药理学抗帕金森病药SYSH课件.ppt

1、第十三章第十三章抗帕金森病药和治疗阿尔茨抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药海默病药22022-10-1632022-10-16帕金森病帕金森病(PD）震颤麻痹震颤麻痹 是一种以进行性是一种以进行性锥体外系锥体外系功能障碍为主要功能障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病（为表现的中枢神经系统退行性疾病（为慢性慢性疾疾病）病）,由英国人由英国人James ParkinsonJames Parkinson首次描述。首次描述。属锥体外系疾病。属锥体外系疾病。在1996年亚特兰大奥运会上，当患有帕金森症的拳坛传奇人物穆罕默德阿里颤抖地接过火炬时，全世界人都能看到他因为病痛而止不住抖动的双手。在圣火映照下，

2、尽管阿里行动迟缓、双手颤抖，但他的面孔显得无比坚毅，充满了感染力，那一刻成为奥运会史上最感人的镜头之一 拳王阿里在老年时期所患的就是帕金森氏病阿里与帕金森病邓小平与帕金森病 一代伟人邓小平终因在一代伟人邓小平终因在患帕金森病晚期，并发肺患帕金森病晚期，并发肺部感染，呼吸循环功能衰部感染，呼吸循环功能衰竭，抢救无效而离开人世。竭，抢救无效而离开人世。根据医生解释，他的心脏根据医生解释，他的心脏健康，肝脾也好，没有老健康，肝脾也好，没有老年人常见的糖尿病或者前年人常见的糖尿病或者前列腺炎，致命的问题发生列腺炎，致命的问题发生在神经系统，这在医学上在神经系统，这在医学上叫做叫做“帕金森综合症帕金森综

3、合症”，是一种没有办法根治的疾是一种没有办法根治的疾病。病。4.4.帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说 4.1 多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说 PDPD是由于纹状体内多巴胺是由于纹状体内多巴胺(DA)(DA)减少减少所致，而纹状体内所致，而纹状体内DADA的减少主要是由的减少主要是由于黑质受损变性所致。于黑质受损变性所致。黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森

4、病运动帕金森病运动障碍障碍(-)4.2 4.2 氧化应激氧化应激-自由自由基学说基学说氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说 即即DADA氧化代谢过程氧化代谢过程中产生中产生H H2 2O O2 2和超氧阴离子（和超氧阴离子（O O 2 2-.-.）,在黑质在黑质部位部位FeFe3+3+催化下生成催化下生成O O2 2+和和OHOH-两种自由基；两种自由基；而此时黑质线粒体中复合物而此时黑质线粒体中复合物I I（Complex IComplex I）活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。自由基通过氧化神失，无法清除自由基。自由基通过氧化神经

5、膜类脂，破坏经膜类脂，破坏DADA神经细胞膜功能或直接神经细胞膜功能或直接破坏细胞破坏细胞DNADNA，最终导致神经元变性。，最终导致神经元变性。以上氧化应激以上氧化应激自由基学说，又启发另一自由基学说，又启发另一种新的治疗思路，种新的治疗思路，抗氧化治疗抗氧化治疗。即采用。即采用MAO-BI和维生素和维生素E等抗氧化药物治疗早期等抗氧化药物治疗早期PD作为作为首选首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化

6、抗氧化剂剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。用量。这是这是PD治疗上一次较大的进展和传统治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。观念的转变。新的治疗思路新的治疗思路药物：药物：1.1.多巴胺前体药物（多巴胺前体药物（左旋多巴左旋多巴）2.2.外周多巴脱羧酶抑制药（外周多巴脱羧酶抑制药（卡比多巴和苄卡比多巴和苄丝肼）丝肼）3.3.多巴胺能神经递质促释药（多巴胺能神经递质促释药（金刚烷胺金刚烷胺）4.4.多巴胺受体激动剂（多巴胺受体激动剂（溴隐亭溴隐亭）5.5.单胺氧化酶抑制药（单胺氧化酶抑制药（司来吉兰司来吉兰）等。）等。一、中枢一、中枢1.1.多巴胺

