肿瘤治疗的药理学基础和原则课件.ppt

1、肿瘤治疗的药理学基础肿瘤治疗的药理学基础和原则和原则 患者，男，患者，男，5454岁，系结肠癌肝转移介入术后化岁，系结肠癌肝转移介入术后化疗后疗后5 5月，靶向治疗后月，靶向治疗后1 1周。周。20102010年年9 9月体检时发现月体检时发现肝左叶占位，无发热、寒战，无黄染，无腹胀、肝左叶占位，无发热、寒战，无黄染，无腹胀、乏力、食欲缺乏，无腹痛、腹泻，无胸闷、气短乏力、食欲缺乏，无腹痛、腹泻，无胸闷、气短、无咯血、头晕及全身疼痛不适，未予治疗。、无咯血、头晕及全身疼痛不适，未予治疗。20112011年年3 3月行月行PET-CTPET-CT回示：肝左外叶低密度影，边回示：肝左外叶低密度影，

2、边界不清，代谢明显增高。后在外科行手术治疗，界不清，代谢明显增高。后在外科行手术治疗，术中探及肝左外叶术中探及肝左外叶4 4*4 4肿块、乙状结肠肿块、乙状结肠3 3*3 3肿块，遂行乙状结肠癌切除肿块，遂行乙状结肠癌切除+肝转移癌切除术肝转移癌切除术，Case术后病理回示：结肠溃疡性腺癌术后病理回示：结肠溃疡性腺癌级，侵及肠壁级，侵及肠壁全层达其外纤维脂肪组织并肝脏内转移结节形成全层达其外纤维脂肪组织并肝脏内转移结节形成，肠周淋巴结（，肠周淋巴结（3/123/12）有癌转移，结肠两端切缘）有癌转移，结肠两端切缘未见癌组织，肝脏剥离面距癌结节最近处未见癌组织，肝脏剥离面距癌结节最近处0.10.

3、1。术后行基因检测提示：术后行基因检测提示：EGFREGFR为突变型，为突变型，K-rasK-ras为野为野生型。于生型。于20112011年年4 4月开始予月开始予6 6周期全身化疗（多西周期全身化疗（多西他赛他赛6060，第，第1 1天，天，4040，第，第5 5天，奥沙利铂天，奥沙利铂200200，第，第1 1天，亚叶酸钙天，亚叶酸钙400400，第，第1-51-5天，替加氟天，替加氟800800，第，第1-51-5天）并联合天）并联合8 8次西妥昔单抗治疗（首剂次西妥昔单抗治疗（首剂600600，维持剂量，维持剂量400400，每周，每周1 1次），治疗结束复次），治疗结束复查查PET

4、/CTPET/CT未见明显异常，于未见明显异常，于20112011年年7 7月继续给予尼月继续给予尼妥珠单抗（妥珠单抗（400400）每周）每周1 1次维持治疗。次维持治疗。问题与思考：问题与思考：1 1、结肠癌的治疗原则是什么？、结肠癌的治疗原则是什么？2 2、奥沙利铂属于哪一类抗肿瘤药？其作用机制、奥沙利铂属于哪一类抗肿瘤药？其作用机制是什么？是什么？3 3、替加氟属于哪一类的化疗药？其作用机制是、替加氟属于哪一类的化疗药？其作用机制是什么？什么？4 4、“分子靶向分子靶向”抗肿瘤药物与传统细胞毒类抗抗肿瘤药物与传统细胞毒类抗肿瘤药物相比，有何特点？肿瘤药物相比，有何特点？肿瘤化学治疗的历

5、史与现状肿瘤化学治疗的历史与现状抗肿瘤药物的药理学基础抗肿瘤药物的药理学基础抗肿瘤药物应用的基本原则抗肿瘤药物应用的基本原则l肿瘤化学治疗的历史回顾肿瘤化学治疗的历史回顾l肿瘤化学治疗的地位与现状肿瘤化学治疗的地位与现状4 4个阶段个阶段循证医学循证医学代替经验代替经验治疗，分治疗，分子靶向药子靶向药物进入临物进入临床床1940-19591950-19791979-19992000-现在现在氮芥氮芥，l“姑息疗法姑息疗法”向向“根治方法根治方法”过渡过渡l 抗肿瘤药物研发理念转变抗肿瘤药物研发理念转变-分子靶分子靶向药物向药物l“辨靶施治辨靶施治”-分子病理学诊断分子病理学诊断抗肿瘤药物的分类

