苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断和治疗课件.ppt

1、我国我国PKUPKU新生儿筛查新生儿筛查年份年份 筛查数筛查数 病人病人 发病率发病率19961996 224848 224848 17 17 1:13226 1:1322619971997 445824 445824 35 35 1:12738 1:1273819981998 578489 578489 54 54 1:10713 1:1071319991999 864796 864796 97 97 1:8915 1:891520002000 11129801112980 94 94 1:118401:11840200120012001 2001 142142 1:107101:10710

2、2021/4/272苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)19341934年挪威医师年挪威医师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检查智检查智力障碍小儿力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸离出苯丙酮酸 19381938年年FollingFolling发现这类病人血苯丙氨酸发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高浓度升高 1947年年Jervis发现正常人肝脏组织的上清发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病病人肝组织不能人肝组织不能2021/4/273苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(2)1953年年德

3、国医师德国医师Bickel首先报道用低首先报道用低Phe奶方治疗奶方治疗PKU获得成功获得成功 19631963年美国年美国GuthrieGuthrie医师首创细菌抑制法医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查进行新生儿筛查 19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物蝶呤合成发现第一例生物蝶呤合成酶酶PTPSPTPS缺乏缺乏 1983年年美国美国Woo克隆了克隆了PKU的致病基因的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。断开辟了道路。2021/4/274苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶

4、酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 正 羟 苯 乙 酸正 羟 苯 乙 酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素2021/4/275遗传方式遗传方式 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂号染色体长臂2区区2-4 带带 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率子代发病的概率252021/4/276临床分类临床分类 经典型经典型P

5、KUPKU 中度高苯丙氨酸血症中度高苯丙氨酸血症(血血Phe3601200umol/L)Phe3601200umol/L)轻度高苯丙氨酸血症轻度高苯丙氨酸血症(血血Phe120360umol/L)Phe120360umol/L)四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)缺乏缺乏症症2021/4/277典型的典型的PKU的临床特点的临床特点 毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉2021/4/278临床类型临床类型经典型经典型PKUPKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶

6、活性为正常人活 性的性的0-4%0-4%具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现 尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性 血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)2021/4/279四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)缺乏缺乏 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称，又称恶性恶性PKU.PKU.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床

7、类似缺乏症临床类似PKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗2021/4/2710BH4BH4缺乏临床表现缺乏临床表现 生后可出现吸吮力低下，吞咽困难生后可出现吸吮力低下，吞咽困难 约约4-54-5月出现抬头困难、软弱无力月出现抬头困难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉流口水，难以控制的抽痉 小头畸形及智能发育障碍小头畸形及智能发育障碍2021/4/2711PKUPKU的实验室诊断的实验室诊断 血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定 尿三氯化铁（尿三氯

8、化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验 5ml5ml尿液加入尿液加入0.5ml0.5ml的的FeClFeCl3 3试剂，试剂，尿呈绿色为阳性；尿呈绿色为阳性；2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验 1ml1ml尿液中加入尿液中加入1ml1ml的的DNPHDNPH试剂，试剂，尿液呈黄色尿液呈黄色,荧光反应为阳性荧光反应为阳性 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析2021/4/2712 脑电图脑电图 约约80病儿有脑电图异常，表现为高峰病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。节律紊乱、灶性棘波等。智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。2021/4/27

9、13串联质谱分析串联质谱分析 PKU，男，男，15天天，Phe:651 mol/L PheD5-Phe2021/4/2714治疗治疗 治疗原则治疗原则 第一种可通过饮食控制治疗的遗传病第一种可通过饮食控制治疗的遗传病 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓浓度在度在120至至240mol/L2021/4/2715 凡血凡血phephe浓度浓度 36

10、0umol/L(6mg/dl)360umol/L(6mg/dl)者均应治疗者均应治疗 婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶方方 1 1岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗 每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶粉摄入量。粉摄入量。一般服用奶方后第一般服用奶方后第4 4天起，天起，phephe下降下降，一周可降，一周可降至正常至正常2021/4/2716 过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡睡、厌食、贫血、腹泻

11、，甚至死亡 每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 治疗至少到治疗至少到10岁岁以上以上 家长的合作家长的合作是成功的关键因素之一是成功的关键因素之一 避免母源性避免母源性PKU：成年女性患者在怀孕成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制直到分娩，以免前应重新开始饮食控制直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿高苯丙氨酸血症影响胎儿2021/4/2717治疗方法治疗方法 一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗(国产、国产、进口进口)，控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量待

