药物化学化学治疗药物和抗结核药物培训课件.ppt
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- 药物 化学 治疗 结核 培训 课件
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1、药物化学化学治疗药药物化学化学治疗药物和抗结核药物物和抗结核药物2药物化学化学治疗药物和抗结核药物结构类型结构类型o合成抗结核药合成抗结核药:o异烟肼异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇胺丁醇o抗结核抗生素抗结核抗生素:o硫酸链霉素、利福霉素、硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利福定、利福平、利福平、利福喷丁利福喷丁3药物化学化学治疗药物和抗结核药物一一.合成抗结核药合成抗结核药o异烟肼异烟肼(Isoniazid):NNONH2H 4-吡啶甲酰肼(吡啶甲酰肼(4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon4药物化学化学治疗药物和抗结核药
2、物发现NHNNH2OOHOOHOOHOHOOHH2N代谢拮抗学说-NH-CH=SNNNHNH2S194419461952NNNOR3R2R1NHCH3NNHNH2OS5药物化学化学治疗药物和抗结核药物理化性质理化性质1.性状性状:oIsoniazid为无色结晶或白色结晶为无色结晶或白色结晶性粉末性粉末,无臭无臭,味微甜后苦味微甜后苦.o易溶于水易溶于水,在醇中微溶在醇中微溶.2.稳定性稳定性:o肼基具强还原易被氧化肼基具强还原易被氧化.o遇光变质遇光变质.6药物化学化学治疗药物和抗结核药物4.络合反应络合反应:oIsoniazid可与铜离子铁离子锌离子可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色等
3、金属离子络合变色.o配制注射剂时配制注射剂时,应避免与金属器皿接触应避免与金属器皿接触.H+Cu2+pH7.5Cu2+一分子螯合物二分子螯合物(红色)7药物化学化学治疗药物和抗结核药物5.鉴别反应鉴别反应:o在弱酸性条件下在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应反应,生成异烟酸生成异烟酸,放出氮气放出氮气.o与硝酸银作用与硝酸银作用,被氧化成异烟酸被氧化成异烟酸,析出金属银析出金属银.OH+N2溴酸钾异烟酸KBrO氨制硝酸银异烟酸铵+N2Ag(银镜反应)8药物化学化学治疗药物和抗结核药物体内代谢体内代谢oIsoniazid口服吸收迅速口服吸收迅速.o但宜空腹服用但宜
4、空腹服用.o食物和各种耐酸药物食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药特别是含铝的耐酸药物物(氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收可干扰或延迟吸收.oN-乙酰化乙酰化(由乙酰化酶控制由乙酰化酶控制)o根据乙酰化速度差异根据乙酰化速度差异,调节病人药量调节病人药量.9药物化学化学治疗药物和抗结核药物代谢途径NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONO-ONH2NH2+NOHONH2NHONHNHOO+10药物化学化学治疗药物和抗结核药物作用机制作用机制oIsoniazid可干扰细菌细胞壁的合成可干扰细菌细胞壁的合成,使结使结核杆菌失去耐酸性核杆菌失去耐酸性.临床用
5、途临床用途oIsoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的)结核杆菌作用结核杆菌作用.o抗结核首选药之一抗结核首选药之一.o联合用药联合用药,降低耐药性降低耐药性.11药物化学化学治疗药物和抗结核药物12药物化学化学治疗药物和抗结核药物13药物化学化学治疗药物和抗结核药物合成合成:NO2,V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2H14药物化学化学治疗药物和抗结核药物对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)OHNH2ONaO.2H2O4-氨基氨基-2-羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠15药物化学化学治疗药物和抗结核药物作用特
6、点作用特点oSodium Aminosalicylate能与对氨基能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的细菌蛋白质的合成受阻合成受阻,抑制结核杆菌的生长抑制结核杆菌的生长.o体内体内N-乙酰化乙酰化.o主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用抗结核药不能耐受时使用.o联合用药联合用药,降低耐药性降低耐药性.16药物化学化学治疗药物和抗结核药物盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride):HCl2.HHNNOHOH2个手性碳个手性碳,3个异构体个异构体17药物化学化学治疗药
7、物和抗结核药物作用特点作用特点o活性活性:右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体o药用药用(R,R)右旋体右旋体.o盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核外结核.o可单用可单用,多与异烟肼、链霉素合用多与异烟肼、链霉素合用.18药物化学化学治疗药物和抗结核药物 二二.抗结核抗生素抗结核抗生素19药物化学化学治疗药物和抗结核药物o硫酸链霉素硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate):o临床用于治疗各种结核病临床用于治疗各种结核病.o常与常与Isoniazid和
8、和 Sodium Aminosalicylate合用合用,以克服其耐药性以克服其耐药性等缺点等缺点.20药物化学化学治疗药物和抗结核药物 OOOHOHOHOOO*为手性碳萘环上都有取代醛环合时成烯醇醚四个甲基共轭双键环合后成酰胺四个羟基,其中乙酰化、甲醚化各一个ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 21药物化学化学治疗药物和抗结核药物 22药物化学化学治疗药物和抗结核药物利福平利福平(Rifampicin):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO大环内酰胺大环内酰胺,1,4-萘二酚萘二酚8位位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基甲基哌嗪亚氨基
