药物基因组学与个体化药物治疗方案.ppt

1、123相同病症相同病症相同治疗药物相同治疗药物相同剂量相同剂量毒副反应毒副反应治疗作用治疗作用不起药效不起药效常见临床药物治常见临床药物治疗有效率疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症哮喘、糖尿病、抑郁症等等 60%丙肝、骨质疏松、风湿丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎性关节炎 50%抗肿瘤药物抗肿瘤药物 30个基因突变位点，个基因突变位点，*28在个人群中分布在个人群中分布广广 UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢突变降低对丙戊酸代谢0.3人群人群增加致命及骨髓抑制危险增加致命及骨髓抑制危险药物转运蛋白药物转运蛋白MDR1(多药耐药基因多药耐药基因)调控许多药物吸收、分布和排泄过程调控许多药物吸收、分布和排泄过

2、程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、素、HIV型蛋白抑制剂有关型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白药物靶蛋白ADRB2 编码人编码人2肾上腺受体肾上腺受体人类白血球抗原人类白血球抗原HLA-B HLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应变异，将引起某些药物的严重皮肤反应Obama(2007.3)基因和个体化医疗法案个人基因信息服务公司23andme提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告DNA Direct虚拟的基因医药店给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险

3、的建议Navigenics为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值黄卡专利个体化药物治疗涉及个体化药物治疗涉及多因素多因素 遗传因素只占遗传因素只占60%60%左右左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等药物体内过程往往受药物体内过程往往受多基因多基因影响影响 丙戊酸钠：丙戊酸钠：CYP2C9CYP2C9、2C192C19、2A62A6、UGT1A6UGT1A6 华法林华法林：CYP2C9CYP2C9、

4、VKORC1VKORC1单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况研究工作多为国外，样本多为国外，且研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于数量和深度有限，由于，国外，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在定性分析上，可供临研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的床使用的方案少方案少单位点、单因素分析占主要地位；基因单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少型分析多于单体型分析，缺少的分的分析与方案析与方案多数研究停留在实验室，缺少多数研究停留在实验室，缺少工作的个体化方案工作的个体化方案缺乏

5、能提供该类专业药学服务的缺乏能提供该类专业药学服务的多基因多基因（多位点）多因素定量化（多位点）多因素定量化适于临床适于临床临床药临床药师师西妥昔单抗西妥昔单抗基因拷贝数增高基因拷贝数增高EGFR表皮生长因子受体表皮生长因子受体基因拷贝数正常基因拷贝数正常病人无法获益病人无法获益治疗获益明显治疗获益明显多位点、单因素、定量方案CYP2C19、CYP2C9基因3个位点与丙戊酸用量CYP2C19*2G681ACYP2C19*3G636ACYP2C9*3A1075C各单体型体重剂量(mgkg-1)的显著性差异25.07.125.07.126.08.218.43.922.66.718.43.9100%

6、100%100%74%90%74%多位点、单因素、定量方案血药浓度血药浓度环孢素谷浓度肾移植手术时间POD123FK506（他克莫司）（他克莫司）肾移植患者的抗排斥反应不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究围的研究 单基因单因素定量方案研究单基因单因素定量方案研究 前瞻性、多中心、开放性研究前瞻性、多中心、开放性研究丙戊酸钠丙戊酸钠抗癫痫一线药 CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 UGT1A6下一步工作的方向：下一步工作的方向：多基因多因素定量化方案研究多基因多因素定量化方案研究抗肿瘤药物抗肿瘤药物u 氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶

7、脱氢酶氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶u 铂类铂类X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因u 分子靶向药物分子靶向药物 表皮生长因子受体单抗（表皮生长因子受体单抗（K-ras基因）基因）表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）u 吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）u 紫杉醇（紫杉醇（CYP2C8，CYP1B1）u 伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）下一步的工作方向下一步的工作方向 运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗。的个体化治疗。Thanks欢迎各位批评与指正欢迎各位批评与指正