肿瘤免疫和免疫治疗优质课件.ppt

1、肿瘤免疫和免疫治疗肿瘤免疫和免疫治疗PPT下载下载：王青青个人主页：王青青个人主页http:/ K.Abbas,Andrew H.Lichtman,Shiv Pillai.Cellular and molecular immunology.Elsevier Saunders publishing.2011(7th edition）(2)医学免疫学医学免疫学（第（第6版），曹雪涛，人民卫生出版社，版），曹雪涛，人民卫生出版社，2013(3)Kenneth M.Murphy.Janeways Immunobiology.Garland Science.2012(8th edition)Retino

2、blastoma(视网膜母细胞瘤)Cancer in 2007:12.3 million new cases(2.48 million in China annually)7.6 million death(21.6%of total death)Cancer therapy:Surgery,radiotherapy,chemotherapyBiotherapy(Immunotherapy)?导导 言言 一、肿瘤流行病学一、肿瘤流行病学 全世界约全世界约650万万/年，年，500万死亡；我国万死亡；我国160万万/年，年，100万死亡。在男性为第二大死因，女性为第三大死因。万死亡。在男性为第二

3、大死因，女性为第三大死因。二、肿瘤免疫的研究历史二、肿瘤免疫的研究历史 20世纪世纪4050年代，近交系小鼠的建立，为研究肿瘤年代，近交系小鼠的建立，为研究肿瘤抗原提供了实验动物，抗原提供了实验动物，Gross、Prehn、Main等人证实等人证实甲基胆蒽甲基胆蒽(MCA)诱发的肉瘤存在肿瘤移植抗原。诱发的肉瘤存在肿瘤移植抗原。70年代年代McAb和和CKs的发现，研究集中在抗肿瘤体液的发现，研究集中在抗肿瘤体液免疫和细胞免疫。免疫和细胞免疫。8090年代发现年代发现MHC分子递呈的分子递呈的T细胞表位和肿瘤细胞表位和肿瘤特异性抗原。特异性抗原。三、肿瘤免疫学的研究对象三、肿瘤免疫学的研究对象

4、1.肿瘤的免疫原性肿瘤的免疫原性2.机体抗肿瘤的免疫效应机制及其与肿瘤发生机体抗肿瘤的免疫效应机制及其与肿瘤发生发展的相互关系发展的相互关系3.肿瘤的免疫学诊断和免疫治疗肿瘤的免疫学诊断和免疫治疗 肿肿 瘤瘤 抗抗 原原 一、一、肿瘤抗原的概念肿瘤抗原的概念 细胞癌变过程中出现的新抗原细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)物质的总称。物质的总称。1.TSA(tumor specific antigen)仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。TSTA(Tumor specific transplantation antigen)TRA(tum

5、or rejection antigen)表达于肿瘤细胞表面的能引起有效的抗肿瘤免疫应表达于肿瘤细胞表面的能引起有效的抗肿瘤免疫应答，导致肿瘤被排斥的肿瘤抗原。答，导致肿瘤被排斥的肿瘤抗原。2.TAA(tumor associated antigen)非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也表达的非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也表达的,细胞细胞癌变时其含量明显增加或异位表达的抗原。癌变时其含量明显增加或异位表达的抗原。正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原未知基因起源的产物未知基因起源的产物(

6、一一)正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原 1.“沉默沉默”基因表达的肿瘤抗原基因表达的肿瘤抗原 原指正常时不表达而细胞恶变时表达的基因。原指正常时不表达而细胞恶变时表达的基因。如如 MAGE(melanoma antigen-encoding gene)2.胚胎抗原胚胎抗原(fetal antigen):AFP;CEA 3.分化抗原分化抗原(differentiation antigen)B细胞白血病表达的细胞白血病表达的SmIg,T细胞白血病表达的细胞白血病表达的CD4或或CD8可明显高于正常细胞许多倍。可明显高于正常细胞许多倍。(二二)突变细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基

