肿瘤内科治疗学-课件.ppt

1、1ppt课件一、概述二、肿瘤化疗三、肿瘤内分泌治疗四、肿瘤生物治疗五、肿瘤姑息治疗2ppt课件3ppt课件Estimated incidenceEstimated deathsMelanoma of skinOral cavity&pharynxLung&bronchusPancreasKidney&renal pelvisColon&rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%28%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung&bronchusPancreasLiver&i

2、ntrahepatic bile ductStomachColon&rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%4ppt课件.2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyroidBreastLung&bronchusPancreasColon&rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%

3、2%11%4%6%2%4%22%Brain&other nervous systemBreastLung&bronchusPancreasStomachColon&rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll othersEstimated incidenceEstimated deaths5ppt课件Estimated new cases(incidence)and deaths(mortality)worldwide for the 15 most common cancers,20000

4、20040060080010001200IncidenceMortalityThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervix uteriOesophagusBladderNon-Hodgkins lymphomaOral cavityLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMalesFemales12001000800600400200Parkin et al 20016ppt课件7ppt课件肿瘤发病情况 恶性肿瘤发病率增加在很大程度上是老年人口增加的结果，2000年65岁以上癌症患者占46%（发展中国家占42%

5、，发达国家占57%），到2050年老年癌症患者将达57%（发展中国家占53%，发达国家达71%）。老年人口的快速增加是预期寿命增加的结果。发展中国家：1950s-41岁，2000-64岁，2020-71岁。65岁以上：2000年 2050年 发展中国家 5%15%发达国家 14%25%8ppt课件肿瘤发病情况 发展中国家：53%的新发病人和60%的死亡患者。最常见的恶性肿瘤分别为肺癌（11.8%）、胃癌（10.6%）、乳腺癌(8.8%)和肝癌(8.8%).主要的癌症死亡分别为肺癌（14.7%）、肝癌(12.1%)和胃癌(12.1%)。9ppt课件肿瘤发病情况 由于生活方式和饮食结构的改变，我国

6、肿瘤谱有所变化，肺癌、乳癌、结肠癌和前列腺癌等发病率有明显上升，而胃癌、宫颈癌等有不同程度的下降。进入新世纪以后，癌症死亡已占居民死亡的首位，接近发达国家水平，北京和上海分别为24%和26%。由于环境污染和吸烟问题在我国较为严重，我国在未来一个时期癌症发病率会持续升高，如何开展肿瘤预防和治疗是重要的研究课题。10ppt课件世界卫生组织（WHO）的世界癌症报告预示，到2020年全球范围内恶性肿瘤的发生率将再增长50，每年发病率达1500万人。同时，该报告也提供了确切证据表明，多达三分之一的癌症是可以预防的！该报告号召各国政府、卫生官员和普通民众采取紧急行动，来预防13的癌症、治愈另13癌症，为其

7、余13患者提供最佳的治疗。肿瘤是老年病、慢性病11ppt课件12ppt课件13ppt课件l手术l放射治疗l化学治疗l内分泌治疗l肿瘤的生物治疗l中医中药14ppt课件问题 临床肿瘤学家的惯性思维模式：疾病（解剖部位）导向的治疗模式，如乳腺癌选用蒽环类、淋巴瘤选用CHOP类方案、结直肠癌选用5-FU及草酸铂类药物等。肿瘤有异质性，就是目前的分子靶向治疗也不能适合某一肿瘤的全部类型。分子生物学研究同一肿瘤 可以有不同的分子靶点，需“同病异治”，如肺癌。同一种药物可以治疗不同肿瘤，如格列卫治疗慢粒和GIST。15ppt课件l局部与全身并重的原则：处理局部肿瘤时，兼顾全身治疗方法；以全身治疗为主时，辅

