肾性骨营养不良的诊断与治疗课件.ppt
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- 肾性骨 营养不良 诊断 治疗 课件
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1、肾性骨营养不良肾性骨营养不良的诊断与治疗的诊断与治疗北京大学第一医院肾脏内科北京大学第一医院肾脏内科 王梅王梅肾性骨病肾性骨病(Renal bone disease)Renal bone disease)肾脏病伴有部分或完全的肾脏病伴有部分或完全的GFRGFR丢失丢失 肾小球滤过功能正常,但肾小管功能缺陷肾小球滤过功能正常,但肾小管功能缺陷 高尿钙肾结石高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无肾病综合征伴有或无GFRGFR丢失丢失肾性骨营养不良肾性骨营养不良(OsteodystrophyOsteodystrophy)骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症,
2、称之为肾性骨营养不良。病人的重要合并症,称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。不等的变化。病因及发病机制病因及发病机制临床表现临床表现分类及其诊断分类及其诊断治疗治疗病因及其发病机制病因及其发病机制一、维生素一、维生素D D代谢异常代谢异常维生素维生素D D代谢途径代谢途径 食物食物胆固醇胆固醇 脱氢脱氢 7-7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 紫外线紫外线 维生素维生素D D3 3 25-25-羟化酶羟化酶 25(25(OH)DOH)D3 3 1-
3、1-羟化酶羟化酶 1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 (肝微粒体肝微粒体)(肾线粒体肾线粒体)维生素维生素D D在调节体内钙磷平衡,维持骨的正常在调节体内钙磷平衡,维持骨的正常发育有重要作用发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平,增加通过维持正常的细胞外液钙、磷水平,增加骨化部位钙、磷浓度,促进正常骨化骨化部位钙、磷浓度,促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成胶原蛋白的合成 调节破骨细胞(调节破骨细胞()和成骨细胞()和成骨细胞()的活)的活性性(一)中度(一)中度-重度慢性肾衰竭病人体内重度慢性肾衰竭
4、病人体内1,251,25二羟二羟维生素维生素D D3 3水平是降低的,其原因为水平是降低的,其原因为 肾实质减少及磷的潴留肾实质减少及磷的潴留抑制了抑制了1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的的合成合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能,尿毒症直接影响肾小管线粒体功能,肾小管肾小管(主要是远曲小管)线粒体(主要是远曲小管)线粒体1-1-羟化酶合成减羟化酶合成减少少,导致,导致1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的生成减少的生成减少 相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人25(25(OH)DOH)D3 3水平是降低的水平是降低的(5050nmolnmol/L)/L),
5、无论无论肾内、肾外的无论无论肾内、肾外的1-1-羟羟化酶都是底物依赖的化酶都是底物依赖的 酸中毒酸中毒可能在抑制可能在抑制1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的合成上扮演的合成上扮演了一定角色了一定角色(二)二)慢性肾衰竭病人存在着对慢性肾衰竭病人存在着对1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3抵抗抵抗 研究表明,临床上的维生素研究表明,临床上的维生素D D缺乏及组织学上发现的缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的骨软化并不能被生理剂量的1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3所逆转,而超所逆转,而超生理剂量的生理剂量的1,25(1,25(OH)OH)2
6、 2D D3 3能够改善临床及生化指标能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素甲状旁腺细胞胞浆维生素D D受体浓度受体浓度 (1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3许多作用都是受体介导的)许多作用都是受体介导的)受体后水平的抵抗受体后水平的抵抗 活性维生素活性维生素D D基因作用障碍基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素尿毒症低分子量毒素 维生素维生素D D受体受体-配体配体 维生素维生素D D调节基因上游的调节基因上游的 复合物相互作用复合物相互作用 维生素维生素D D反应元件障碍反应元件障碍 二、继发性甲状旁腺功能亢进二、继发性甲状旁腺功能亢进 磷潴留磷潴留 血血PP 血钙血钙
