胃肠道间质瘤诊断和治疗进展最全课件.ppt

1、胃肠道间质瘤诊断和治疗进展前言 胃肠道间质肿瘤（胃肠道间质肿瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST）是一种发生在胃肠道的是一种发生在胃肠道的最常见的间叶性肿瘤。近来，因其作最常见的间叶性肿瘤。近来，因其作为对于其组织发生、分化、生物学行为对于其组织发生、分化、生物学行为、治疗及预后等诸多方面是目前研为、治疗及预后等诸多方面是目前研究的热点。究的热点。前言 GIST是是胃肠道间叶源性肿瘤胃肠道间叶源性肿瘤（Gastrointestinal Mesenchymal Tumor GIMT）最常见的一种约占）最常见的一种约占GIMT的的70；而；而GIMT是指胃肠道

2、所是指胃肠道所有非淋巴非上皮的软组织肿瘤。有非淋巴非上皮的软组织肿瘤。历史回顾19831983年以前年以前发生在胃肠道间叶来源的肿瘤，一发生在胃肠道间叶来源的肿瘤，一般都被认识为是般都被认识为是平滑肌肿瘤、平滑平滑肌肿瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌瘤。平滑肌瘤。历史回顾19831983年年MazurMazur和和ClarkClark研究发现这类肿瘤缺乏平研究发现这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和雪旺细胞的超微结构和免疫滑肌细胞和雪旺细胞的超微结构和免疫表型的特征，可以用更一般的名称表型的特征，可以用更一般的名称“间间质瘤质瘤”（“stromalstromal

3、tumor tumor”）来命名这来命名这些分化方向难以明确的肿瘤，即些分化方向难以明确的肿瘤，即胃肠胃肠道间质瘤（道间质瘤（gastrointestinalgastrointestinal stromal stromal tumortumor，GISTGIST）历史回顾2020世纪末世纪末 MikhaelMikhael等（等（19941994）、）、MiettinenMiettinen等等（19951995）证实）证实CD34CD34抗原免疫组化标记可抗原免疫组化标记可将将GISTGIST与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开。与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开。MaedaMaeda等（等（19921992）和

4、）和HulzlngaHulzlnga等（等（19951995）证实肠道证实肠道CajalCajal间质细胞（间质细胞（ICCICC）和肠道起和肠道起搏点激活需要搏点激活需要c-kitc-kit基因的参与基因的参与.历史回顾2020世纪末世纪末 HirotaHirota等（等（19981998）发现人）发现人GISTGIST中存在中存在c-c-kitkit基因功能获得性突变和基因功能获得性突变和CD117CD117蛋白的特蛋白的特异表达，补充了异表达，补充了GISTGIST的概念的概念.RindlomRindlom等（等（19981998）发现）发现GISTGIST显示胃肠显示胃肠道道Cajal

5、Cajal间质细胞相同的表型，认为间质细胞相同的表型，认为GISTGIST可能起源于可能起源于CajalCajal间质细胞间质细胞.肿瘤起源 随着对随着对GIST研究和认识进一研究和认识进一步深入，大多数学者都趋向于步深入，大多数学者都趋向于GIST的起源可能是的起源可能是Cajal间质细间质细胞（胞（ICC）和可能起源于向）和可能起源于向ICC分化的幼稚间充质干细胞。分化的幼稚间充质干细胞。概念目前认为目前认为胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤（GISTGIST）是是指那些具有指那些具有频发性频发性c-kitc-kit基因突变并基因突变并且表达且表达CD117CD117蛋白，蛋白，组织学上以富于组织

6、学上以富于梭形细胞、上皮样细胞偶或多形性梭形细胞、上皮样细胞偶或多形性细胞，束状或弥漫性排列为特征细胞，束状或弥漫性排列为特征的的胃肠道间叶源性肿瘤。胃肠道间叶源性肿瘤。GIST 的一般特征发病率GISTGIST的发病率约为的发病率约为1-2/101-2/10万人万人胃恶性肿瘤的胃恶性肿瘤的2.2%2.2%小肠恶性肿瘤的小肠恶性肿瘤的13.9%13.9%结直肠恶性肿瘤的结直肠恶性肿瘤的0.1%0.1%（NCINCIs SEER datas SEER data，19951995）美国临床上检测到新病例从原来估计的美国临床上检测到新病例从原来估计的300-500300-500例例/年已上升到年已上