12、血浓度降至理想浓度时，逐渐少量 添加天然饮食，首选母乳，添加天然饮食，首选母乳，进食后进食后2小时采血小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后每次添加天然饮食或更换食谱后3天，天，复查血苯丙氨酸复查血苯丙氨酸2021/4/2718 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方:酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大部分部分PhePhe。供供1 1岁以下婴儿服用。岁以下婴儿服用。无苯丙氨酸奶方：无苯丙氨酸奶方：将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。供供1 1岁以上幼儿、儿童使用。岁以上幼儿、儿童使用。2021/4/2719国产低国

13、产低(无无)苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方(华夏华夏2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各种氨基酸组合各种氨基酸组合 15.0 15.0克克 15.015.0克克 脂肪脂肪 8.0 8.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸,叶酸叶酸,胆酸胆酸,泛酸泛酸.常量元素常量元素 钾钾,钠钠,钙钙,镁镁,磷磷,氯

14、氯;微量元素微量元素 铁铁,锌锌,铜铜,锰锰,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 16岁岁 3152021/4/2721产前诊断产前诊断 在西方发达国家，文化背景和社会保障在西方发达国家，文化背景和社会保障制度，高危家庭一般不进行产前诊断制度，高危家庭一般不进行产前诊断 发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危家庭一般会主动提出进行产前诊断家庭一般会主动提出进行产前诊断 国内近国内近400例高危家系实施了产前诊断，例高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益取得了良好的社会效益2021/4/2722 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊

15、断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNA分析分析,寻找基因突变寻找基因突变,联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星）怀孕怀孕,绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询2021/4/2723 防病于未然防病于未然 古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。过在悬崖下建一所医院。2021/4/2724 对一些危害严重的先天性、遗传性代对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现谢病

16、，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。伤残的系统服务。2021/4/27252021/4/2726 新生儿疾病筛查中心工作新生儿疾病筛查中心工作采血采血邮寄邮寄化验化验结果通知结果通知治疗治疗医医 院院信件信件实实 验验 室室如如 果果阳阳 性性通通 知知医医 院院和和家家 属属姓名姓名:出生日期出生日期:电话电话:DAYS治疗治疗2021/4/2727四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症2021/4/2728概念概念 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）

17、是苯丙氨酸、酪氨）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称恶，又称恶性性PKU.PKU.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗 2021/4/2729常见的常见的BH4BH4缺乏的酶缺乏的酶 6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)(PTPS)二氢蝶呤还原酶二氢蝶呤还原酶(DHPR)(DHPR)GTPGTP环化水解酶环化水解酶(GTPch)(GTPch)BH4BH4缺乏早期，除了血

18、缺乏早期，除了血phephe增高外，无任何临床增高外，无任何临床表现，给予低表现，给予低phephe奶方治疗后，血奶方治疗后，血phephe虽很快下虽很快下降，但出现进行性的神经系统损害症状。降，但出现进行性的神经系统损害症状。BH4BH4缺乏的治疗方法与经典型缺乏的治疗方法与经典型PKUPKU不同。不同。2021/4/2730 352021/4/2731BH4BH4缺乏症临床表现缺乏症临床表现 生后可出现吸吮力低下，吞咽困难生后可出现吸吮力低下，吞咽困难 约约4-54-5月出现抬头困难、软弱无力月出现抬头困难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂

19、，嗜睡、反应极差，激惹眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉流口水，难以控制的抽痉 小头畸形及智能发育障碍小头畸形及智能发育障碍2021/4/2732BH4BH4缺乏症实验室检测方法缺乏症实验室检测方法高效液相层析仪（高效液相层析仪（HPLCHPLC）尿蝶呤谱分析）尿蝶呤谱分析 PTPSPTPS缺乏缺乏:尿新蝶呤尿新蝶呤(N)(N)明显增加，生物明显增加，生物蝶呤蝶呤(B)(B)明显降低明显降低,N/B,N/B增高，增高，B%B%往往往往10%10%DHPRDHPR缺乏缺乏:新蝶呤可正常，生物蝶呤明新蝶呤可正常，生物蝶呤明显增加，显增加，N/BN/B降低，降低，B%B%增高或正