7、前体药物多巴胺前体药物左旋多巴左旋多巴 （L LDOPA DOPA）由酪氨酸由酪氨酸合成儿茶酚胺的合成儿茶酚胺的中间物中间物，即，即DA的的前体。前体。【体内过程体内过程】吸收吸收：口服口服 小肠小肠 迅速迅速吸收吸收,0.52h达峰值，达峰值，影响因素：影响因素：胃排空速度、胃胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物值、高蛋白食物 排泄：排泄：肾脏肾脏左旋多巴左旋多巴 （L-dopaL-dopa）【体内过程【体内过程特点特点与与药理作用药理作用的关系】的关系】肠、肝肠、肝 L-芳香族芳香族氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶 99%在在外周外周 DA 不良反应不良反应1%进入进入中枢中枢 DA 抗抗PD作用作用

8、左旋多巴左旋多巴【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1.抗抗帕金森氏病帕金森氏病：通过通过血脑屏障血脑屏障被黑质多巴胺能神被黑质多巴胺能神经元摄取，经元摄取，脱羧为脱羧为 DA，补充递质。，补充递质。特点特点 轻症较好，重症较差轻症较好，重症较差。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。起效慢起效慢（23周）周），最大疗效，最大疗效16个月个月；疗效逐渐下降，疗效逐渐下降，35年疗效不显年疗效不显著，药效消失。著，药效消失。但对氯丙嗪引起的锥体外系反应但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无无效效。原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断 DA 受体。受体。【药理作用与临床应用药理作用与

9、临床应用】预防：预防：同时服用同时服用安托卡朋安托卡朋（COMTCOMT抑制药）抑制药）伪递质学说伪递质学说：肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质伪递质），妨），妨碍神经系统的正常功能。碍神经系统的正常功能。2治疗肝昏迷治疗肝昏迷治疗作用治疗作用：左旋多巴在体内（特别在脑内）：左旋多巴在体内（特别在脑内）转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。效

10、果：效果：能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清，但不能改善肝功能，故不能根治。为清，但不能改善肝功能，故不能根治。2治疗肝昏迷治疗肝昏迷大多是由于大多是由于左旋多巴左旋多巴在体内生成在体内生成DADA所致。所致。1、早期反应、早期反应 胃肠道反应胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。厌食、恶心、呕吐、腹部不适。原因：原因：DADA直接刺激胃肠道直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢和兴奋延脑呕吐中枢的的D D2 2受体。受体。防治和处理：防治和处理：D D2 2-R-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADCAADC抑制药卡比多巴可预防。

11、抑制药卡比多巴可预防。【不良反应】【不良反应】心血管反应心血管反应 体位性低血压反应体位性低血压反应，表现头，表现头晕，偶见晕厥。晕，偶见晕厥。原因：原因：DA DA作用于交感神经末梢反馈性作用于交感神经末梢反馈性抑制抑制NENE释放释放。DA DA作用于血管壁的作用于血管壁的DADA受体，受体，舒张血管舒张血管。心律失常心律失常，少数患者。，少数患者。原因：原因：DADA兴奋心脏兴奋心脏11受体所。受体所。有效药：有效药：受体阻断药。受体阻断药。2、长期反应、长期反应（1）运动过多症：运动过多症：面部肌群、手足、躯体不面部肌群、手足、躯体不自主异常运动。服用自主异常运动。服用2年以上者，发生