6、抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的药效学特点抗肿瘤药物的药效学特点抗肿瘤药物的药代动力学特点抗肿瘤药物的药代动力学特点抗肿瘤药物的毒副作用与防治原则抗肿瘤药物的毒副作用与防治原则抗肿瘤药物的耐药性及克服耐药性的对策抗肿瘤药物的耐药性及克服耐药性的对策常见抗肿瘤药物的特点常见抗肿瘤药物的特点干扰核酸干扰核酸 阻碍阻碍DNADNA合成合成-抗代谢药物抗代谢药物甲氨碟呤、甲氨碟呤、5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 破坏破坏DNADNA结构、功能结构、功能氮芥、铂类氮芥、铂类 抑制合成抑制合成-拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂喜树碱类、鬼臼毒素喜树碱类、鬼臼毒素 干扰转录过程，干扰转录过程，RNARNA合成合成多柔

7、比星、柔红霉素多柔比星、柔红霉素停滞分裂停滞分裂 损伤纺锤体、停损伤纺锤体、停滞有丝分裂滞有丝分裂长春新碱长春新碱分子靶向药物分子靶向药物 蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂 细胞周期、凋亡调节因子细胞周期、凋亡调节因子 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂根 据根 据 作作用 周 期用 周 期或 时 相或 时 相特 异 性特 异 性分类分类细胞周期非特异性药物：烷化剂、细胞周期非特异性药物：烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物：抗代谢药细胞周期特异性药物：抗代谢药物、长春碱类药物等物、长春碱类药物等 细胞周期细胞周期非特异性药物非特异性药物 细胞周期细胞周

8、期特异性药物特异性药物作用作用较强较强剂量反应曲线剂量反应曲线 直线直线 时间时间增殖周期增殖周期各时相各时相某时相某时相较弱较弱迅速迅速缓慢缓慢渐进线渐进线影响细胞周期药物的特点影响细胞周期药物的特点根据根据药物药物化学结构化学结构和来源分和来源分类类l烷化剂烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等硝脲类、甲烷磺酸酯类等l抗代谢物抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等物等l抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等l抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱

9、：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等臼毒素衍生物等l激素激素：肾上腺皮质激素、雌激素、：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药雄激素等激素及其拮抗药l其他其他：铂类配合物和酶类：铂类配合物和酶类根 据根 据 作 用作 用的的 生 化 机生 化 机制制分类分类干扰核酸生物合干扰核酸生物合成的药物成的药物抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤抑制胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶抑制嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤抑制嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤抑制核苷酸还原酶：羟基脲抑制核苷酸还原酶：羟基脲 抑制抑制DNADNA

10、多聚酶：阿糖胞苷多聚酶：阿糖胞苷直接影响直接影响DNADNA结构结构与功能的药物与功能的药物DNADNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、噻替交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、噻替派、卡莫司汀、白消安派、卡莫司汀、白消安破坏破坏DNADNA的铂类配合物：顺铂、卡铂的铂类配合物：顺铂、卡铂破坏破坏DNADNA的抗生素类：丝裂霉素、博莱霉素的抗生素类：丝裂霉素、博莱霉素抑制拓扑异构酶：喜树碱类、鬼臼毒素衍生物抑制拓扑异构酶：喜树碱类、鬼臼毒素衍生物干扰转录过程和干扰转录过程和阻止阻止RNARNA合成的药合成的药物物DNADNA嵌入剂：放线菌素、多柔比星、柔红霉素嵌入剂：放线菌素、多柔比星、柔红霉素

11、干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成与功能药物与功能药物抑制微管蛋白活性：长春碱类、紫杉醇类抑制微管蛋白活性：长春碱类、紫杉醇类干扰核蛋白体功能：三尖杉生物碱类干扰核蛋白体功能：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应：影响氨基酸供应：L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶影响激素平衡的影响激素平衡的药物药物性激素类药物：雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮酯性激素类药物：雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮酯抗雌激素药物：他莫昔芬抗雌激素药物：他莫昔芬 肾上腺皮质激素类：糖皮质激素类肾上腺皮质激素类：糖皮质激素类脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸嘧啶前体嘧啶前体尿苷酸尿苷酸胞苷酸胞苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸鸟苷酸鸟苷酸嘌呤前体嘌呤前