7、因编码的肿瘤抗原 表达表达TSA，但极大多数存在于细，但极大多数存在于细胞内，而不能诱导有效的抗肿瘤免疫胞内，而不能诱导有效的抗肿瘤免疫应答。如：应答。如：p21ras;p53。1.突变ras基因编码的蛋白 包括K-ras、H-ras和N-ras基因 编码 P21ras蛋白 正常：参与细胞信号转导、生长、分化 突变：N端保守区12和61位密码子 见于多种肿瘤2.突变p53基因编码的蛋白 p53基因(抑癌基因)一p53蛋白 正常：抑制肿瘤 编码 突变：多发生于58外显 子区，促进恶变 (三三)病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原 1.DNA 病毒：病毒：疱疹病毒(herpes virus

8、):皮肤癌 EBV:NPC,Burkitts lymphoma CMV:HIV相关的Kaposi肉瘤 乳头状瘤病毒(papilloma virus):HPV:宫颈癌，皮肤癌，乳头状瘤。乙肝病毒(HBV):与原发性肝癌有关。The Philadelphia chromosome(Ph+,22q-)and chronic myeloid leukaemia(CML).BCR/ABL fusion protein enhances tyrosine kinase activity.2.RNA肿瘤病毒肿瘤病毒 仅逆转录病毒有致瘤性，与人类肿瘤有关的仅逆转录病毒有致瘤性，与人类肿瘤有关的RNA病毒有：病

9、毒有：HTLV-I：引起人类：引起人类T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 HTLV-II：与毛细胞白血病有关：与毛细胞白血病有关 (四四)未知基因起源的产物未知基因起源的产物 理化因素如紫外线或理化因素如紫外线或MCA诱发的肿瘤所表达的抗原。诱发的肿瘤所表达的抗原。具有明显的个体特异性，甚至在同一个体的不同部位具有明显的个体特异性，甚至在同一个体的不同部位所诱发的肿瘤，其抗原性也不同。但机制不清。所诱发的肿瘤，其抗原性也不同。但机制不清。机体抗肿瘤的免疫效应机体抗肿瘤的免疫效应 一、免疫监视学说及其评价一、免疫监视学说及其评价 1909年年Ehrlich预言，机体的免疫反应具有抗预言，机体的

10、免疫反应具有抗肿瘤作用。肿瘤作用。20世纪世纪50年代，年代，Thomas提出细胞免提出细胞免疫可能代表了机体抗肿瘤的机制。疫可能代表了机体抗肿瘤的机制。1967年年Burnet提出免疫监视提出免疫监视(immune surveillance)学说。学说。免疫监视学说的理论依据免疫监视学说的理论依据 免疫抑制、免疫缺陷者、幼儿和老年人易发肿瘤；免疫抑制、免疫缺陷者、幼儿和老年人易发肿瘤；肿瘤的自发消退现象；肿瘤的自发消退现象；抗淋巴细胞血清处理的或新生期摘除胸腺的小鼠，抗淋巴细胞血清处理的或新生期摘除胸腺的小鼠，易诱发肿瘤。易诱发肿瘤。Tumor typeRelative riskKaposi

11、s sarcoma50-100Non-Hodgkin lymphoma25-45Carcinoma of the liver20-35Carcinoma of the skin20-50Carcinoma of the cervix2.5-10Melanoma2.5-10Lung1-2Relative risk of tumors in immunosuppressed kidney transplant recipients 二、抗肿瘤免疫效应机制二、抗肿瘤免疫效应机制 (一一)B细胞和抗体细胞和抗体 B细胞在抗肿瘤效应中具有双重作用细胞在抗肿瘤效应中具有双重作用:1.B细胞递呈肿瘤抗原，诱