12、率：年以上者，发生率：90。原因：服用大量原因：服用大量L LDOPADOPA后，后，DA 受体受体过度过度兴奋。兴奋。治疗：治疗：DA 受体受体拮抗药拮抗药左旋千金藤啶碱左旋千金藤啶碱可减可减轻轻不自主运动不自主运动。【不良反应】【不良反应】【不良反应】【不良反应】（2）症状波动：症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关现象开关现象。原因：与原因：与PD的发展导致的发展导致DA 的贮存能力下降有关。的贮存能力下降有关。治疗：治疗：LDOPA/氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶抑制药缓释抑制药缓释剂等。剂等。【不良反应】【不良反应】（3）精神症状精神症状 ：1015出现精神错乱，表现：出现精

13、神错乱，表现：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、梦幻、幻觉、幻视或失眠、焦虑、恶梦、狂躁、梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。抑郁症。原因：原因：治疗：非经典安定剂治疗：非经典安定剂氯氮平氯氮平。262022-10-16（二）左旋多巴的增效药（二）左旋多巴的增效药卡比多巴卡比多巴 、苄丝肼、苄丝肼帮你 ，不能进入中枢，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，使进入中枢神经系统的左旋多巴增加卡比多巴卡比多巴 、苄丝肼、苄丝肼与与左旋多巴左旋多巴提高脑内多巴胺的浓度；提高脑内多巴胺的浓度；减少左旋多巴的用量减少左旋多巴的用量，减少，减少75%75%；心宁美（心宁美（信尼麦）信尼麦）左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10

14、：1（100mg：10mg）美多巴美多巴 左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=4 1（100mg 25mg）【复方制剂】【复方制剂】302022-10-16为你省钱(三三)促多巴胺释放促多巴胺释放药药金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)(amantadine)作用作用机机制制：促进促进 L LDOPADOPA进入脑循环进入脑循环 促使多巴胺能神经元释放多巴胺促使多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体特点：特点：作用强度作用强度弱于弱于左旋多巴，左旋多巴，强于强于中枢抗胆减药。中枢抗胆减药。起效起效快快、维持时间短，用药数天即可获最

15、大疗、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。效。与左旋多巴合用可增强疗效，降低不良反应与左旋多巴合用可增强疗效，降低不良反应(三三)促多巴胺释放促多巴胺释放药药金刚烷胺金刚烷胺拮抗中枢黑质-纹状体通路的Ach作用。试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项:促使多巴胺能神经元释放多巴胺第一节 抗帕金森病药D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。C卡比多巴可增强其疗效单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）属锥体外系疾病。提高脑内多巴胺的浓度；第一节 抗帕金森病药 促使多巴胺能神经元释放多巴胺1 1、PDPD：直接激动直接激动黑质黑质-纹状体纹状体的的D D2 2受体受体，与，与L-L-多巴合用减少后者用量，

16、减少多巴合用减少后者用量，减少症状波动症状波动。(四四)多巴胺受体激动多巴胺受体激动药药【药理作用及应用】【药理作用及应用】溴隐亭溴隐亭 为半合成的麦角生物碱为半合成的麦角生物碱2 2、治疗泌乳闭经综合征：、治疗泌乳闭经综合征：激动激动垂体垂体D D2 2受体，受体，抑制催乳素分泌抑制催乳素分泌 3 3、治疗肢端肥大症：、治疗肢端肥大症：激动激动垂体垂体D D2 2受体，受体，抑抑制生长激素分泌制生长激素分泌(四四)多巴胺受体激动多巴胺受体激动药药【药理作用及应用】【药理作用及应用】溴隐亭溴隐亭 为半合成的麦角生物碱为半合成的麦角生物碱二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药

17、）苯海索苯海索 曾经辉煌过，现已退居二线【药理作用】【药理作用】拮抗拮抗中枢黑质中枢黑质-纹状体通路的纹状体通路的Ach作用。作用。【特点】【特点】作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺；作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺；对对震颤疗效较好震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差；，对僵直及运动迟缓较差；对抗精神病药所致的帕金森氏综合征对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效；有效；用于用于早期早期、轻症患者、轻症患者效果好效果好；不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。尿渚留等。二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）帕金森病药物治疗临床评