7、升到5000-60005000-6000例例/年年中国每年的发病人数在中国每年的发病人数在2323万之间，主要发生万之间，主要发生在中老年人在中老年人性别、年龄性别性别男性略多或男女相等男性略多或男女相等年龄年龄高峰年龄高峰年龄55-6555-65岁，中位年龄为岁，中位年龄为6060岁，岁，4040岁以下少见，岁以下少见，2020岁以下罕见岁以下罕见发生部位85%85%位于消化道：位于消化道：胃胃5060%5060%小肠小肠2030%2030%结直肠及食管结直肠及食管10%5.55.5cmcm，肠间质瘤肠间质瘤44cm)cm)核分裂数核分裂数10/5010/50HPFHPF其他相关因素年龄、性

8、别、腹部不适、消化道出年龄、性别、腹部不适、消化道出血、病程、肿瘤生长方式、溃疡出血、病程、肿瘤生长方式、溃疡出血、囊变等指标在良恶性判断上无血、囊变等指标在良恶性判断上无参考价值。也有人建议把参考价值。也有人建议把PCNAPCNA和和P53P53蛋白性表达也作为蛋白性表达也作为GISTGIST是否潜在是否潜在恶性的判断指标。恶性的判断指标。诊断术语比较过去过去现在现在食管食管平滑肌瘤平滑肌瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤大多真正平滑肌瘤大多真正平滑肌瘤大多大多GISTGIST，少数平滑肌肉瘤，少数平滑肌肉瘤胃胃平滑肌（肉）瘤平滑肌（肉）瘤平滑肌母细胞瘤平滑肌母细胞瘤大多大多GISTGIST，极少数平滑

9、肌瘤，极少数平滑肌瘤上皮样上皮样GISTGIST小肠小肠平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤大多大多GISTGIST诊断术语比较过去过去现在现在结直肠结直肠平滑肌瘤平滑肌瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤仅累及粘膜肌层小肿瘤为真正平滑仅累及粘膜肌层小肿瘤为真正平滑肌瘤肌瘤女性结直肠外的有些肿瘤为子宫型女性结直肠外的有些肿瘤为子宫型平滑肌瘤（平滑肌瘤（ER+ER+、PR+PR+）大多数腔内肿瘤为大多数腔内肿瘤为GISTGIST，极少数真正极少数真正平滑肌瘤平滑肌瘤大多大多GISTGIST，少数真正的平滑肌肉瘤，少数真正的平滑肌肉瘤诊断术语比较过去过去现在现在胃肠道自主神经瘤胃肠道自主神经瘤（GNAT）是具有神经分泌颗粒的是

10、具有神经分泌颗粒的GISTGIST变型变型网膜和肠系膜网膜和肠系膜平滑肌（肉）瘤平滑肌（肉）瘤大多大多EGIST，少数真正平滑，少数真正平滑肌肉瘤肌肉瘤腹膜后腹膜后平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤约约1/3EGIST治疗现状胃肠间质瘤胃肠间质瘤1/31/3以上表现为恶性以上表现为恶性胃肠道外间质瘤大多数为交界性和恶性胃肠道外间质瘤大多数为交界性和恶性胃肠间质瘤的胃肠间质瘤的5 5年生存率为年生存率为2880%2880%预后差的原因为复发或转移预后差的原因为复发或转移 治疗外科手术是外科手术是GISTGIST的主要治疗手段的主要治疗手段 55年生存率年生存率505065%65%术后复发或转移率高，可能术后复

11、发或转移率高，可能1010年年后复发，长期无后复发，长期无 病生存率病生存率10%(10%(MD MD AndersonAnderson癌症中心癌症中心191191例肿瘤例肿瘤55cmcm手术完手术完全切除）全切除）完全切除后治愈率完全切除后治愈率1010 35 35 治疗不能完全切除不能完全切除-中位生存期中位生存期10-2310-23月，月，复发转移者复发转移者-中位生存期中位生存期12-1912-19月。月。化疗及放疗GISTGIST对化疗不敏感对化疗不敏感 缓解率：缓解率：10%10%对生存期无益对生存期无益处处GISTGIST对放疗不敏感对放疗不敏感 缓解率：缓解率：5%5%Effe

12、ctive oral drug with low toxicity profileVan den Abbeele.Bauer et al.预后差的原因为复发或转移Objectives:Primary:OS on imatinib mesylate in adjuvant setting18FDG-PET can be used to assess continuing response to therapy despite persistent CT abnormalities and to detect recurrence最近有研究报道显示：GIST可恒定表达巢蛋白（nestin),敏感性