12、导细胞递呈肿瘤抗原，诱导CD4+T细胞对细胞对 肿瘤的应答。肿瘤的应答。2.抗体的抗肿瘤作用抗体的抗肿瘤作用 CDC：不同的肿瘤细胞对：不同的肿瘤细胞对CDC的敏感性的敏感性不同，白血病细胞较敏感，而肉瘤不敏感。对不同，白血病细胞较敏感，而肉瘤不敏感。对防止癌细胞的转移有一定的作用防止癌细胞的转移有一定的作用 ADCC：NK细胞介导细胞介导 免疫调理作用：免疫调理作用：FcR 其他抗瘤作用：封闭受体其他抗瘤作用：封闭受体(如转铁蛋白受如转铁蛋白受体体)；改变瘤细胞的黏附特性。；改变瘤细胞的黏附特性。(二二)T细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用 T细胞具有有效的抗肿瘤作用，在机体抗肿细胞具有有效的

13、抗肿瘤作用，在机体抗肿瘤中居主导地位瘤中居主导地位 1.CTL的抗瘤作用的抗瘤作用 CD8+CTL：细胞毒：细胞毒途径途径(穿孔素穿孔素/颗粒酶颗粒酶)凋亡途径凋亡途径(Fas)2.Th的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用 释放细胞因子释放细胞因子 如如GM-CSFM活化活化 IL-2,IFN-,etc.T细胞、细胞、NK细胞活化细胞活化 CD40L与与DC表面表面CD40结合结合 上调上调DC表达协同刺激分子表达协同刺激分子(B7、ICAM-1)激活激活CTL (三三)NK细胞的抗瘤作用细胞的抗瘤作用 能抗同系、同种或异种肿瘤细胞。对淋巴瘤及白血病细胞尤为有效，但对实体瘤的作用较差。直接杀伤：穿孔素/颗

14、粒酶 KIR：识别MHC-类分子 传递抑制信号 KAR：识别肿瘤细胞表面糖类配体 活化信号 ADCC CKs：IL-2,IFN-等 (四四)巨噬细胞的抗肿瘤作用巨噬细胞的抗肿瘤作用 瘤灶中浸润的瘤灶中浸润的M(TAM)与肿瘤的转移率呈负相关。与肿瘤的转移率呈负相关。递呈肿瘤抗原递呈肿瘤抗原 分泌分泌活活性产物抑制肿瘤生长性产物抑制肿瘤生长 溶酶体酶，溶酶体酶，NO，TNF，氧自由基氧自由基 ADCC 与与T细胞、抗体及补体协同发挥抗肿瘤作用细胞、抗体及补体协同发挥抗肿瘤作用 通过膜受体直接与瘤细胞结合并杀伤之通过膜受体直接与瘤细胞结合并杀伤之(五五)其他细胞的抗肿瘤作用：其他细胞的抗肿瘤作用：

15、LAK细胞，细胞，TIL,CD3AK等等 肿瘤逃避免疫攻击的机制肿瘤逃避免疫攻击的机制 一、肿瘤细胞膜分子表达异常一、肿瘤细胞膜分子表达异常 1.MHC分子分子 表达异常：表达异常：多数肿瘤多数肿瘤MHC-类分子表达类分子表达或表型改变或表型改变 逃避逃避CTL的攻击的攻击 某些肿瘤能表达非经典的某些肿瘤能表达非经典的类分子类分子 逃避逃避NK的攻击的攻击 LMP和和TAP的丢失的丢失 卵巢癌卵巢癌TAP和和LMP表达缺陷者达表达缺陷者达 62.5%大多数肿瘤细胞不表达大多数肿瘤细胞不表达类分子类分子 不能诱导不能诱导CD4+T细胞细胞 2.共刺激分子表达异常 如B7、ICAM-1等3.丢失F