12、体肌苷酸肌苷酸腺苷酸腺苷酸脱氧鸟苷酸脱氧鸟苷酸脱氧腺苷酸脱氧腺苷酸DNA合成合成嘌呤核苷酸互变嘌呤核苷酸互变抑制剂抑制剂(巯嘌呤巯嘌呤)DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂（阿糖胞苷阿糖胞苷）核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂（羟基脲）（羟基脲）胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂（氟尿嘧啶）（氟尿嘧啶）二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂（甲氨蝶呤）（甲氨蝶呤）干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)药理作用药理作用 甲氨蝶呤对甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用持久的抑制作用，使，使5,10-5,10

13、-甲酰四氢叶酸产生不甲酰四氢叶酸产生不足，脱氧胸苷酸足，脱氧胸苷酸 (dTMP(dTMP )合成受阻，合成受阻，DNADNA合成障合成障碍，细胞被阻断在碍，细胞被阻断在S S期。期。临床应用：临床应用：治疗儿童急性白血病治疗儿童急性白血病绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌骨肉瘤等骨肉瘤等鞘内注射可用于中枢神经系统肿瘤鞘内注射可用于中枢神经系统肿瘤不良反应不良反应骨髓抑制最为突出骨髓抑制最为突出口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻孕妇可致畸胎、死胎孕妇可致畸胎、死胎大剂量长期用药可致肝、肾损害大剂量长期用药可致肝、肾损害氟尿嘧啶氟尿嘧啶(Fluorourac

14、il,5-FU)是尿嘧啶是尿嘧啶5 5位的的氢被位的的氢被氟取代的衍生物，是氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。抗嘧啶药。作用机制作用机制：在细胞内转：在细胞内转变为变为5-5-氟尿嘧啶脱氧核氟尿嘧啶脱氧核苷酸苷酸 (5F-dUMP(5F-dUMP )而抑而抑制脱氧胸苷酸合成酶，制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸阻止脱氧尿苷酸(dUMP (dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸甲基化为脱氧胸苷酸 (dTMP(dTMP )，从而干扰，从而干扰DNADNA的合成。的合成。临床应用临床应用不良反应消化系统癌消化系统癌乳腺癌乳腺癌卵巢癌卵巢癌宫颈癌宫颈癌绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌膀胱癌膀胱癌头颈部肿瘤头颈部肿瘤骨髓抑制骨

15、髓抑制消化道毒性较大，出消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停现血性腹泻应立即停药药可引起脱发、皮肤色可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾素沉着，偶见肝、肾功能损害功能损害 阿糖胞苷(Cytarabine,AraC)DNA DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂药理作用：药理作用：阿糖胞苷在体内经脱氧胞苷激酶催化成阿糖胞苷在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷二或三磷酸胞苷(Ara-CDP(Ara-CDP或或Ara-CTP)Ara-CTP)，进而抑制，进而抑制DNADNA多聚酶的活性而影响多聚酶的活性而影响DNADNA合成，也可掺入合成，也可掺入DNADNA中干扰中干扰其复制，使细胞死亡。其复制，使细

16、胞死亡。S S期细胞对之最敏感，属周期期细胞对之最敏感，属周期特异性药物特异性药物临床应用：临床应用：治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应：不良反应：有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响 常用抗代谢药的分类、临床应用常用抗代谢药的分类、临床应用环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)药理作用药理作用 环磷酰胺在体外无活性环磷酰胺在体外无活性，进入体内后经肝细，进入体内后经肝细胞色素胞色素P P450450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细

17、氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥与胞内分解出磷酰胺氮芥与DNADNA发生烷化，形成交叉联结，发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖抑制肿瘤细胞的生长繁殖临床应用临床应用 CTXCTX抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等有一定疗效腺癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等有一定疗效不良反应不良反应 骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，特有的毒性骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，特有的毒性反应是出血性膀胱炎。反应是出血性膀胱

18、炎。白消安(Busulfan)又名马利兰(myleran)药理作用：药理作用：小剂量即可明显抑制粒细胞生成，可小剂量即可明显抑制粒细胞生成，可能与药物对粒细胞膜通透性较强有关能与药物对粒细胞膜通透性较强有关临床应用：临床应用：对慢性粒细胞白血病疗效显著，对慢对慢性粒细胞白血病疗效显著，对慢性粒细胞白血病急性病变无效性粒细胞白血病急性病变无效不良反应：不良反应：消化道反应及骨髓抑制，久用可致闭消化道反应及骨髓抑制，久用可致闭经或睾丸萎缩经或睾丸萎缩卡莫司汀(Carmustine,氯乙亚硝脲，卡氮芥，BCNU)为亚硝脲类烷化剂药理作用：药理作用：除了烷化除了烷化DNADNA外，对蛋白质和外，对蛋白