13、高于CD34,这样可能对GIST鉴别诊断有提供新的依据。2001;344:1052.格列卫推荐用量400mg/d或600mg/d*van Oosterom et al.GIST的分子靶向治疗 靶点：靶点：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶c-Kit(CD117)新药：新药：格列卫格列卫 （Glevic,Gleevec；甲磺酸伊马替尼，伊；甲磺酸伊马替尼，伊马替尼，马替尼，lmatinib；ST1517,57148B)美国美国FDA2002年年2月批准用于月批准用于GIST治疗治疗机理：机理：细胞信号抑制剂细胞信号抑制剂 伊马替尼 化学名：化学名：4-(4-甲基甲基-1-哌嗪基）甲基哌嗪基）甲基-N-

14、4-甲基甲基-3-4-(3-吡啶基）吡啶基）-2-嘧啶基嘧啶基-苯基苯基苯甲酰胺甲磺酸酯苯甲酰胺甲磺酸酯GIST患者c-kit基因突变 格列卫作用机制 格列卫格列卫 作用于作用于c-Kit,c-Kit,BcrBcr-AblAbl,和和PDGF-RPDGF-R酪氨酸激酶酪氨酸激酶区的特定部位区的特定部位格列卫格列卫 作用机制作用机制格列卫格列卫 结合在结合在c-Kitc-Kit上上正常情况下正常情况下ATPATP所在部位所在部位格列卫格列卫 阻断阻断c-Kitc-Kit激活激活的信号转导通道的信号转导通道体外实验：抑制GIST细胞增殖 格列卫治疗首例病案 肝脏和上腹部多发转移肝脏和上腹部多发转移

15、18FDG在转移病灶处浓聚在转移病灶处浓聚伊马替尼治疗伊马替尼治疗4周后周后18FDG的摄取吸收显著减少的摄取吸收显著减少Joensuu H et al.N Engl J Med.2001;344:1052-1056.II期临床试验 两个剂量组疗效无显著差异两个剂量组疗效无显著差异临床II期研究：确认最佳缓解率 George D.NEJM.2002;7:472-479.CT扫描结果：肿瘤体积缩小 2000年年6月月27日日2000年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后 CT与PET扫描比较 2000年年7月月3日日2000年年10月月5日日伊马替尼治疗前伊马

16、替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后 不良反应 Drug 2003,63(5):513 不良反应（任何级别、34级）常见：常见：水肿水肿/水钠潴留（水钠潴留（74%74%、21%)21%)恶心（恶心（52%52%、1.4%)1.4%)腹泻（腹泻（45%45%、2%)2%)乏力（乏力（35%35%、0%)0%)少见：少见：皮炎、皮疹、腹痛皮炎、皮疹、腹痛特殊：特殊：肿瘤相关出血（肿瘤相关出血（5%)5%)两个剂量组不良反应无显著差异两个剂量组不良反应无显著差异 II期临床试验结论 格列卫是第一个有效治疗格列卫是第一个有效治疗GISTGIST的药物：的药物：40%40%部分缓解率（部分缓解率（P

17、R)PR)41%41%疾病稳定率（疾病稳定率（SD)SD)格列卫治疗格列卫治疗GISTGIST安全性可接受安全性可接受格列卫推荐用量格列卫推荐用量400400mg/dmg/d或或600600mg/dmg/d*依照各地使用剂量规定调整 进行中的临床试验 1、美国外科医生学院肿瘤组（、美国外科医生学院肿瘤组（Amercian College of Surgeons Oncology Group,ACOSOG)2001年开始对年开始对GIST高危险复发的患者完全切除后用高危险复发的患者完全切除后用Glivec辅助治疗（辅助治疗（II期试验）期试验）条件：直径条件：直径10cm10cm、肿瘤破裂、腹腔

18、出血、腹腔多发、肿瘤破裂、腹腔出血、腹腔多发病灶（病灶（55个）个）用药：术后用药：术后400mg qd400mg qd1212月月目的：明确用目的：明确用GlivecGlivec辅助治疗能否将辅助治疗能否将5 5年生存率提高年生存率提高50%50%以上以上 进行中的临床试验 2、美国外科医生学院肿瘤组（、美国外科医生学院肿瘤组（ACOSOG)随机试验随机试验用上述剂量：对直径用上述剂量：对直径3cm3cm者，者，随机分随机分试验组：试验组：400mg qd12月月对照组：安慰剂对照组：安慰剂目的：能否降低死亡危险率目的：能否降低死亡危险率35%以上（降低以上（降低40%相当相当 79%2年生