16、as,表达FasL 脑胶质瘤、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等肿瘤细胞，膜表面Fas表达显著减少或丢失，而FasL的表达增强。从而一方面能抵抗肿瘤细胞凋亡，另一方面能使肿瘤细胞诱导免疫细胞的凋亡。4.表达mCRP(膜结合补体调节蛋白)分子 降解补体分子，免受CDC 二、肿瘤细胞分泌抑制性二、肿瘤细胞分泌抑制性CKs及可溶性粘附分子及可溶性粘附分子TGF-,IL-10,VEGF(vascular endothelium growth factor)，sICAM-1等。TGF-能抑制多种免疫细胞活化、增殖、分化。能封闭信号传导途径IL-10 抑制Th1细胞、促进Th2细胞、下调类分子VEGF 促进

17、肿瘤血管形成三、肿瘤生长因子的分泌三、肿瘤生长因子的分泌 如骨髓瘤、毛细胞白血病、肾细胞癌 分泌IL-6 淋巴瘤 分泌TNF、IL-10 促进肿瘤生长 四、肿瘤细胞的抗原性弱及抗原调变四、肿瘤细胞的抗原性弱及抗原调变抗原性弱：TAA或TSA与正常细胞的膜分子差异很小。抗原调变：抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原的表达减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，得以逃逸机体的免疫攻击。五、肿瘤微环境中免疫增强五、肿瘤微环境中免疫增强CKs含量含量 APC释放IL-1的能力显著降低，影响Th细胞的活化，进而影响CTL的活化。IL-2、IFN等六、抑制性细胞亚群六、抑制性细胞亚

18、群 Inhibitory cell subsets Treg,MDSC肿瘤调节性T细胞tumor regulatory T cells,Treg 1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201217）Treg在肿瘤免疫中的作用在肿瘤免疫中的作用 1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（J Exp Med.1980;151:69-80）1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用（J Immunol,1990,145,2359-64）1999年动物实验发现去除

19、Treg能增强抗肿瘤免疫（J Immunol.1999;163:5211-8）2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（Cancer Res.2001;61:4766-72）2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关（Nat Med.2004;10:942-9）2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用（J Exp Med，2004，200：771-82）肿瘤肿瘤Treg的产生机制的产生机制肿瘤肿瘤Treg抑制作用的机制抑制作用的机制肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）巨噬细胞巨噬细胞肺：肺：肺

20、泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肝：肝：枯否（枯否（Kupffer）细胞）细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞骨：骨：破骨细胞破骨细胞关节：关节：滑膜滑膜A型细胞型细胞不同部位的巨噬细胞不同部位的巨噬细胞巨噬细胞的分型巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染过敏性反应和寄生虫感染介导介导Th2型活化和免疫调控型活化和免疫调控 介导免疫调控，参与基介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复质沉积和组织修复 Paola Allavena，Antonio Sica，Cecilia Garlanda，Alb

21、erto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance.Immunological Reviews 2008.222:155161TAM的来源的来源 表达低水平表达低水平MHC-II 抗原呈递功能低下抗原呈递功能低下 分泌高水平的免疫抑制分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如性细胞因子如IL-10和和TGF-，炎症性细胞因子炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF的的产生显著低下产生显著低下 产生较低水平的产生较低水平的NO、

22、ROIs等等 TAM的促瘤效应及相关机制的促瘤效应及相关机制 髓系来源的抑制性细胞髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)小鼠小鼠GR1+CD11b+DMSCs人人CD14-CD11b+Heterogeneous Early stage of differentiation mice:CD11b+Gr-1+human:CD34+CD33+CD13+CD15-(MHCII CD40CD86)Low-Null CD14-CD11b+Accumulation of MDSCs Animal tumor models and Cancer p

23、atients Ability to suppress CD8+and CD4+T CellsCOX2（PTGS2）、）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF 扩增、募集扩增、募集 活化活化 IFN-、IL-4、IL-13、TGF-MDSC的扩增、募集和活化的扩增、募集和活化MDSCs促肿瘤效应 穿孔素穿孔素单核样MDSCs Ly-6G-Ly6ChighCD11b+粒细胞样MDSCs Ly-6G+Ly6ClowCD11b+4T1荷瘤小鼠脾脏中荷瘤小鼠脾脏中MDSC(CD11b+Gr-1+)与肿瘤进展与肿瘤进展的相关性的相关性4T1荷瘤小鼠脾脏中荷瘤小鼠脾脏中CD4+CD