8、以局部治疗。l分期治疗的原则l个体化治疗的原则：根据病人的预期寿命、治疗耐受性、期望的生活质量、病人自己的愿望、肿瘤的异质性来制定具体的方案。l生存率与生活质量并重的原则：尽量减少破坏性治疗，重视姑息和支持治疗。l不断求证的原则：根据新的循证医学证据，制定临床指引。l成本与效益并重的原则：l中西医并重的原则16ppt课件17ppt课件18ppt课件19ppt课件20ppt课件l主要任务：1、恶性肿瘤的诊断及分期；2、合理运用肿瘤化疗技术，包括根治性化疗、配合手术 和放疗的辅助性及新辅助化疗；3、肿瘤内分泌治疗；4、正确应用生物反应调节剂、各种细胞因子、单克隆抗 体以及基因靶向治疗为主的肿瘤生物

9、治疗；5、参与抗肿瘤新药的临床研究；6、诊断和治疗各种肿瘤并发症；7、协助心理、营养支持及止痛等姑息治疗。21ppt课件l掌握普通内科的知识；l具有肿瘤流行病学、肿瘤病因学、肿瘤病理学、肿瘤细胞生物学、肿瘤药理学包括临床药理学、肿瘤分子生物学、肿瘤诊断学、肿瘤免疫学、肿瘤化疗学、基因治疗及肿瘤姑息治疗等各方面的知识。22ppt课件23ppt课件24ppt课件*1942年耶鲁大学的Gilman等使用氮芥治疗淋巴瘤，并取得了惊人的疗效。1946年发表后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端近代肿瘤化疗的开端。*1948年Farber使用叶酸类似物氨甲蝶呤治疗一例急淋获得缓解。这一时期主要是治

10、疗血液疾病。25ppt课件历史概2l直到1957年，根据一定设想，合成抗肿瘤药物。lArnold合成了环磷酰胺。lDuschinsky合成了氟尿嘧啶。l对有些实体瘤有一定疗效。被认为是肿瘤内科治疗史上的第二个里程碑第二个里程碑。26ppt课件l70年代初进入临床的阿酶素和顺铂，适应症广，疗效进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑第三个里程碑。人们不再把内科治疗只当姑息治疗手段，而是追求根治。27ppt课件l1、常用抗癌药物及其作用机制l2、细胞周期动力学与抗癌药物l3、剂量强度l4、化疗药物的耐药机制及多药耐药性28ppt课件29ppt课件30ppt课件31ppt课件32ppt课件 CCNS

11、A CCSA作用 强而快，弱而慢，迅速杀灭癌细胞 一定时间杀伤癌细胞量效曲线 近于直线，渐近线，杀伤力随剂量增加浓度时间关系 浓度主要 时间主要临床使用 一次静注 缓慢静滴或肌注 细胞周期非特异性药物与细胞周期特异性药物的比较33ppt课件34ppt课件35ppt课件36ppt课件37ppt课件38ppt课件39ppt课件40ppt课件l回顾性研究了晚期乳腺癌患者EPI对心脏的影响。469例连续接受蒽环类化疗。计算：EPI的累积量 平均剂量强度（累积量/治疗时间）；单一剂量水平（累积量/注射次数）l结果：1、34例（7.2%）出现充血性心力衰竭（CHF）。2、900mg/m2的累积量心脏毒性的

12、危险性为4%，1000mg/m2的累积量心脏毒性的危险性为15%。3、纵隔或胸椎放疗能增加其危险性。4、剂量强度，单次剂量，以及时间均无影响。5、年龄，术后辅助放疗以及CMF辅助化疗没有影响。6、最后一次给予EPI至发生CHF的中位时间为57天（0853天），13例（38.2%）死于心衰。CHF病人的中位生存时间为162天（01957天）；心脏照射可增加心衰的死亡，其中位生存时间为125天（0336天）。l结论：（1）EPI累积量超过950mg/m2心脏毒性明显增加，故推荐其累积量不超过900 mg/m2。（）心脏放疗与EPI具有心脏毒性的相加作用，可增加CHF的危险性，并加速CHF患者的死亡

13、。Ryberg M，et al.J Clin Oncol 1998,16(11)3502-841ppt课件42ppt课件43ppt课件44ppt课件剂剂量量密密度度（d do ol2003年12月3日6日，在美国圣安东尼奥召开的第26届国际乳腺癌会议上，欧洲肿瘤研究所的UmbertoVeronesi教授回顾了乳腺癌各个研究领域的重要进展，提出由于这些进展而带来一些乳腺癌治疗观念上的彻底变化。如从过去的“最大耐受剂量治疗”转化为“最低有效剂量治疗”，强调化疗要用最适剂量和程序，而不是一味地追求大剂量。l“剂量密度疗法”概念的出现，为化疗的进展带来了希望。采用Norton-Simon理论(即根据肿

