肾脏疾病肾功能慢性减退的机制培训课件.ppt
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- 关 键 词:
- 肾脏 疾病 肾功能 慢性 减退 机制 培训 课件
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1、肾脏疾病肾功能慢性肾脏疾病肾功能慢性减退的机制减退的机制l肾小球硬化l肾小管的萎缩、毁损l间质纤维化肾脏疾病肾功能慢性减退的机制2l大量临床与基础研究大量临床与基础研究l问题仍未彻底解决问题仍未彻底解决l取得了许多鼓舞人心的进展取得了许多鼓舞人心的进展肾脏疾病肾功能慢性减退的机制3l原发病原发病l肾单位丧失的不良后果肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大肾小球肥大 蛋白尿蛋白尿肾脏疾病肾功能慢性减退的机制4l高血压高血压 高磷高磷l高脂血症高脂血症 性别性别l高蛋白饮食高蛋白饮食 种族种族l肾单位数少肾单位数少 交感神经活性交感神经活性肾脏疾病肾功能慢性减退
2、的机制5l糖尿病糖尿病l药物:肾毒性药物:肾毒性l肥胖肥胖l尿道梗阻尿道梗阻/返流返流l妊娠妊娠肾脏疾病肾功能慢性减退的机制6l肾脏疾病(原发和继发)肾脏疾病(原发和继发)l肾单位破坏肾单位破坏l肾脏的代偿(结构与功能)肾脏的代偿(结构与功能)肾脏疾病肾功能慢性减退的机制7l高灌注高灌注l高滤过高滤过l球囊内高压球囊内高压l为为SNGFR的改变,的改变,RA/RE及及kf肾脏疾病肾功能慢性减退的机制8l生化改变生化改变l细胞生长细胞生长/肥大肥大l肾脏重量增加肾脏重量增加肾脏疾病肾功能慢性减退的机制9lRNA/DNA增加增加l蛋白蛋白/DNA增加增加l小球容积增加小球容积增加肾脏疾病肾功能慢性
3、减退的机制10l上皮细胞上皮细胞l系膜区基质增加系膜区基质增加l小球毛细血管长度小球毛细血管长度肾脏疾病肾功能慢性减退的机制11l直接致肾小球硬化直接致肾小球硬化l增加毛细血管壁张力:增加毛细血管壁张力:内皮细胞内皮细胞 上皮细胞上皮细胞 系膜细胞系膜细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制12l上皮细胞改变上皮细胞改变 肾小球损害硬化肾小球损害硬化l系膜细胞系膜细胞/基质区改变基质区改变l小管间质改变小管间质改变肾脏疾病肾功能慢性减退的机制13lPGC上升上升 肾小球毛细血管机械张力增加肾小球毛细血管机械张力增加l内皮细胞:剥离,基底膜暴露内皮细胞:剥离,基底膜暴露 血小板聚集,血栓形成血小板聚集,
4、血栓形成l上皮细胞:剥离,基底膜暴露,球囊粘连上皮细胞:剥离,基底膜暴露,球囊粘连l固有细胞向成纤维细胞转型固有细胞向成纤维细胞转型肾脏疾病肾功能慢性减退的机制14l细胞表面粘附分子:细胞表面粘附分子:ICAM-1等等l细胞细胞/生长因子:生长因子:ET,bFGF,AII,TGF,TNF,INF-等等l血小板粘附血小板粘附l屏障功能破坏屏障功能破坏肾脏疾病肾功能慢性减退的机制15l胶质及其它基质成分合成胶质及其它基质成分合成lTGF-l细胞增殖细胞增殖/成纤维细胞转型成纤维细胞转型肾脏疾病肾功能慢性减退的机制16l毒物毒物l炎症炎症 影响足突细胞影响足突细胞l免疫免疫l机械机械肾脏疾病肾功能慢
5、性减退的机制17l足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制18l早期:正常形态改变,足突消失早期:正常形态改变,足突消失l中期:胞体变小,假足形成中期:胞体变小,假足形成l晚期:与晚期:与GBM分离形成闭塞分离形成闭塞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制19l证据:肾小球病变与小管间质改变密切相关(60年代末)l小管间质病变可预测肾功能下降肾脏疾病肾功能慢性减退的机制20l小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性l小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血l免疫机制l炎症介质及细胞生长因子:从小球小管l代谢机制l小管上皮细胞生物学变化:间质纤维化母细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制21l内
6、饮代谢过量溶酶体破裂l蛋白的毒性:间质炎症硬化l抗原提取肾脏疾病肾功能慢性减退的机制22l炎症因子:补体,TNF-,IL-1 mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞lTGF-1:ECM积聚肾脏疾病肾功能慢性减退的机制23l小鼠小管上皮细胞 转染转染FSP-1 纤维母细胞lFSP反义寡核苷 抑制转化l小鼠小管上皮细胞 EGF或或TGF-纤维母细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制24l1、小管萎缩致密斑 TGFl2、球后毛细血管堵塞 RBF下降l3、管周毛细血管压迫小管萎缩肾脏疾病肾功能慢性减退的机制25l不仅是结构细胞、被动受害者l主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解