20、常，可进增高或正常，可进一步作一步作DHPRDHPR活性测定活性测定2021/4/2733尿蝶呤分析步骤尿蝶呤分析步骤 新鲜尿液新鲜尿液10ml+10ml+加抗坏血酸加抗坏血酸200mg200mg 离心过滤后取上清液离心过滤后取上清液500ul500ul 加入加入40%TCA 50ul,10mg MnO40%TCA 50ul,10mg MnO2 2 静止静止1010分钟，离心过滤分钟，离心过滤 另测肌酐浓度，另测肌酐浓度，0.1N HCL0.1N HCL稀释至稀释至2-3mg/dl2-3mg/dl 分别注射标准品及待测样本分别注射标准品及待测样本20ul20ul入入HPLC,HPLC,经检测器

21、分析，得出各蝶呤谱峰面积经检测器分析，得出各蝶呤谱峰面积 与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤的含量的含量2021/4/2734特异酶的测定特异酶的测定 干血滤纸片测定红细胞内干血滤纸片测定红细胞内DHPRDHPR活性，活性，正常为正常为2-5mu/mgHb2-5mu/mgHb。采用红细胞或皮肤成纤维细胞作采用红细胞或皮肤成纤维细胞作PTPSPTPS活性测定活性测定 肝活检或被刺激过的单核细胞作肝活检或被刺激过的单核细胞作GTPchGTPch活性测定。活性测定。2021/4/2735BH4BH4负荷试验负荷试验 血血Phe Phe 10mg/dl 10mg/

22、dl直接作直接作BH4BH4负荷试验负荷试验;血血PhePhe 10mg%,10mg%,PhePhe负荷试验负荷试验+BH4+BH4负荷试验负荷试验 给予给予BH4BH4药物（药物（20mg/Kg20mg/Kg）口服）口服 服前，服后服前，服后2 2小时，小时，4 4小时，小时，6 6小时，小时，8 8小时、小时、2424小时分别取血测定小时分别取血测定phephe2021/4/2736BH4BH4负荷试验结果判断负荷试验结果判断 PTPSPTPS缺乏者，给缺乏者，给BH4BH4（20mg/kg20mg/kg）后）后2 24 4小时血小时血phephe明显下降明显下降,尿蝶呤尿蝶呤B%B%上升

23、上升 对对DHPRDHPR缺乏者，给缺乏者，给BH4(20mg/kg)BH4(20mg/kg)后后8 8小时，血小时，血phephe明显下降。明显下降。经典型经典型PKUPKU者血者血phephe下降不明显下降不明显2021/4/2737上海市儿科医学研究所结果上海市儿科医学研究所结果2021/4/2738BH4D治疗方案治疗方案 降低血降低血Phe浓度浓度 改善神经系统症状改善神经系统症状 2021/4/2739袁袁x x 男男 新生儿筛查诊断新生儿筛查诊断PKUPKU，饮食治疗，饮食治疗 生后生后6 6月全身软弱，肌张力低下，嗜睡月全身软弱，肌张力低下，嗜睡 头后仰，四肢伸直样发作头后仰，

24、四肢伸直样发作 尿蝶呤筛查诊断为尿蝶呤筛查诊断为PTPSDPTPSD 6 6个月起个月起DOPA,5-HTPDOPA,5-HTP治疗，治疗，2 2岁加岁加BH4BH4片片 现现5 5岁，已治疗岁，已治疗4 4年半，生长发育正常，年半，生长发育正常，IQ IQ 80-9080-90分分2021/4/2740赵赵x x 男男 生后生后1010月诊断为高苯丙氨酸血症，未治疗月诊断为高苯丙氨酸血症，未治疗 6 6岁因全身软弱，不会站、不会说话复诊岁因全身软弱，不会站、不会说话复诊 尿蝶呤筛查诊断为尿蝶呤筛查诊断为PTPSDPTPSD（经典型）（经典型）6 6岁起岁起DOPA,5-HTPDOPA,5-HTP治疗，治疗，7 7岁加岁加BH4BH4片片 现现7 7岁多，行走自如，会说岁多，行走自如，会说2-32-3个字个字2021/4/2741杜杜XX XX 男男 新生儿筛查诊断新生儿筛查诊断PKUPKU，饮食治疗，饮食治疗 生后生后2 2月全身软弱，反应差、肌张力低下月全身软弱，反应差、肌张力低下 尿蝶呤筛查诊断为尿蝶呤筛查诊断为PTPSDPTPSD 2 2个月起个月起BH4BH4、DOPADOPA、5-HTP5-HTP联合治疗联合治疗 4 4个月时抬头正常，个月时抬头正常，现现6 6个月，能坐，活泼个月，能坐，活泼2021/4/2742