19、质和RNARNA也有也有烷化作用。烷化作用。临床应用：临床应用：具有高度脂溶性，能透过血脑屏障。具有高度脂溶性，能透过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。髓瘤等有一定疗效。不良反应：不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等 破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂顺铂 (Cisplatin,(Cisplatin,顺氯氨铂，顺氯氨铂，DDPDDP )为二价铂同为二价铂同两个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物两个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物药理作用：药理作用：进入体内后，先将

20、所含氯解离，然后进入体内后，先将所含氯解离，然后与与DNADNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNADNA的的结构和功能。属细胞周期非特异性药物结构和功能。属细胞周期非特异性药物临床应用：临床应用：具有具有抗瘤谱广抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的、对乏氧肿瘤细胞有效的特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效肉瘤及肺癌有较好疗效不良反应：不良反应：消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒

21、性等，大剂量或连续用药可致严重而持久的耳毒性等，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。肾毒性。破坏DNA的铂类配合物 破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 卡铂卡铂(Carboplatin,碳铂，碳铂，CBP)第二代铂类抗肿瘤药第二代铂类抗肿瘤药药理作用药理作用作用机制类似顺铂，但是肾毒性、耳毒性、神经毒作用机制类似顺铂，但是肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道反应均较顺铂低。性和消化道反应均较顺铂低。临床应用临床应用主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。睾丸肿瘤等。不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 破坏破坏DNA的铂类配合物的铂

22、类配合物 奥沙利铂奥沙利铂(oxaliplatin,草酸铂，草酸铂，CBP)第三代铂类抗肿瘤药第三代铂类抗肿瘤药药理作用药理作用 也是通过铂原子交联也是通过铂原子交联DNADNA抑制其复制和转抑制其复制和转录发挥抗肿瘤作用。录发挥抗肿瘤作用。临床应用临床应用 大肠癌和卵巢癌有较好疗效，对胃癌、大肠癌和卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤亦非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤亦有效。有效。不良反应不良反应 神经毒性和胃肠道反应。神经毒性和胃肠道反应。破坏破坏DNA的抗生素类药物的抗生素类药物丝裂霉素丝裂霉素(Mitomycin C,自力霉素，自力霉素，MMC)化

23、学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用化作用药理作用药理作用 能与能与DNADNA的双链交叉联结。可抑制的双链交叉联结。可抑制DNADNA复制，也能使部分复制，也能使部分DNADNA断裂。属周期非特异性药断裂。属周期非特异性药物物临床应用临床应用 瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等不良反应不良反应 主要为明显而持久的骨髓抑制，其次主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。

24、注射局部刺激性大炎发生。注射局部刺激性大 破坏破坏DNA的抗生素类药物的抗生素类药物 放线菌素放线菌素D(Dactinomycin,更生霉素更生霉素，DACT)为多肽类抗肿瘤抗生素为多肽类抗肿瘤抗生素药理作用药理作用 能嵌入到能嵌入到DNADNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 (G-C(G-C )碱基之间，与碱基之间，与DNADNA结合阻碍结合阻碍RNARNA多聚酶的功能，阻止多聚酶的功能，阻止RNARNA特别是特别是mRNAmRNA的合成。属周期非特异性药物，但对的合成。属周期非特异性药物，但对G G1 1期作期作用较强，且可阻止用较强，且可阻止G G1 1向向

25、S S期的转变期的转变放线菌素放线菌素D(Dactinomycin,更生霉素更生霉素，DACT)临床应用临床应用 对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤有效瘤有效 与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性不良反应不良反应 常见有消化道反应，骨髓抑制先呈血小常见有消化道反应，骨髓抑制先呈血小板减少，后出现全血细胞减少，少数患者可出现板减少，后出现全血细胞减少，少数患者可出现脱发、皮炎和畸胎等。脱发、皮炎和畸胎等。多柔比星多

26、柔比星(Doxorubicin,(Doxorubicin,阿霉素，阿霉素，adriamycin,ADM)adriamycin,ADM)为蒽环类抗生素。为蒽环类抗生素。【药理作用药理作用】能嵌入能嵌入DNADNA碱基对之间，并紧密结合到碱基对之间，并紧密结合到DNADNA上，阻止上，阻止RNARNA转录过程，抑制转录过程，抑制RNARNA合成，也能阻止合成，也能阻止DNADNA复制。复制。属周期非特异性药物，但属周期非特异性药物，但S S期细胞对其更为敏感。期细胞对其更为敏感。【临床应用临床应用】抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白