9、甲基23药物化学化学治疗药物和抗结核药物24药物化学化学治疗药物和抗结核药物作用特点作用特点o抑制分枝杆菌依赖抑制分枝杆菌依赖 DNA的的RNA聚合酶聚合酶,对对结核杆菌产生抑制作用结核杆菌产生抑制作用.o体内酯体内酯(21(21位位)水解水解,药效药效.o尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色带红色.25药物化学化学治疗药物和抗结核药物利福定利福定(Rifandine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-异丁基哌嗪作用增强异丁基哌嗪作用增强26药物化学化学治疗药物和抗结核药物利福喷汀利福喷汀(Rifapentine):OOHOHNHOOOHHOOOOO
10、HNNNON-环戊基哌嗪作用增强环戊基哌嗪作用增强27药物化学化学治疗药物和抗结核药物3.磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergistso一一.磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药:o发现及发展发现及发展28药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制oWood-Fields学说学说:o抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶o与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生产生竞争性拮抗竞争性拮抗,取代取代PABA的位置的位置,生产无功能的化生产
11、无功能的化合物合物,妨碍了细菌的妨碍了细菌的DNA合成合成,影响细菌的生长繁影响细菌的生长繁殖殖对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶29药物化学化学治疗药物和抗结核药物四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶30药物化学化学治
12、疗药物和抗结核药物代谢拮抗代谢拮抗o设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子物大分子,导致致死合成导致致死合成,从而影响细胞的生长从而影响细胞的生长.oWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献大贡献.o抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理
13、抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理.o代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中物的设计中.o抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX31药物化学化学治疗药物和抗结核药物构效关系构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性,氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位,邻位或间位异构体无活性;以其它酰胺基团代替,活性降低其它芳环或引入其它基团,活性降低或丧失单取代活性增加,杂环取代更好,双取代活性丧失32药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine):SDHNNNH2NS
14、OON-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺33药物化学化学治疗药物和抗结核药物临床用途临床用途oSulfadiazine在脑脊液中的浓度高在脑脊液中的浓度高.o预防和治疗流行性脑膜炎预防和治疗流行性脑膜炎.o静脉注射静脉注射.o用用SD-Na盐盐.o属于中效磺胺属于中效磺胺.34药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺磺胺(sulfanilamide):NH2H2NSOO对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺35药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺醋酰磺胺醋酰(Sulfacetamide):NOH2NSOOH36药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(Sulfadiazinum A
15、rgenticum):NNNAgH2NSOO具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染可抑制绿脓杆菌感染.用于烧伤和烫伤创面的抗感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染.37药物化学化学治疗药物和抗结核药物磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):HNONH2NSOOSMZ与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)合用合用:复方制剂复方制剂:复方新诺复方新诺明明.作用作用,应用范围应用范围.临床用于泌尿道、呼吸道感染、临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等伤寒、布氏杆菌病等38药物化学化学治疗药物和抗结核药物二二.抗菌增效剂抗菌增效剂:NNNH2H2NOOOo5-(3,4
16、,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧苄啶甲氧苄啶(Trimethoprim):39药物化学化学治疗药物和抗结核药物增效的机制增效的机制对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶40药物化学化学治疗药物和抗结核药物体内代谢体内代谢o口服可完全吸收口服可完全吸收o分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液o在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度,多高在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度,多高于血药浓度于血药浓度o本品本品1020%的药量在肝中代谢,大部分的药量在肝中代谢,大部分以原药由尿中排泄以原药由尿中排泄o可通过胎盘,并分泌于乳
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