24、25+T cell(Treg)与肿瘤进展的关系与肿瘤进展的关系 CD4CD25no tumor20mm12.8914.472.2921.09tumor size 5-10mm7.1520.8510-15mm1.9621.79 上述因素，在肿瘤局部实际上形成上述因素，在肿瘤局部实际上形成了一个高度免疫抑制的了一个高度免疫抑制的“黑洞黑洞”区。区。ActiveNon-specificBCG,Corynebacterium,cytokinesspecificTumor vaccines or DNA antigen-pulsed dendritic cellsPassiveNon-specificL

25、AK cellsspecificAntibodies alone or antibody conjugatesTumor Immunotherapy一、特异性主动免疫治疗一、特异性主动免疫治疗(SAIT)用肿瘤疫苗给患者进行免疫接种，以激发用肿瘤疫苗给患者进行免疫接种，以激发患者对肿瘤的特异性免疫应答。患者对肿瘤的特异性免疫应答。(一一)肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗 用理化或生物学方法处理肿瘤细胞而制成。用理化或生物学方法处理肿瘤细胞而制成。多数情况下疗效不肯定。多数情况下疗效不肯定。(二二)DNA疫苗疫苗 将编码抗原肽的基因与痘苗病毒载体重组而成。将编码抗原肽的基因与痘苗病毒载体重组而成。uSu

26、ccess has been too rare for one to be convinced,but too frequent for one to give up.u50%assumption:50%vaccine carries related antigen50%generating T-cell response50%therapeutically usefultotal 12.5%showing clinical effect (三三)肿瘤多肽疫苗肿瘤多肽疫苗 1.分离提纯膜组分及TAA、Anti-Id代替TAA、人工合成多肽TAA以及构建表达TAA的重组病毒等方法，制备TAA多肽

27、瘤苗，并增强TAA的抗原性。在动物实验及临床上均已取得一定疗效。2.人类TSA研究取得的成就为主动免疫治疗奠定了基础。MAGE-1的9肽与HLA-A1+APC结合可诱导出较强的CTL应答。(四四)肿瘤细胞在基因水平上的修饰肿瘤细胞在基因水平上的修饰 1.通过基因转染增强通过基因转染增强MHC I类分子的表达类分子的表达 MHC I类分子的基因类分子的基因 促进促进MHC I类分子表达的细胞因子基因类分子表达的细胞因子基因2.通过基因转染增强共刺激分子通过基因转染增强共刺激分子(B7)的表达。的表达。Use of B7 gene transfected tumor cells for cance

28、r immunotherapy.(五五)DC瘤苗瘤苗 近年的研究热点之一近年的研究热点之一 肿瘤抗原（肽）或基因修饰肿瘤抗原（肽）或基因修饰DC回输体内，回输体内，诱导特异性免疫应答。诱导特异性免疫应答。（六）（六）Exosomes from tumor cells，DC The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011拉尔夫拉尔夫斯坦曼（斯坦曼（Ralph M.Steinman）【已故已故】1943年出生于加拿大蒙特利尔，在麦年出生于加拿大蒙特利尔，在麦吉尔大学学习生物学和化学。之后在美国哈佛医学院学习医学，吉尔大学学习生物学和化学。之后在美国哈佛

29、医学院学习医学，1968年获得医学博士学位年获得医学博士学位（MD）。于）。于1970年被纽约洛克菲勒大学接纳，从年被纽约洛克菲勒大学接纳，从1988年起成为免疫学教授。担任该校年起成为免疫学教授。担任该校免疫学与免疫性疾病中心主任。免疫学与免疫性疾病中心主任。发现树突状细胞发现树突状细胞Dendritic cells,DC是启动适应性免疫应答是启动适应性免疫应答的关键细胞的关键细胞R.M.Steinman and Z.A.Cohn.J.Exp.Med.137,11421162;1973 抗原提呈抗原提呈+融合融合裂解裂解酸提酸提合成合成提取提取mRNA抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽裂解物裂解物ve