27、血病或粒细胞白血病、性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。肝癌及膀胱癌等。【不良反应不良反应】最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制，最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制，此外，还有消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反此外，还有消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。应。拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂喜树碱喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种细胞毒性喹啉类生物碱是一种细胞毒性喹啉类生物碱药理作用药理作用 特异性抑制特异性抑制TOPO-ITOPO-I活性，从而

28、干扰活性，从而干扰DNADNA结构和功结构和功能。属于细胞周期非特异性药物，但对能。属于细胞周期非特异性药物，但对S S期作用强于期作用强于G G1 1和和G G2 2期。期。临床应用临床应用 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。肝癌等亦有一定疗效。不良反应不良反应 不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。喜树碱羟基衍生物羟喜树碱反应、骨髓抑制及脱发等。喜树碱羟基衍

29、生物羟喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)(hydroxycamptothecin,HCPT)毒性反应相对较小毒性反应相对较小 其他影响其他影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 长春碱类、紫杉醇类作用机制简图长春碱类、紫杉醇类作用机制简图 有丝分裂有丝分裂长春碱类长春碱类抑制微管聚合及纺抑制微管聚合及纺锤丝形成，细胞有锤丝形成，细胞有丝分裂停止于中期丝分裂停止于中期紫杉醇类紫杉醇类促进微管聚合、抑制微促进微管聚合、抑制微管解聚，纺锤体失去正管解聚，纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂常功能，细胞有丝分裂停止停止微管聚合微管解聚分裂中期分裂中期分裂后期分裂后期长春碱

30、长春碱 (Vinblastin,(Vinblastin,长春花碱，长春花碱，VLBVLB )及长春新碱及长春新碱 (vincristin,VCR(vincristin,VCR )为夹竹桃科长春花为夹竹桃科长春花 (Vinca Rosea L.(Vinca Rosea L.)植物所含的生物碱。长春地辛植物所含的生物碱。长春地辛(VDS)(VDS)和长春和长春瑞宾瑞宾(NVB)(NVB)均为长春碱的半合成衍生物。均为长春碱的半合成衍生物。【药理作用药理作用】与微管蛋白结合，与微管蛋白结合，抑制微管抑制微管聚合，聚合，从而是纺锤体不能形成，细胞有丝从而是纺锤体不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。对有丝

31、分裂的抑制作用，分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLBVLB较较VCRVCR强。属细胞周期特异性药物，主强。属细胞周期特异性药物，主要作用于要作用于M M期细胞。期细胞。【临床应用临床应用】VLBVLB主要用于治疗急性白血病、恶性主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCRVCR对儿童急性淋巴细对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。诱导缓解药。VDSVDS主要用于治疗肺癌、恶性淋巴主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管瘤、黑色素瘤和白血病等。瘤、乳腺癌、食管瘤、黑色素瘤和白血病等。

32、NVBNVB主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等瘤等【不良反应不良反应】长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。等。VCRVCR对外周神经毒性较大。对外周神经毒性较大。长春碱长春碱(Vinblastin,长春花碱，长春花碱，VLB)及长春新碱及长春新碱(vincristin,VCR)紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel(Paclitaxel，taxol)taxol)是短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。是短叶紫杉或我国红豆杉的树皮

33、中提取的有效成分。紫衫特尔紫衫特尔(多西他赛，多西他赛，docetaxel)docetaxel)是由植物是由植物Taxus Taxus Baccata Baccata 针叶中提取巴卡丁针叶中提取巴卡丁(baccatin)(baccatin)并经半合成改造并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性高。高。【药理作用药理作用】紫杉醇类能促进微管聚合，同时紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。止。【临床应用临床应用】对卵巢癌和乳

34、腺癌有独特疗效，对肺癌、对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。也有一定疗效。【不良反应不良反应】骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性性正常细胞正常细胞天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸门冬酰胺门冬酰胺蛋白合成蛋白合成谷氨酰胺谷氨酸门冬酰胺门冬酰胺合成酶合成酶正常细胞能从天冬氨酸经门冬酰胺正常细胞能从天冬氨酸经门冬酰胺合成酶合成门冬酰胺合成酶合成门冬酰胺肿瘤细胞肿瘤细胞门冬酰胺门冬酰胺天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸门冬酰胺门冬酰胺蛋白合成蛋白合成谷氨酰