7、细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子肾脏疾病肾功能慢性减退的机制26l细胞:巨噬细胞细胞:巨噬细胞 淋巴细胞淋巴细胞l部位:肾小球部位:肾小球 小管间质小管间质肾脏疾病肾功能慢性减退的机制27l单核、巨噬细胞:它们可分泌趋炎症及纤维化物质(趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等)lT淋巴细胞:参与肾损伤(分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用)l血小板:通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGF肾脏疾病肾功能慢性减退的机制28l巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因子l新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子l上述作用在
8、AngII作用下加剧肾脏疾病肾功能慢性减退的机制29 T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子 (IL-I、IL-I、TNF-)生长因子(PDGF、FGF、TGF-)小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细胞 ECM产生 间质纤维形成 肾脏疾病肾功能慢性减退的机制30u促进细胞外基质合成u促进ECM基因生成u促进PAI-I生成u抑制MMPu促进TIMPu促进1整合素表达u促进凋亡细胞死亡(包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞)肾脏疾病肾功能慢性减退的机制31lNFkB:细胞粘附因子:细胞粘附因子 细胞因子细胞因子l醛固酮醛固酮肾脏疾病肾功能慢性减退的机制32l心肌细胞胶原合成心肌细胞胶原合成/纤维化纤维化l安
9、体舒通可抑制安体舒通可抑制l抵消抵消RAS阻断的肾脏保护作用阻断的肾脏保护作用肾脏疾病肾功能慢性减退的机制33肾脏疾病肾功能慢性减退的机制34Epstein:Nephrol Dial Transplant,Volume 18(10).October 2003.1984-1992肾脏疾病肾功能慢性减退的机制35l肾小球基底膜通透性肾小球基底膜通透性l免疫反应与炎症反应免疫反应与炎症反应/肾单位丧失肾单位丧失ldetachment:内皮细胞:内皮细胞/上皮细胞上皮细胞lAII可使通透性增加:血流动力学可使通透性增加:血流动力学/非血流动力学非血流动力学肾脏疾病肾功能慢性减退的机制36l肾小管上皮细
10、胞重吸收蛋白增加肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 ET-1,mcp-1,TGF-等分泌增加等分泌增加 NF-kB转录增加转录增加 溶酶体损伤溶酶体损伤l特殊蛋白的作用:特殊蛋白的作用:补体补体 HDL/LDL IGF-1 转铁蛋白转铁蛋白l蛋白系膜区的沉积蛋白系膜区的沉积肾脏疾病肾功能慢性减退的机制37l肾病综合征肾病综合征l糖尿病肾病糖尿病肾病l肾功能不全肾功能不全l肾移植后肾移植后肾脏疾病肾功能慢性减退的机制38l尿中白蛋白丢失尿中白蛋白丢失l脂蛋白酶丢失脂蛋白酶丢失l甘油三脂消除障碍甘油三脂消除障碍lAGE对对LDL的作用的作用l原发病原发病肾脏疾病肾功能慢性减退的机制39 胆固醇 甘油三酯
11、 HDLl肾病综合征 l慢性肾衰 l血液透析 lCAPD l肾移植 肾脏疾病肾功能慢性减退的机制40高脂血症是否确实参与肾脏病变高脂血症是否确实参与肾脏病变 进展?进展?肾脏疾病肾功能慢性减退的机制411、遗传性LCAT(lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷:蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常:慢性肾小球损害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔肾脏疾病肾功能慢性减退的机制42l机制:机制:1、ROS:reactive oxygen species2、炎症过程3、刺激JG的肾素分泌4、内皮细胞功能损害:抑制NO所致扩血
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