30、ctorcDNA转染转染肿瘤细胞肿瘤细胞DC-based vaccine抗原提呈抗原提呈 肿瘤细胞肿瘤细胞DCProvenge(made by the biotechnology company Dendreon of Seattle,Washington),the only cellular immune therapy against cancer to be approved by the US Food and Drug Administration,exploits dendritic cells that recognize a molecule produced by prost

31、ate tumours.Culturing and reinjecting the cells back into the patient fortifies the immune response against the tumour.The clinical use of DC vaccineu2002年获得SDA I期临床批文u2003年第二军医大学免疫学研究所开展I期临床u2004年10月获得SFDA II期临床批文，进行APDC治疗转移性大肠癌的II期临床研究国内第一个国内第一个SFDA批准的树突状细胞疫苗批准的树突状细胞疫苗“抗原致敏的人树突状细胞抗原致敏的人树突状细胞”（APDC

32、)曹雪涛，等曹雪涛，等 二、被动免疫治疗二、被动免疫治疗 给患者输注特异性抗体，以治疗肿瘤。给患者输注特异性抗体，以治疗肿瘤。单抗名称单抗名称治疗靶点治疗靶点适应症适应症抗抗CD20（Rituximab）抗抗CD33（Calicheamicin）抗抗CD52（Alemtuzumab）抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（Herceptin）Cetuximab（Erbitux）Bevacizumab（Avastin）Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）Tositumomab（Bexxar）CD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y标记抗标记抗CD20

33、131I标记抗标记抗CD20低分化低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓样白血病急性髓样白血病慢性慢性B细胞白血病细胞白血病乳腺癌乳腺癌晚期结直肠癌晚期结直肠癌转移性结直肠癌转移性结直肠癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤附：美国附：美国FDAFDA批准生产和用于临床肿瘤治疗的单克隆抗体批准生产和用于临床肿瘤治疗的单克隆抗体靶向负性免疫调节分子的抗体药物靶向负性免疫调节分子的抗体药物Target immune checkpoint(CTLA-4，PD-1，PD-L1)Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4

34、(CTLA)静止状态：静止状态：CTLA-4CTLA-4存在于存在于T T细胞的胞细胞的胞浆中浆中活化状态：活化状态：表达于细胞表面，阻止表达于细胞表面，阻止CD28CD28与与APCAPC表面表面B7B7的结合的结合，抑制，抑制T T细胞的增殖细胞的增殖负向共刺激分子负向共刺激分子Dendritic Dendritic cellcellT cellT cellMHCMHCB7B7TCRTCRCD28CD28AntigenAntigenCTLA4CTLA4Dendritic Dendritic cellcellT cellT cellMHCMHCB7B7TCRTCRCD28CD28Antige

35、nAntigenCTLA4CTLA4Dendritic Dendritic cellcellT cellT cellMHCMHCB7B7TCRTCRCD28CD28AntigenAntigenCTLA4CTLA4Dendritic Dendritic cellcellT cellT cellMHCMHCB7B7TCRTCRCD28CD28AntigenAntigenCTLA4CTLA4Leach DR,Krummel MF,Allison JP.Leach DR,Krummel MF,Allison JP.Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4

36、blockade.ScienceEnhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science 1996;271:1734-1736.1996;271:1734-1736.uCTLA-4:uDown-regulates T-cell activationuIpilimumab(Yervoy):uFully human monoclonal antibodyuBlocks CTLA-4 receptoruPotentiates T cell activationKorman,Peggs and Allison:Adv.In Immunol