19、存率）年生存率）进行中的临床试验 3、放疗肿瘤组、放疗肿瘤组 能切除的能切除的GIST（原发或复发）服用（原发或复发）服用Glivec 600mg qd4周，周，如有效则继续服用如有效则继续服用4周，然后手术切除，术后周，然后手术切除，术后24周再服周再服24个月：个月：术前术前Glivec 600mg qd4周周有效有效无效无效600mg qd4周周手术切除手术切除手术切除手术切除600mg qd24周周24周周 III期临床试验（进行中）两项两项IIIIII期试验：期试验：入组入组17001700例例初步疗效：初步疗效：RR 53.7%RR 53.7%（CR 5%)CR 5%)SD 27.

20、9%SD 27.9%1 1年生存率年生存率 80%80%建议推荐治疗模式 GISTGIST能切除者：能切除者：手术伊马替尼手术伊马替尼GISTGIST不能切除者：不能切除者：伊马替尼治疗手术伊马替尼治疗手术 伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISTGIST广泛转移者：广泛转移者：伊马替尼治疗伊马替尼治疗 建议推荐治疗剂量建议推荐治疗剂量400400600600mg/d,mg/d,治治疗时间不少于疗时间不少于4 4个月。个月。GIST诊治进展小结 GISTGIST是一种免疫表型上表达是一种免疫表型上表达c-kitc-kit蛋白蛋白（CD117CD117）、）、遗传学上存在频发性遗传学上存在频发性c-ki

21、tc-kit基因突变、组织学上以富于梭型和上基因突变、组织学上以富于梭型和上皮细胞呈束状或弥漫性排列为特征的皮细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠最常见的间叶源性肿瘤胃肠最常见的间叶源性肿瘤.GIST诊治进展小结 CD117CD117和和CD34CD34是检测确诊是检测确诊GISTGIST的关键环节的关键环节.依据肿瘤是否表达依据肿瘤是否表达c-kitc-kit可作为可作为GISTGIST与胃肠与胃肠道其他间叶肿瘤（平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、道其他间叶肿瘤（平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤和神经纤维瘤等）的鉴别诊断。神经鞘瘤和神经纤维瘤等）的鉴别诊断。GIST诊治进展小结 GANTGANT表达表达c-

22、kitc-kit蛋白，存在蛋白，存在c-kitc-kit基因基因突变，形态学相识于突变，形态学相识于GISTGIST，故可视为故可视为具有神经内分泌颗粒的具有神经内分泌颗粒的GISTGIST变型。变型。GIST诊治进展小结 依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞异型性、核分裂和肿瘤性坏死等大体异型性、核分裂和肿瘤性坏死等大体和镜下表现，可对大多数和镜下表现，可对大多数GISTGIST生物学生物学行为作出正确判断。行为作出正确判断。GIST诊治进展小结 GISTGIST治疗模式是以手术伊马替尼为治疗模式是以手术伊马替尼为主的综合治疗主的综合治疗伊马替尼使伊马替尼使GIS

23、TGIST治疗进入分子靶向治治疗进入分子靶向治疗时代疗时代 GIST诊治进展小结 伊马替尼是目前治疗转移性、不能切除胃伊马替尼是目前治疗转移性、不能切除胃肠间质瘤的有效手段，推荐剂量肠间质瘤的有效手段，推荐剂量400400mg/dmg/d伊马替尼的耐药性、治疗时机和时间、完伊马替尼的耐药性、治疗时机和时间、完全缓解（全缓解（CRCR）率低、能否用于术后辅助治率低、能否用于术后辅助治疗、联合用药提高疗效等问题尚待研究疗、联合用药提高疗效等问题尚待研究 GIST诊治进展小结 伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISGIS的总的有效率经过的总的有效率经过大量病例验证在大量病例验证在8181左右。左右。手术是胃

24、肠道间质病主要和首选的治手术是胃肠道间质病主要和首选的治疗手段。疗手段。淋巴结清扫不提倡淋巴结清扫不提倡 GIST诊治进展小结 间质瘤扩大切除的切缘，具体数值间质瘤扩大切除的切缘，具体数值病没有统一的标准，因此建议手术中病没有统一的标准，因此建议手术中根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及全身状况综合考虑后确定手术切缘和全身状况综合考虑后确定手术切缘和切除范围。切除范围。联合脏器切除不提高生存率联合脏器切除不提高生存率 GIST诊治进展小结 胃肠道间质瘤常有胃肠道间质瘤常有 内内 何包膜，何包膜，具有在一定的张力、易破溃，建议在具有在一定的张力、易破溃，建议在手术原则