35、胺谷氨酸门冬酰胺门冬酰胺合成合成酶肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，必须直接利用肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，必须直接利用门冬酰胺，外源门冬酰胺，外源L-L-门冬酰胺酶使门冬酰胺水解，门冬酰胺酶使门冬酰胺水解，肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 抑制蛋白质合成与功能药物的分类抑制蛋白质合成与功能药物的分类 调节体内激素平衡药物的作用机制、临床应用调节体内激素平衡药物的作用机制、临床应用 雌激素依雌激素依赖乳腺癌赖乳腺癌细胞细胞雌激素受体雌激素受体他莫昔芬他莫昔芬雌激素雌激素雌素酮雌素酮雄激素雄激素芳香酶芳香酶氨鲁米特氨鲁米特垂垂 体体促

36、卵泡激素促卵泡激素卵巢卵巢 细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂n维甲酸维甲酸(Retinoic acid,tretinoin,(Retinoic acid,tretinoin,维维A A酸酸)包包括全反式维甲酸括全反式维甲酸(ATRA)(ATRA)、13-13-顺式维甲酸和顺式维甲酸和9-9-顺顺式维甲酸等式维甲酸等n【药理作用药理作用】可抑制多种化学致癌和病毒诱癌作可抑制多种化学致癌和病毒诱癌作用，并诱导白血病分化成熟，抑制其增值并促进用，并诱导白血病分化成熟，抑制其增值并促进凋亡。对急性早幼粒白血病缓解率高凋亡。对急性早幼粒白血病缓解率高n【临床应用临床应用】主要用于恶性肿瘤的预防以及癌前主要用

37、于恶性肿瘤的预防以及癌前病变和急性早幼粒细胞白血病的治疗。病变和急性早幼粒细胞白血病的治疗。细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂亚砷酸亚砷酸(Arsenious acid,(Arsenious acid,三氧化二砷三氧化二砷)【药理作用药理作用】主要通过降解过度表达的早幼粒细主要通过降解过度表达的早幼粒细胞白血病基因胞白血病基因-维甲酸受体融合蛋白以及下调维甲酸受体融合蛋白以及下调Bcl-2Bcl-2基因而诱导白血病细胞凋亡基因而诱导白血病细胞凋亡【临床应用临床应用】用于急性早幼粒细胞白血病的治疗用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。以分子为靶点的抗肿瘤药物选择性杀伤肿瘤细胞以分子为靶点的抗肿瘤药物选择性杀

38、伤肿瘤细胞而对正常细胞无影响，已成为目前最重要的研究而对正常细胞无影响，已成为目前最重要的研究方向方向 （一）肿瘤疫苗（一）肿瘤疫苗肿瘤疫苗（肿瘤疫苗（tumor vaccinetumor vaccine）为特异性免疫）为特异性免疫肿瘤疫苗分为细胞疫苗、病毒疫苗、基因疫苗、肿瘤疫苗分为细胞疫苗、病毒疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、糖类疫苗和独特疫苗等多肽疫苗、糖类疫苗和独特疫苗等主要用于已患肿瘤的患者，以主要用于已患肿瘤的患者，以激发患者机体对肿激发患者机体对肿瘤的特异性免疫反应，以达到有效排斥作用瘤的特异性免疫反应，以达到有效排斥作用国外批准上市的肿瘤疫苗有多种国外批准上市的肿瘤疫苗有多种 疫苗名

39、称疫苗名称 治疗肿瘤治疗肿瘤 卉妍康（卉妍康（cervarix)cervarix)宫颈癌宫颈癌 sipuleucel Tsipuleucel T 前列腺癌前列腺癌 MelacineMelacine和和M-VaxM-Vax 黑色素瘤黑色素瘤 DC-Vax DC-Vax 脑瘤的，脑瘤的，Onco-Vax Onco-Vax 结肠癌结肠癌 HSPPC-96HSPPC-96，肾癌肾癌 Cima Vax EGFCima Vax EGF，非小细胞肺癌非小细胞肺癌 加德西（加德西（gardasil)gardasil)预防宫颈癌和生殖器预防宫颈癌和生殖器 癌前病变的癌前病变的（二）基因治疗药物（二）基因治疗药物