14、瘤生长动力学的数学模型，每14天给药能最大程度地打击肿瘤，最大程度地限制引起耐药瘤株重新进入细胞周期)，将环磷酰胺每3周一次(600毫克/平方米)的传统给药方式改为每两周两次(第一周剂量为200毫克/平方米，第二周剂量为400毫克/平方米)再加用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)，可以使目前化疗的平台状态有所突破。45ppt课件ADM 60mg/m2,CTX600mg/m2,Pclitexel175mg/m2序贯：Aq3wkPq3wkCq3wk(33wks)序贯G-CSF:Aq2wkPq2wkCq2wk(22wks)同时：ACq3wk Pq3wk(21wks)同时+C-GSF:ACq2wk Pq

15、2wk(14wks)46ppt课件1.缩短化疗的密集治疗可以提高疗效。2.序贯与联合化疗的效果相同。3.常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受。4.化疗开始中性粒细胞基线1000/ml安全可行。47ppt课件48ppt课件49ppt课件MDR(Multidrug resistance)50ppt课件51ppt课件52ppt课件53ppt课件54ppt课件55ppt课件1、根治性化疗（curative chemotherapy）或诱导化疗（inductive chemotherapy）对化疗敏感的、有可能治愈的肿瘤，所进行的积极的全身化疗，近期目标是取得完全缓解（CR），未达CR的患者无治愈的

16、可能。如绒癌、急性淋巴细胞白血病等。56ppt课件l 辅助化疗：指部分癌症在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后所使用的化疗。l主要目的：针对可能存在的微转移病灶（micrometastatic foci），防止癌症的复发转移。l成功范例：骨肉瘤，高危乳腺癌57ppt课件l新辅助化疗：对可局部治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前先使用化疗，以期缩小局部肿瘤，减少手术或放疗造成的损伤；或使部分局部晚期的患者获得手术机会；还可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后。l已证实新辅助化疗能减少外科治疗损伤的病种：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等。58ppt课件l对化疗疗效不满意的晚期肿瘤

17、患者采用姑息性化疗，主要目的是减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长患者寿命。l姑息性化疗应避免因治疗过分而降低患者生活质量。l姑息性化疗包括静脉、胸、腹腔、心包、肝动脉介入化疗等多种给药途径。59ppt课件l研究探索新的药物和新的治疗方案以期不断提高疗效的化疗。l试验要求：应有明确的目的 完善的试验计划 详细的观察和评价方法 符合公认的医疗道德标准 患者知情同意并保障受试者安全 符合临床药物试验的GCP原则60ppt课件61ppt课件62ppt课件63ppt课件Normal cellCancer cell6 essential alterations for transformation of1

18、.Self-sufficiencyingrowthstimulation2.Resistancetoinhibitorygrowthfactors/influences3.Increasesurvivalability(decreaseapoptosis)4.Indefinitegrowthpotential(immortalization)5.Sustainedbloodsupply(angiogenesis)6.Decreasecelladhesion/communicationandincreaseabilitytomoveandbreakdownsurroundingtissue64p

19、pt课件Increased growth factor stimulation65ppt课件l激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌，可通过激素治疗或内分泌腺体的切除而达到治疗肿瘤的目的。l这些肿瘤组织仍部分地保留了激素受体和对激素的依赖性，内分泌或激素治疗可直接或间接通过垂体的反馈作用，改变机体的激素水平和肿瘤的生长环境，从而抑制肿瘤的生长。l激素受体拮抗剂可干扰激素对肿瘤的刺激作用，如雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、雄激素受体拮抗剂氟他胺分别用于乳腺癌和前列腺癌的治疗，取得较好的疗效。66ppt课件l内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激素治疗抵抗（Res

20、istance to hormone therapy），激素受体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。l正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其他相关症状改善，中位缓解时间3.55月，个别患者超过2年，停药反应动力学因不同制剂而异。l内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormone therapy flare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、核素扫描甚至PET扫描有病变加重的