18、价帕金森病药物治疗临床评价 帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，办法，上述办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但的好转，但本病的自然发本病的自然发展。展。长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内脑内DADA升高，在升高，在MAOBMAOB催化下，产生自由基，是催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一

19、。所以，近年来神经科临床医减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量，在应用中应注意，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效最大疗效”，更严防超量。更严防超量。帕金森病药物治疗临床评价帕金森病药物治疗临床评价 抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物

20、，并随时调医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。整。1.试述左旋多巴的体内过程及治疗帕金森病时药试述左旋多巴的体内过程及治疗帕金森病时药 物物 联合应用的药理学基础。联合应用的药理学基础。思思 考考 题题 2.试分析试分析L-L-多巴治疗震颤麻痹的利与弊多巴治疗震颤麻痹的利与弊 。3.试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项:L-多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用 L-多巴与溴隐停合用多巴与溴隐停合用 L-多巴与多巴与MAO-B合用合用 L-多巴与中枢性抗多巴与中枢性抗Ach药合用药合用1左旋多巴属于（）A抗胆碱药B多巴胺受体激

21、动药 C促多巴胺释放药 D多巴胺前体药物 E胆碱酯酶抑制药2.左旋多巴治疗帕金森病的机制是（）A激动中枢胆碱受体 B.补充纹状体中DA的不足C减少NE的再摄取 D抑制脑内DA的降解 E阻断DA受体DB3.3.下列哪项不是左旋多巴治疗帕金森病的特点下列哪项不是左旋多巴治疗帕金森病的特点 A长期用药疗效下降长期用药疗效下降 B可用于各种类型可用于各种类型PD人人 C卡比多巴可增强其疗效卡比多巴可增强其疗效 D对肌肉僵直疗效差对肌肉僵直疗效差 E对震颤疗效差对震颤疗效差4.4.左旋多巴治疗帕金森病初期最常见的不良反应左旋多巴治疗帕金森病初期最常见的不良反应是（）是（）A过敏反应过敏反应 B胃肠道反应

22、胃肠道反应 C直立性低血压直立性低血压 D运动障碍运动障碍 E精神障碍精神障碍DB5.用左旋多巴治疗帕金森病时，应与下列何药合用左旋多巴治疗帕金森病时，应与下列何药合用用 A维生素维生素B6 B多巴多巴 C氯丙嗪氯丙嗪 D卡比多巴卡比多巴 E多巴胺多巴胺6.6.卡比多巴与左旋多巴合用的理由是（卡比多巴与左旋多巴合用的理由是（）A使进入中枢神经系统的左旋多巴增加使进入中枢神经系统的左旋多巴增加 B减慢左旋多巴由肾脏排泄减慢左旋多巴由肾脏排泄 C直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体 D抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取 E加速左旋多巴吸加速左旋多巴吸收收DA影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白

23、食物AADC抑制药卡比多巴可预防。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。PD是由于纹状体内多巴胺(DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。肌肉僵直：肌张力增强 心血管反应 体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。DA作用于血管壁的DA受体，舒张血管。提高脑内多巴胺的浓度；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。DA作用于血管壁的DA受体，舒张血管。DA作用于血管壁的DA受体，舒张血管。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更严防超量。A激动中枢胆碱受体外周氨基酸脱羧酶抑制剂，不能进入中枢，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，使进入中枢神经系统的左旋多巴增加A抗胆碱药 B多巴胺受体激动药A使进入中枢神经系统的左旋多巴增加7.卡比多巴的作用机制是（）A激动中枢DA受体 B抑制外周多巴脱羧酶活性 C阻断中枢M受体 D抑制多巴胺的代谢 E使多巴胺受体增敏8.苯海索治疗帕金森病的作用机制是（）A.促多巴胺释放 B.激动D2受体C.抑制胆碱酯酶 D.阻断中枢M胆碱受体 E.抑制氨基酸脱羧酶BD452022-10-16