37、.2006;90:297-339 Korman,Peggs and Allison:Adv.In Immunol.2006;90:297-339 抗抗CTLA-4CTLA-4抗体抗体 IpilimumabIpilimumab治疗转移性黑色素瘤治疗转移性黑色素瘤20112011年通过年通过FDAFDA批准批准The results of Phase III clinical studyThe results of Phase III clinical studyIpi+pbogp100+pboP-valueSecondary ComparisonN1371360.0026Number of de

38、aths100119Hazard ratio(95%CI)0.66(0.51,0.87)Median OS,Month(95%CI)10.1(8.0,13.8)6.4(5.5,8.7)What mediates anti-CTLA4-induced What mediates anti-CTLA4-induced durable tumor regressions?durable tumor regressions?Brown:Brown:CD8+T cellsCD8+T cellsBlue:Blue:melanomamelanoma20052005Durable Durable respon

39、se response 5 years 5 yearsTreatment with anti-CTLA4 Treatment with anti-CTLA4 antibodiesantibodiesThe great majority of responses last years without relapses:The great majority of responses last years without relapses:-Longest responder:Ongoing since May 2001 Longest responder:Ongoing since May 200

40、1-Response rate:10%Response rate:10%Anti-PD-1 antibody Nivolumab(BMS-936558)Safety&activity Topalian SL et al.NEJM 2012;366:2443 Docetaxel vs nivolumab:phase 3 Lambrolizumab(MK-3475)Anti-PD-L1 antibody BMS-936559 Safety&activity Brahmer JR et al.NEJM 2012;366:2455 Medi-4736 MPDL-3280A抗抗PD-1,PD-1,抗抗P

41、D-L1PD-L1抗体抗体抗抗PD-1PD-1抗体（抗体（BMS-936558BMS-936558）Cumulative response rates(all doses)were Cumulative response rates(all doses)were 18%18%among patients with among patients with nonsmall-cellnonsmall-celllung cancerlung cancer(14 of 76 patients),(14 of 76 patients),28%28%among patients with among pa

42、tients with melanomamelanoma(26 of 94 patients),and (26 of 94 patients),and 27%27%among patients with renal-cell cancer(9 of 33 patients).among patients with renal-cell cancer(9 of 33 patients).NEJM 2013;2013 Jul 11;369(2):122-33NivolumabNivolumab和和IpilimumabIpilimumab联合治疗黑色素瘤联合治疗黑色素瘤(抗抗PD-1)PD-1)(抗

43、抗CTLA-4)CTLA-4)NivolumabNivolumab和和ipilimumabipilimumab联合治疗黑色素瘤联合治疗黑色素瘤stage III or IV melanomastage III or IV melanoma5353例患者同时使用例患者同时使用NivolumabNivolumab和和ipilimumabipilimumabThe objective-response rate:The objective-response rate:40%40%(according to modified WHO criteria)(according to modified WH

44、O criteria)Evidence of clinical activity was observed in Evidence of clinical activity was observed in 65%65%of patients.of patients.(conventional,unconfirmed,or immune-related response or(conventional,unconfirmed,or immune-related response or stable disease for 24 weeks)stable disease for 24 weeks)

45、在最大剂量，在最大剂量，53%53%的患者有效，肿瘤减小均在的患者有效，肿瘤减小均在80%80%以上以上53%Grade 3-4 adverse events53%Grade 3-4 adverse events优于单药优于单药NEJM 2013;Jun 2(Epub ahead of print)NEJM 2013;Jun 2(Epub ahead of print)NivolumabNivolumab和和ipilimumabipilimumab联合治疗黑色素瘤联合治疗黑色素瘤NEJM 2013;Jun 2(Epub ahead of print)NEJM 2013;Jun 2(Epub a