21、现象，但这种现象常预示进一步激素治疗有效。67ppt课件l1896年 卵巢切除术（Beatson)l1922年 放疗卵巢去势l1939年 雄性激素l1944年 人工合成雌激素l1951年 孕激素l1952年 垂体放疗l1953年 肾上腺切除/下丘脑切除l1971年 此激素受体l1973年 三苯氧胺l1981年 芳香化酶抑制剂68ppt课件 内分泌治疗减少卵巢或外周组织生成雌激素阻断雌激素与肿瘤细胞的结合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn肿瘤细胞增殖 芳

22、香化酶抑制剂:FEMARA LH-RH类似物 孕激素雌激素受体拮抗剂:TAM 69ppt课件l抗雌激素类药物TAMl芳香化酶抑制剂Letrozol、Exemestanel促性腺激素释放激素类似物Goserelin70ppt课件1.内分泌治疗效果与受体状态密切相关：ER、PR均阳性6070%lER或PR阳性30%40%lER、PR均阴性10%2.选择药物：TAM及孕激素适于各年龄患者；绝经前选用GnRH类似物；绝经后选用芳香化酶抑制剂。一般认为联合用药的疗效并不优于单药。3.传统内分泌治疗：一线TAM、二线孕激素、三线为芳香化酶抑制剂。近年把芳香化酶用于二线或一线治疗。71ppt课件Clinic

23、allyLocalizedHormoneRefractoryLocal treatmentLocal treatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewly diagnosed M+72ppt课件l激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿肿 瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡 。l激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。凋亡。l激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌激素不敏感和雄激

24、素非依赖性前列腺癌 任任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。激素难治型。73ppt课件前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗74ppt课件 天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量长期给予GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。亮丙瑞林（Leupro

25、lide acetate,lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate,zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate,enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。75ppt课件时间时间(周周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度平均血清睾酮浓度(nmol/L)诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg(n=148)睾丸切除术睾丸切除术(n=144)Adapted from Peeling 1

26、98776ppt课件l类固醇类 主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。l醋酸环丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。l甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。l醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次500m

27、g,每日12次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。l孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。77ppt课件l非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。l氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRH A）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒

28、性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。l尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜盲现象。l卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。78ppt课件肾上腺雄激素肾上腺雄激素外周细胞外周细胞脂肪肌肉脂肪肌肉血液循环血液循环肾上腺肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸睾丸间质间质细胞细胞下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体反馈调控反馈调控79ppt课件80ppt课件

29、 肿瘤的生物治疗是一类应用细胞生物学和分子生物学手段，对机体免疫系统或肿瘤的生长进行调节，从而抑制肿瘤生长或将之破坏的治疗方法，已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗等四个方面。81ppt课件l细胞因子治疗：通过输入外源性的细胞因子，提高机体的免疫功能来达到抗肿瘤效果。l免疫细胞治疗：通过体外培养、激活或者改造免疫细胞，然后回输给病人来增强患者免疫机能，破坏肿瘤细胞并防止其复发和转移。82ppt课件l基因治疗：通过基因改造免疫细胞、肿瘤细胞、抑制封闭原癌基因、恢复或提高抑癌基因的表达或反义基因等一系列手段来增强免疫细胞功能

30、、提高肿瘤细胞的免疫原性、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞向正常细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡等手段来达到消灭肿瘤细胞的目的。83ppt课件 肿瘤基因治疗的基本策略肿瘤基因治疗的基本策略类别 主要作用 基本方法免疫基因治疗 增强宿主抗肿瘤作用 细胞因子和/或HLA基因导入肿 瘤细胞或免疫活性细胞自杀基因治疗 优化药物敏感性 “自杀”基因原位导入肿瘤细胞 激活自杀机制杀伤肿瘤细胞抑癌基因治疗 恢复和增强肿瘤 野生型抑制基因导入肿瘤细胞 抑制基因功能反义核苷酸治疗 阻断癌基因的表达 反义核苷酸导入肿瘤细胞耐药基因治疗 保护机体正常功能 多药耐药基因导入骨髓造血干细 胞使其耐受大剂量化疗；CSF基 因导入