40、 基因治疗药物（基因治疗药物（gene therapeutic gene therapeutic agents)agents)是指通过一定的载体将是指通过一定的载体将人的正常基人的正常基因或有治疗作用的因或有治疗作用的DNADNA导入人体细胞导入人体细胞，代替，代替缺陷基因或封闭异常基因，从而达到治疗缺陷基因或封闭异常基因，从而达到治疗效果的药物。效果的药物。重组人重组人p53p53腺病毒（腺病毒（recombinant human recombinant human Adp53)Adp53)20032003年我国原国家食品药品监督管理局年我国原国家食品药品监督管理局(SFDA)(SFDA)批

41、批准上市的世界上市的世界上第一个基因治疗药品准上市的世界上市的世界上第一个基因治疗药品该药是由该药是由5 5型腺病毒载体与人的型腺病毒载体与人的p53p53基因重组的肿基因重组的肿瘤基因治疗药品瘤基因治疗药品该基因可以在肿瘤细胞内该基因可以在肿瘤细胞内指导合成指导合成p53p53蛋白蛋白，发挥，发挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，而对正常细细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，而对正常细胞无损伤胞无损伤P53P53肿瘤抑制基因还具有肿瘤抑制基因还具有上调多种抗癌基因和下调上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性多种癌基因活性，并且有效抑制，并且有效抑制VEGFVEGF基因和多药基因和多药耐药基因耐药基因

42、(MDR)(MDR)基因表达作用基因表达作用载基因纳米粒（载基因纳米粒（rexin-G)u是菲律宾食品药品局（是菲律宾食品药品局（BFAD)BFAD)批准于批准于20072007年上市年上市的细胞周期调控基因类抗癌注射剂的细胞周期调控基因类抗癌注射剂u静脉输注后可以靶向治疗做种恶心肿瘤，主要用静脉输注后可以靶向治疗做种恶心肿瘤，主要用于胰腺癌、乳腺癌、肝癌和结直肠癌，疗效好，于胰腺癌、乳腺癌、肝癌和结直肠癌，疗效好，安全性好。安全性好。（三）单克隆抗体（三）单克隆抗体单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibody)monoclonal antibody)指仅对肿瘤指仅对肿瘤某一

43、单一分子靶点有免疫对抗作用的抗体某一单一分子靶点有免疫对抗作用的抗体治疗各种肿瘤的单克隆抗体治疗各种肿瘤的单克隆抗体单抗名称英文名称分子靶点适应症利妥昔单抗利妥昔单抗rituximabrituximabCD20CD20复发或耐药的复发或耐药的B B淋巴细胞型非霍淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤奇金淋巴瘤托西莫单抗托西莫单抗tositumomabtositumomabCD20CD20同上同上曲妥珠单抗曲妥珠单抗trastuzumabtrastuzumabHER2HER2乳腺癌乳腺癌帕尼单抗帕尼单抗panitumumabpanitumumabEGFREGFR结直肠癌结直肠癌阿伦单抗阿伦单抗alemtuzu

44、mabalemtuzumabCD52CD52慢性粒靶细胞白慢性粒靶细胞白血病血病贝伐单抗贝伐单抗bevacizumabbevacizumabVEGFVEGF结直肠癌结直肠癌单抗名称英文名称分子靶点适应症尼妥珠单抗尼妥珠单抗nimotuzumabnimotuzumabEGFREGFR鼻咽癌、头颈部鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胰腺癌、非小细胞肺癌胞肺癌西妥昔单抗西妥昔单抗cetuximabcetuximabEGFREGFR同上同上伊匹单抗伊匹单抗ipilimumabipilimumabCD80/CD86CD80/CD86晚期黑色素瘤晚期黑色素

45、瘤布妥昔单抗布妥昔单抗bretuximabbretuximabCD30CD30恶性淋巴瘤和间恶性淋巴瘤和间变性大细胞淋巴变性大细胞淋巴瘤瘤卡非单抗卡非单抗carfilzomibcarfilzomib蛋白酶体蛋白酶体20S20S多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤帕妥珠单抗帕妥珠单抗pertuzumabpertuzumabHER2HER2转移性乳腺癌转移性乳腺癌奥法木单抗奥法木单抗ofatumumabofatumumabCD20CD20慢性淋巴细胞白慢性淋巴细胞白血病血病治疗各种肿瘤的单克隆抗体（四）以细胞周期调控分子为靶点的抗肿瘤细胞增四）以细胞周期调控分子为靶点的抗肿瘤细胞增殖药殖药作用靶点作用机制代表