25、上不主张瘤体触摸探查。如手术原则上不主张瘤体触摸探查。如认为可以切除，即行非接触性手术切认为可以切除，即行非接触性手术切除，避免腹腔内种植转移。除，避免腹腔内种植转移。GIST诊治进展小结 常见的复发和转移部位使腹腔和常见的复发和转移部位使腹腔和肝脏，不在单个可以切除的复发转移肝脏，不在单个可以切除的复发转移病灶，仍推荐再次手术。病灶，仍推荐再次手术。但文献报道再次手术不提高生存，但文献报道再次手术不提高生存，因此再次手术只限于解除急症和减少因此再次手术只限于解除急症和减少肿瘤负荷，价值有限。肿瘤负荷，价值有限。GIST诊治进展小结 对于恶性肿瘤能评价肿瘤高危险对于恶性肿瘤能评价肿瘤高危险度的

26、间质患者建议术前服用格列卫辅度的间质患者建议术前服用格列卫辅助治疗，对于复发转移或者无法手术助治疗，对于复发转移或者无法手术切除的间质瘤患者也推荐首选格列卫切除的间质瘤患者也推荐首选格列卫治疗。治疗。尚未解决 存在问题 药物的最佳剂量和疗程辅助及分析辅药物的最佳剂量和疗程辅助及分析辅 助治疗助治疗药物的耐药问题药物的耐药问题手术的地位和价值等等手术的地位和价值等等尚须进一步探索和总结尚须进一步探索和总结Imatinib Mesylate in GIST:Clinical EfficacyFirst Patient With GIST to Receive Imatinib Mesylate:P

27、roof-of-ConceptExploratory study with a single patient with oral imatinib mesylate at 400 mg/dDramatic clinical response Disappearance of excess metabolic activity at 4 weeks by 18FDG-PET 75%reduction in tumor size at 8-month follow-up Tumor biopsies showed histologic evidence of myxoid degeneration

28、 and lack of mitotic activity Symptomatic reliefJoensuu et al.N Engl J Med.2001;344:1052.Joensuu et al.N Engl J Med.2001;344:1052.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society.Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases A marked decrease in 18FDG uptake 4 weeks after starting ima

29、tinib mesylate(400 mg/d)EORTC Phase I Study of Imatinib Mesylate in GIST and Other Sarcomas:Study Designvan Oosterom et al.Lancet.2001;358:1421.van Oosterom et al.Eur J Cancer.2002;38(suppl 5):S83.Objectives:Primary:Establish MTD for imatinib mesylateSecondary:Safety and tolerabilityDetermine the ac

30、tivity of imatinib mesylate in GIST and non-GIST sarcomas using radiologic(18FDG-PET),hematologic,and biochemical measurements Treatment:Imatinib mesylate administered at 400 mg/d,doses increased by 200 mg/d up to 1000 mg/dInclusion:Soft-tissue sarcoma(KIT-positive histologic staining for GIST diagn

31、osis)Evidence of progression 6 weeks prior to trial startChemotherapy discontinued 4 weeks prior to trial start 90%of patients had confirmed KIT-positive GIST 75%of patients had metastases in the liver 60%of patients had received prior chemotherapyvan Oosterom et al.Lancet.2001;358:1421.van Oosterom

32、 et al.Eur J Cancer.2002;38(suppl 5):S83.Time to tumor response=1 week after first imatinib mesylate therapyDLT=1000 mg/d(in 5 of 40 patients);MTD=400 mg bidvan Oosterom et al.Lancet.2001;358:1421.van Oosterom et al.Eur J Cancer.2002;38(suppl 5):S83.20406080100PartialresponseStablediseaseProgressive

33、disease51%31%8%0Percent At a range of doses from 400-1000 mg/d,800 mg/d is the MTD Imatinib mesylate has significant activity in patients with advanced GIST(n=35),but little or no activity in non-GIST patientsEORTC Phase I Trial:Conclusionsvan Oosterom et al.Lancet.2001;358:1421.Objectives:Primary:R

34、esponse rate with imatinib mesylate in patients with GISTSecondary:Pharmacokinetic profile Time to treatment failure Survival Safety and tolerabilityTreatment:Imatinib mesylate administered at either 400 or 600 mg/d to continue as long as benefit;crossover allowed from 400 to 600 mg/d after disease