31、造血干细胞增强造血系 统再生能力 84ppt课件l分子靶向治疗：利用肿瘤细胞与正常细胞在抗原表达与正常细胞的差异，利用分子靶向定位功能，通过干扰肿瘤的信号传导系统或直接攻击肿瘤细胞等来破坏肿瘤细胞。85ppt课件胞外信号分子胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞跨膜分子靶细胞跨膜分子(狭义受体如狭义受体如EGFR或广义受体如或广义受体如Integrin)靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞内信号转导分子化学变化与激活靶细胞内信号转导分子化学变化与激活（如磷酸化、

32、去磷酸化、聚体形成）（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）激活的信号转导分子进入胞核激活的信号转导分子进入胞核进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变基因表达改变86ppt课件Potential Therapeutic Targets87ppt课件靶向治疗药物的分类靶向治疗药物的分类 针对肿瘤新生血管的药物 针对生长因子或生长因子受体的药物 针对细胞凋亡的药物 针对细胞内信号转导的药物 多靶点抗肿瘤药物88ppt课件拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑制因子拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑制因子 抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、Endostatin、a

33、ngiostatin抑制内皮细胞增殖和迁移抑制内皮细胞增殖和迁移烟曲霉素衍生物，TNP470为一种血管抑制剂 抑制了内皮细胞和肿瘤细胞VEGF的表达，特别是抑制了血管内皮细胞VEGF受体mRNA(F1t-l/KDR)的表达，从而抑制了肿瘤血管的新生。作用于血管基底膜和细胞外基质作用于血管基底膜和细胞外基质 MMPs抑制剂（TIMPs）89ppt课件缓解期不明确；由于内皮细胞基因的稳定性，能多疗程重复治疗；抗血管生成的治疗可能对各期乳腺癌都有效，但最适用于原发灶小或远处转移血供丰富者；采用多种抗血管生成的药物，使用最优化给药方案，从多个途径抑制靶分子；结合传统放、化疗，从而取得最佳治疗效果90p

34、pt课件91ppt课件 例数 RR TTP 生存时间生存时间%（月）（月）（月）（月）5-FU/LV/412 34.7 6.2 15.6 开普托开普托 5-FU/LV/开普托开普托/410 44.9*10.2*20.3*Avastin*p 0.05 Hurwitz H.et al,Proc ASCO 200392ppt课件Catalano NJ,et al.ASCO2005,abs2(E3200)93ppt课件l715例晚期乳腺癌患者l有效率比较 贝伐单抗联合泰素 28.2%单药泰素 14.2%P 0.0001 l无进展生存时间 贝伐单抗联合泰素 10.97月 单药泰素 6.11月 P 0.0

35、001 ASCO 200594ppt课件两组患者的疗效比较（两组患者的疗效比较（493493例）例）95ppt课件针对针对Her-2抗抗Her-2单克隆抗体（赫赛汀，单克隆抗体（赫赛汀，Hereptin）小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性Her-2反义寡核苷酸反义寡核苷酸针对表皮生长因子（针对表皮生长因子（EGFR）96ppt课件MendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBO J.2000;19:3159.PrigentandLemoine.Prog Growth Factor Res.

36、1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.Breast Cancer Res Treat.1995;35:115.TyrosineKinaseLigandBindingEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGF alphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTC97ppt课件ErbB1和和/或或ErbB2过表达与癌症预后较差和进过表达与癌症预后较差和进展有关。展有关。在在20-30%的乳腺癌中，的乳腺癌中，ErbB2显示过表达显示过

37、表达1,2过表达的过表达的ErbB 蛋白对调节作出反应，使其成为蛋白对调节作出反应，使其成为抗癌治疗的靶点抗癌治疗的靶点基于最新的临床证据，针对基于最新的临床证据，针对ErbB的靶向治疗联合的靶向治疗联合化疗可提高治疗的反应率和化疗可提高治疗的反应率和/或生存状况或生存状况3,4Refs1.YeonandPegram,Invest New Drugs.2005,23(5):391-4092.Brandetal.,Anticancer Res.2006,26:715-223.Piccartetal.,NEJM.2005,353(16):1659-724.Geyer,C.Abstractprese