46、head of print)联合治疗组联合治疗组1 1例病人的例病人的CTCT 三、免疫导向治疗三、免疫导向治疗 生物导弹生物导弹 应用毒素、放射性核素、化疗药物与肿应用毒素、放射性核素、化疗药物与肿瘤相关抗体连接输入体内，使药物集中瘤相关抗体连接输入体内，使药物集中于瘤内，即增强疗效，又减少对机体的于瘤内，即增强疗效，又减少对机体的毒副作用。毒副作用。Rachel S.Zolot,et al.Rachel S.Zolot,et al.Nature Reviews Drug Discovery Nature Reviews Drug Discovery 12,259-260(April 201

47、3)12,259-260(April 2013)四、过继免疫治疗四、过继免疫治疗(adoptive immunotherapy,AIT)将经处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子输给患者，以增 强患者细胞免疫功能的方法。(一一)IL-2/LAK疗法疗法 (二二)其他肿瘤杀伤细胞的过继免疫治疗其他肿瘤杀伤细胞的过继免疫治疗 1.TIL 2.CD3AK 3.T细胞细胞 (三三)导入细胞因子基因的免疫细胞过继免疫治疗导入细胞因子基因的免疫细胞过继免疫治疗 五、细胞因子疗法五、细胞因子疗法 (一一)外源性细胞因子治疗外源性细胞因子治疗 IL-2,IL-12,CSF,IFN,TNF等。等。(二二)细胞因子

48、导向治疗细胞因子导向治疗 将将CK s与毒素、同位素、化疗药物偶联制与毒素、同位素、化疗药物偶联制成成“生物导弹生物导弹”，可定向作用于表达相应，可定向作用于表达相应的的CKR的肿瘤细胞。的肿瘤细胞。(三三)细胞因子基因治疗细胞因子基因治疗 1.免疫细胞介导的细胞因子基因治疗免疫细胞介导的细胞因子基因治疗 2.肿瘤细胞靶向的细胞因子基因治疗肿瘤细胞靶向的细胞因子基因治疗 3.成纤维细胞介导的细胞因子基因治疗成纤维细胞介导的细胞因子基因治疗 4.直接体内途径的细胞因子基因治疗直接体内途径的细胞因子基因治疗 5.肿瘤细胞靶向的细胞因子受体基因治疗肿瘤细胞靶向的细胞因子受体基因治疗六、肿瘤的其他基因

49、治疗六、肿瘤的其他基因治疗(一一)引入肿瘤抑制基因引入肿瘤抑制基因(抑制基因疗法抑制基因疗法)如将野生型如将野生型p53基因导入基因导入p53基因突变的乳基因突变的乳腺癌中，可明显地抑制其致瘤性。腺癌中，可明显地抑制其致瘤性。(二二)反义基因治疗反义基因治疗 用反义核酸序列特异性地与癌基因用反义核酸序列特异性地与癌基因DNA或或mRNA结合，阻断癌基因的表达。结合，阻断癌基因的表达。(三三)自杀基因疗法自杀基因疗法 将前药转换酶基因导入肿瘤细胞，再引入无将前药转换酶基因导入肿瘤细胞，再引入无毒的前药，经前药转换酶作用，使其在肿瘤局部毒的前药，经前药转换酶作用，使其在肿瘤局部转换成高浓度的有毒药

50、物，以达到治疗效果。转换成高浓度的有毒药物，以达到治疗效果。1.TK-GCV（胸腺嘧啶核苷激酶）（胸腺嘧啶核苷激酶）2.CD-5FC（胞嘧啶脱氨酶）（胞嘧啶脱氨酶）(四四)导入多耐药基因优化化疗导入多耐药基因优化化疗 将将MDR导入造血干细胞，使造血功能受到保导入造血干细胞，使造血功能受到保护，可提高患者对大剂量化疗的耐受能力，减少护，可提高患者对大剂量化疗的耐受能力，减少并发症。并发症。第六节第六节 肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测 一、肿瘤的免疫学诊断一、肿瘤的免疫学诊断 (一一)TAA的检测的检测 CEA:结肠癌结肠癌;AFP:肝癌肝癌 HCG:睾丸癌或绒毛膜癌睾丸癌或绒毛膜癌;CA12