35、progressionInclusion:Histologic criteria of GIST with KIT-positive stainingconfirmed by central pathology reviewMetastatic and/or unresectable diseaseNo concomitant therapy for diseaseImatinib Mesylate in GIST:Pivotal Phase II Trial Study Design Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.Confirmed Obje

36、ctive ResponsesImatinib Mesylate in GIST:Evolution of Tumor Responses Over Time01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400 mg/d(n=73)600 mg/d(n=74)%of patients33437(Imatinib mesylate PI)676634(Blanke et al)Gleevec(imatinib mesylate)PI.Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.von Me

37、hren et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:403a.Abstract 1608.Blanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.Median follow-up(mo)Imatinib Mesylate in GIST:Pivotal TrialConclusions 147 patients randomized to 400 or 600 mg/d 83%of patients showed a clinical benefit 67%PR/CR 16%sta

38、ble disease(SD)Median time to progression(TTP)was 84 weeks Median overall survival(OS)has not been reached at median follow-up of 34 months Imatinib mesylate has an acceptable safety profile in patients with GISTBlanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.Gleevec(imatinib me

39、sylate)PI.Druker et al.N Engl J Med.2001;344:1031.Imatinib Mesylate Indication Indicated dose for patients with KIT-positive,unresectable or metastatic malignant GIST is 400 or 600 mg/d 400 mg/d effects a mean plasma concentration of imatinib mesylate of1.46 M Imatinib mesylate should be taken with

40、food and a large glass of water to minimize GI irritationImatinib Mesylate in GIST:EORTC Phase II Trial Trial included patients with GIST or other soft tissue sarcomas(STS)Patients were administered imatinib mesylate 400 bid(800 mg/d)In GIST patients Trial achieved an overall response rate(ORR)of 71

41、%,with 18%SD After 1 year,73%of GIST patients wereprogression-free In STS patients No ORR;median TTP was 58 daysVerweij et al.Eur J Cancer 2003;39:2006.Phase III Trials(EORTC 62005 and US Intergroup S0033):Study DesignObjectives:Primary:PFS 400 mg vs PFS 800 mgSecondary:ORRSafety and tolerabilityTre

42、atment:Imatinib mesylate administered at 400 mg/d or 400 mg bid(800 mg/d);crossover from 400 to 800 mg/d after disease progression(PD)Inclusion:Present with metastatic or unresectable KIT-positive GISTMeasurable or nonmeasurable diseasePrior chemotherapy allowedRankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.20

43、04;23:815.Abstract 9005.Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Phase III Study(EORTC 62005):1-Year Estimated PFSVerweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Current estimate of PFS differenceHazard ratio=0.78Extrapolated median difference at median PFS=8%(50

44、%vs 58%)Phase III Study(EORTC 62005):Efficacy(Interim Analysis)Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Phase III Study(EORTC 62005):Efficacy Following Crossover to 800 mg/dZalcberg et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9004.n=119Phase III Study(US Intergroup S0033)

45、:2-Year Estimated PFS and OSP=0.13P=0.87Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Phase III Study(US Intergroup S0033):EfficacyNR=no response.Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Phase III Study(US Intergroup S0033):Efficacy Following Crossover to 800 mg/

46、d*Evaluable patients.Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.n=77*Imatinib Mesylate in GIST:Phase III Trials Trials included patients with metastatic unresectable GIST Patients received imatinib mesylate 400 or 800 mg/d EORTC trial results No significant difference between dose

47、s in ORR(50.3%vs 51.1%)Possible significant advantage in PFS at 800 mg/d(P=0.0216)Intergroup trial results Doses similar in confirmed ORR(both 48%)and 2-year PFS(47%vs 52%,P=0.13)Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3

48、272.%of patientsMonths after randomization1614121086420100806040200Stop therapy(n=25)Median PFS:6 monthsContinuous therapy(n=23)P=0.0001GIST:Discontinuation of Imatinib Mesylate Increases the Risk of Progression(BFR14)Patients who achieved clinical benefit after 12 months were randomized to continue

49、 or to stop imatinib mesylate therapyRandomization has been suspended Blay et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9006.Neoadjuvant Imatinib Mesylate Therapy for GIST:Rationale Few complete responses with imatinib mesylate therapy Most responding lesions have viable cells Cytoreduction may

50、 improve surgical outcomes Potential to increase resectability or reduce the extent of surgeryEisenberg and von Mehren.Expert Opin Pharmacother.2003;4:869.Eisenberg and Judson.Ann Surg Oncol.2004;11:465.Adjuvant Imatinib MesylateTherapy for GIST:Rationale High recurrence rates especially forhigh-ris