38、ntedatASCO,June200698ppt课件*Datafromtumorbiopsies99ppt课件ErbB受体在细胞生长和存活中起关键作用受体在细胞生长和存活中起关键作用在一些乳腺癌中观察到在一些乳腺癌中观察到ErbB受体过表达和受体过表达和/或突变或突变过表达和突变的受体仍对调节有反应过表达和突变的受体仍对调节有反应ErbB 受体抑制与增殖降低、肿瘤细胞凋亡增加以受体抑制与增殖降低、肿瘤细胞凋亡增加以及肿瘤转移退化相关及肿瘤转移退化相关100ppt课件AntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinAntisense/Ribozyme单克隆抗体单

39、克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制小分子酪氨酸激酶抑制剂剂竞争性受体拮抗剂竞争性受体拮抗剂配体配体-毒素或抗体毒素或抗体-毒素毒素结合物结合物反义寡核苷酸反义寡核苷酸RNA干扰干扰101ppt课件单克隆抗体单克隆抗体与细胞外的受体结合可能因为突变体或受体截短而无法结合配体饱和可能导致失效小分子小分子酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑抑制剂制剂抑制细胞内的激酶区域对于ErbB-1突变和 ErbB-2截短仍有活性配体浓度可能不会干扰抑制作用102ppt课件HER2HER2阳性影响生存率阳性影响生存率阳性阳性103ppt课件赫赛汀 是第一种用于治疗HER2阳性病人的人源化单抗隆抗体104ppt课件105ppt课件西妥

40、昔西妥昔 Erbitux(cetuximab)Erbitux 是针对EGFR 为靶向的IgG1单克隆抗体.与EGFR 的结合阻断了信号传导，抑制细胞的增殖和血管的生成并促进肿瘤细胞的凋亡.106ppt课件5649-622318-293224-42116-180102030405060ResponseRateDiseaseControl(CR+PR+SD)EndpointPercentagecetuximab+CPT-11(n=218)cetuximab(n=111)*p=0.0074;*p0.001;=95%CI107ppt课件MonoComboN111218No.events92152Med

41、ian1.54.1HR(95%CI):0.54(0.42;0.71)logrankp-value0.000100.20.40.60.81024681012MonthsProportion108ppt课件有两种途径：抑制抗凋亡分子表达和促使促凋亡分子表达。不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡，而且能加强化疗和放疗诱导细胞凋亡的能力。Bcl-2的反义寡核苷酸G3139、泰素蒂。13顺势维甲酸、干扰素并联合紫杉类药物可降低Bcl-2的表达，并克服Bcl-2介导的激素抵抗。国外学者证实抑制bc1-2的过度表达，联合Taxane治疗乳腺癌，初步结果显示具有协同作用。109ppt课件目前目前FDA批准的用于肿瘤治疗

42、的信号转导抑制剂：批准的用于肿瘤治疗的信号转导抑制剂：伊马替尼（商品名：格列卫）伊马替尼（商品名：格列卫）主要用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质细胞瘤。吉非替尼（商品名：易瑞沙）吉非替尼（商品名：易瑞沙）为强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期非小细胞性肺癌。II期研究对化疗后的耐药乳腺癌患者有一定作用。艾罗替尼艾罗替尼 可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并减少EGFR的自身磷酸化，主要用于治疗晚期非小细胞性肺癌。针对细胞内信号传导的药物针对细胞内信号传导的药物110ppt课件GIST的分子生物学基础的分子生物学基础c-KIT原癌基因原癌基因转录、翻译转录、翻译c-KIT蛋

43、白蛋白下调细胞内底物下调细胞内底物磷酸化过程磷酸化过程形成具有酪氨酸形成具有酪氨酸激酶活性的跨膜激酶活性的跨膜受体，激活信号受体，激活信号转导通路转导通路刺激细胞增殖刺激细胞增殖提高细胞生存能力提高细胞生存能力PPO Updates.volume 16 number 12 2002Gastrointestinal Stromal Tumors:A Paradigm for Translational Molecular Research in Solid Tumors.111ppt课件NNNNHNHONNCH3CH3.CH3SO3H化学化学结构式结构式正式品名：正式品名：甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊

