的作用的作用 在肾脏局部存在着完整独立的肾素在肾脏局部存在着完整独立的肾素-血管紧张素血管紧张素-醛醛固酮系统固酮系统(RAAS),与组织炎症、纤维化的形成与组织炎症、纤维化的形成有密切关系。有密切关系。Ang可促进可促进醛固酮(醛固酮(Ald)
4、的大量生成。的大量生成。醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌,醛固酮的经典醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌,醛固酮的经典生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合,参与钠重合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合,参与钠重吸收及氢、钾排泄,从而调节离子转运和水钠平吸收及氢、钾排泄,从而调节离子转运和水钠平衡。衡。此外,此外,心脏、血管、大脑等均可合成醛固酮,而心脏、血管、大脑等均可合成醛固酮,而醛固醛固酮受体也广泛存在于大脑、血管、心脏等器酮受体也广泛存在于大脑、血管、心脏等器官的非上皮组织,醛固酮与非上皮组织的醛固酮官的非上皮组织,醛固酮
5、与非上皮组织的醛固酮受体结合,在介导靶器官炎性反应、氧化应激、受体结合,在介导靶器官炎性反应、氧化应激、细胞外基质合成及细胞外基质合成及靶器官纤维化中起着重要作用。靶器官纤维化中起着重要作用。醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞,醛固酮与肾醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞,醛固酮与肾小球系膜细胞醛固酮受体结合,诱导系膜细胞纤小球系膜细胞醛固酮受体结合,诱导系膜细胞纤维连接蛋白维连接蛋白(FN)及转化生长因子及转化生长因子-(TGF-)等等表达表达。而而TGF-是组织纤维化中最重要的致炎症因子。是组织纤维化中最重要的致炎症因子。醛固酮醛固酮还可还可诱导基质金属蛋白酶的活性增加、上诱导基质金属蛋白酶的活性
6、增加、上调乙酰胆碱酯酶调乙酰胆碱酯酶(ACE)基因的表达基因的表达。醛固酮可以通过上调醛固酮可以通过上调Ang 1型受体的敏感性而增型受体的敏感性而增加肾小球毛细血管内压力。加肾小球毛细血管内压力。因此因此,肾脏的炎性损伤以及,肾脏的炎性损伤以及TGF-等等炎症因子的炎症因子的释放释放可促使肾固有的成纤维细胞、炎性的肾实质可促使肾固有的成纤维细胞、炎性的肾实质细胞(如细胞(如MsC)等亦可转分化肌成纤维细胞)等亦可转分化肌成纤维细胞。在在RAAS 中中Ang的激活,亦可的激活,亦可引起一系列的生引起一系列的生物学效应物学效应:如参与巨噬细胞渗出、血管收缩如参与巨噬细胞渗出、血管收缩,内皮内皮功
7、能障碍功能障碍,血小板激活;刺激血小板激活;刺激1型纤溶酶原激活物抑型纤溶酶原激活物抑制剂制剂(PAI-1)的表达;促进血小板源性生长因子的表达;促进血小板源性生长因子(PDGF)、TNF-、血管细胞粘附分子、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、)、NF-B、成纤维细胞生长因子(、成纤维细胞生长因子(bFGF)和)和TGF-等炎症因子的激活表达;促进氧化应激反等炎症因子的激活表达;促进氧化应激反应应。总而言之,在肾脏病中总而言之,在肾脏病中Ang与与醛固酮醛固酮共同作用,共同作用,从而促进细胞增殖、从而促进细胞增殖、ECM聚集、抑制聚集、抑制ECM降解,降解,最终导致间质纤维化和肾小球硬化最
8、终导致间质纤维化和肾小球硬化。一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃分析发一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃分析发现,原发性醛固酮增多症患者易并发糖耐量异常现,原发性醛固酮增多症患者易并发糖耐量异常或或DM,除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰,除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外,过高的醛固酮血症对胰岛素岛素敏感性下降外,过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的直接效应可能是最主要的因素。因作用所产生的直接效应可能是最主要的因素。因此认为,醛固酮可能参与了此认为,醛固酮可能参与了DM的发生。的发生。3.3.醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象 在心脏病、肾脏病等多种疾病中已证实,在心脏病
9、、肾脏病等多种疾病中已证实,ACEI与与ARB阻断阻断Ang作用后作用后,醛固酮(醛固酮(Ald)减少是暂)减少是暂时的时的。单用大剂量单用大剂量ACEI或或ARB并不能完全抑制肾并不能完全抑制肾RAAS,且应用且应用ACEI或或ARB一段时间后有高达一段时间后有高达40的患者的患者出现出现“醛固酮脱逸醛固酮脱逸”,即,即治疗后一个月血浆治疗后一个月血浆Ald明明显下降显下降,治疗后治疗后3-6月月,反而超过基础水平。反而超过基础水平。“醛固酮脱逸醛固酮脱逸”现象的发生导致其靶器官保护效应现象的发生导致其靶器官保护效应逐渐消失,而此效应在加用醛固酮受体拈抗剂后逐渐消失,而此效应在加用醛固酮受体
10、拈抗剂后又可再次出现。又可再次出现。醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象发生的机制发生的机制 临床研究证实长期使用临床研究证实长期使用ACEI时,由于通过非紧张时,由于通过非紧张素介导的替代途径素介导的替代途径(例如糜酶例如糜酶)被激活,被激活,Ang和醛和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势即固酮水平有恢复至治疗前的趋势即“醛固酮脱醛固酮脱逸现象逸现象”。长期应用长期应用AT-1拮抗剂存在拮抗剂存在“Ald脱逸脱逸”现象,其原现象,其原因推测与下列因素有关因推测与下列因素有关(1)有多种因素可以引起有多种因素可以引起Ald分泌,如高钾、低钠、糖皮质激素、心钠素、儿分泌,如高钾、低钠、糖皮质激素、心钠素、儿
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