46、药物1.1.组蛋白去乙酰酶抑组蛋白去乙酰酶抑制剂制剂 通过抑制细胞内组蛋通过抑制细胞内组蛋白氮端氨基酸残基的白氮端氨基酸残基的去乙酰化，提高去乙酰化，提高p21p21等等基因的表达水平，抑基因的表达水平，抑制肿瘤细胞增殖，诱制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡导细胞分化或凋亡罗米地辛罗米地辛（romidepsin)romidepsin)伏立诺他伏立诺他（vorinostat)vorinostat)2.mTOR2.mTOR抑制剂抑制剂是是PI3k/AKTPI3k/AKT通路的下通路的下游效应物，该信号通游效应物，该信号通路是调控细胞生长增路是调控细胞生长增殖的一个关键通路殖的一个关键通路西罗莫司（

47、西罗莫司（sirolimus)sirolimus)依维莫司依维莫司（everolimus)everolimus)作用靶点作用机制代表药物3.3.端粒酶抑制剂端粒酶抑制剂抑制端粒酶活力将有抑制端粒酶活力将有可能阻止肿瘤细胞恶可能阻止肿瘤细胞恶性增殖性增殖4.4.细胞周期依赖性激细胞周期依赖性激酶抑制剂酶抑制剂抑制抑制26S26S蛋白酶体的糜蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，防止蛋白酶样活性，防止CDKICDKI分解，调整细胞分解，调整细胞周期正负调控机制之周期正负调控机制之间的关系，减少细胞间的关系，减少细胞增殖增殖硼替佐米硼替佐米（四）以细胞周期调控分子为靶点的抗肿瘤细胞增殖药(五）以细胞信号转导重要

48、分子为靶点五）以细胞信号转导重要分子为靶点的促肿瘤细胞凋亡药的促肿瘤细胞凋亡药 分子靶向药物分子靶向药物药物药物作用靶点作用靶点临床应用临床应用伊马替尼伊马替尼Bcr-abl（氨酸激酶抑制氨酸激酶抑制剂）剂）慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病吉非替尼吉非替尼ErbB1/EGFRErbB1/EGFR（酪氨酸激酶（酪氨酸激酶抑制剂）抑制剂）晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌拉帕替尼拉帕替尼ErbB2/Her2ErbB2/Her2和和ErbB1/EGFRErbB1/EGFR（酪氨酸激酶抑制剂）（酪氨酸激酶抑制剂）高表达高表达herher的晚期和的晚期和转移性乳腺癌转移性乳腺癌坦罗莫坦罗莫司司PI3K

49、-Akt-mTORPI3K-Akt-mTOR丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶mTORmTOR酶抑制剂酶抑制剂肾癌，肝癌，套细胞淋巴瘤肾癌，肝癌，套细胞淋巴瘤新生血管抑制剂（分子靶向药物）新生血管抑制剂（分子靶向药物）药名药名作用靶点作用靶点 临床应用临床应用贝伐单抗贝伐单抗 VEGFVEGF单克隆抗体单克隆抗体 肾细胞癌，肺、结肠癌，乳腺癌肾细胞癌，肺、结肠癌，乳腺癌舒尼替尼舒尼替尼 VEGFR2 VEGFR2 阻断剂阻断剂 胃肠基质细胞癌胃肠基质细胞癌 阻断阻断Raf-Mek-ERk Raf-Mek-ERk 晚期肾细胞癌晚期肾细胞癌索拉非尼索拉非尼 VEGFR1VEGFR1、2 2、3 3

50、 阻断剂阻断剂 肝癌和晚期肾细胞肝癌和晚期肾细胞癌癌抗癌药物对癌细胞的杀伤遵循一级动力学规律抗癌药物对癌细胞的杀伤遵循一级动力学规律-单位单位剂量杀伤固定比例的细胞剂量杀伤固定比例的细胞抗癌药物常见的剂量抗癌药物常见的剂量-存活率曲线类型存活率曲线类型抗癌药物对细胞增殖速率的选择性与时相特异性抗癌药物对细胞增殖速率的选择性与时相特异性 药物对快增殖细胞作用强于慢增殖细胞药物对快增殖细胞作用强于慢增殖细胞 细胞增殖速率细胞增殖速率差异差异-组织选择性、药物活性组织选择性、药物活性 不同不同细胞周期时相细胞周期时相的细胞药物敏感性不同的细胞药物敏感性不同 周期特异性杀灭作用周期特异性杀灭作用抗肿瘤