44、马替尼化学名：化学名：4-（4-Methyl-1-piperazinyl）methyl-N-4-methyl-3-4-（3-pyridinyl-2-pyrimidinylamino-phenyl-benzamide methanesulfonate 4-(4-甲基甲基-1-哌嗪哌嗪)甲甲基基-N-4-甲基甲基-3-4-(3-吡啶吡啶)-2-嘧啶嘧啶氨基氨基苯基苯基-苯胺苯胺甲磺酸甲磺酸商品名：商品名：格列卫格列卫 Glivec 112ppt课件伊马替尼治疗进展期伊马替尼治疗进展期 GIST的的临床研究临床研究113ppt课件不良反应不良反应114ppt课件0100200300400500600

45、7008000102030405060708090100KIT 外显子外显子 11(n=85)KIT外显子外显子9(n=22)没有突变没有突变(n=10)总的生存率（）时间（天）自然生存率自然生存率(18(18个月个月)115ppt课件易瑞沙易瑞沙:表皮生长因子受体的表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂新生血管形成新生血管形成转移转移抗凋亡抗凋亡浸润浸润增殖增殖配体配体EGFREGFR-TKEGFR-TK 抑制剂抑制剂116ppt课件人种人种性别性别组织学组织学吸烟状态吸烟状态0103050东方人东方人(n=764)其它其它(n=314)女性女性(n=380)男性男性(n=603

46、)吸烟吸烟(n=611)不吸烟不吸烟(n=349)其它其它(n=378)腺癌腺癌(n=726)(%)突变频率突变频率影响影响 EGFR突变频率的因素突变频率的因素5个研究的个研究的“Meta analysis”(n=1256)117ppt课件118ppt课件RANDOM I SEErlotinibErlotinib*150 mg daily150 mg dailyPlacebo “150 mg”daily *2:1 2:1 RandomizationRandomizationStratified by:CentrePS,0/1 vs 2/3Response to prior Rx (CR/PR

47、:SD:PD)Prior regimens,(1 vs 2)Prior platinum,(Yes vs no)119ppt课件120ppt课件*Adjustedforstratificationfactors121ppt课件*Erlotinibalsoincreasedoverallsurvivalcomparedtoplacebo(6.7vs4.7months;p0.0001)122ppt课件123ppt课件lZD6474(ZactimaTM、Vandetanib、范得它尼)是一种口服、小分子VEGFR-2(KDR)、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶点抑制剂。2006年2月FDA批准ZD64

48、74为治疗甲状腺癌的快通道药物.临床前和临床研究表明ZD6474对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效。l舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）：舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物。结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。乳腺癌II期研究有效率17%。l索拉非尼（SorafenibSorafenib）：能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括激酶、血管内皮生长因子受体（）、血管内皮生长因子受体（）、血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体（）、和。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制信号传导

49、通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制和而阻断肿瘤新生血管肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长 124ppt课件Sorafenib125ppt课件N-3-氯-4-(3-氟代苄基)氧 苯基-6-5-(2(甲磺酰)乙基 氨基甲基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺 lapatinib ditosylate LapatinibLapatinib是第一类针对是第一类针对ErbB1 ErbB1 和和ErbB2ErbB2的酪氨酸激的酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂酶的双重小分子口服抑制剂 属于 4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 可逆结合激酶的胞浆ATP结合位点，从而阻止受体磷酸化和激活 作用于细胞

50、内126ppt课件B+BA+B 配体结合导致ErbB受体在二聚作用过程中配对；形成的配对可以为2个相同的受体（同二聚体）或者2个不 同家族成员（异二聚体）；二聚作用和自磷酸化作用引发下游信号传递；ErbB2是其他ErbB受体首选的二聚作用配偶体。A+BB+B127ppt课件阻断ErbB1和ErbB2同二聚体和异二聚体的信号途径还可能阻断这些受体和其他ErbB家族成员间异二聚体的信号途径阻断多重ErbB信号途径可能比单一靶向抑制剂更有效信号级联放大1+12+21+2128ppt课件ErbB受体通过多重组合相互作用(同二聚体化和异二聚体化)开始信号转导单一抑制其中一种类型的受体可能不足以充分地抑制