7、 PTHPTH 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺分泌对甲状旁腺分泌PTHPTH的抑制作用的抑制作用 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3受体密度和结合力受体密度和结合力 降低及其对降低及其对1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3作用的抵抗作用的抵抗维生素维生素D D受体受体(VDR)VDR)密度密度和结合力的降低和结合力的降低 1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 对对PTHPTH的抑制作用,是通过与靶器官上的抑制作用,是通过与靶器官上1 1,25(25(OH)OH)2 2D D3 3 受体结合才发挥
8、基因调节作用,抑制受体结合才发挥基因调节作用,抑制PTHPTH分泌。分泌。CRFCRF时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上VDRVDR密度密度 ,结合力,结合力 因此因此1 1,2 25 5(OH)OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用 ,PTH PTH PTHPTH调节机制异常调节机制异常,钙调定点上移钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTHPTH为最大值的为最大值的 50%50%时相应的细胞外液钙离子浓度时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明:甲状旁腺细胞表面研究表明:甲状旁腺细胞表面钙敏感受体钙敏感受体 (CaRCaR)表达减少导致甲状旁腺细
9、胞对细胞外液表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 CaCa2+2+反应性改变即钙调定点升高,是引起反应性改变即钙调定点升高,是引起PTHPTH过过度分泌的重要因素。度分泌的重要因素。钙钙敏感受体敏感受体(CaRCaR)19931993年年BrownBrown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体感受体(Calcium Sensor receptorCalcium Sensor receptor,CaRCaR)这是这是一种分布于细胞膜上的蛋白质,它不仅能结合一种分布于细胞膜上的蛋白质,它不仅能结合CaCa+离子,还能结合其他二价、三价和多价阳离离子,还能结合其他二价、三价和
10、多价阳离子。子。CaCa+通过通过CaRCaR发挥作用。发挥作用。钙钙敏感受体敏感受体(CaRCaR)表达表达 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞CaRCaR钙调定点钙调定点 PTHPTH分泌分泌 在结节型增生腺体内在结节型增生腺体内CaR mRNACaR mRNA的表达,比邻近的表达,比邻近非结节型增生处的降低更明显,非结节型增生处的降低更明显,CaRCaR表达的下表达的下调,促进甲状旁腺腺细胞的增生调,促进甲状旁腺腺细胞的增生 影响影响PTHPTH基因的表达基因的表达PTHPTH受体基因表达的下调受体基因表达的下调PTHPTH通过靶器官上通过靶器官上PTHPTH受体受体(PTHR)PTHR)调控对靶
11、器官的作调控对靶器官的作用用PTHRPTHR的下降出现很早,在的下降出现很早,在CRFCRF患者患者GFRGFR尚正常或接近尚正常或接近正常时,或机体血清正常时,或机体血清PTHPTH浓度还是正常时,浓度还是正常时,PTHRPTHR已有已有下降下降(下调下调)PTHRPTHR下调最初是一种保护性机制,使靶器官对下调最初是一种保护性机制,使靶器官对PTHPTH的的反应迟钝,而反应迟钝,而PTHPTH为了发挥对靶器官的正向作用,就为了发挥对靶器官的正向作用,就大量分泌促使大量分泌促使SHPTSHPT发生与加剧发生与加剧 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 iPTHiPTH在外周组织代谢异常在外周组织
12、代谢异常 代谢性酸中毒代谢性酸中毒:抑制抑制1-1-羟化酶活性羟化酶活性PTHPTH 引起尿钙引起尿钙血钙血钙 PTHPTH 甲状旁腺组织增生甲状旁腺组织增生 PTH受体基因受体基因血磷血磷 表达表达 血钙血钙 PTHPTH1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 维生素维生素D D受体密度受体密度 iPTHiPTH代谢异常代谢异常钙调定点钙调定点 代谢性酸中毒代谢性酸中毒钙敏感受体钙敏感受体 甲状旁腺组织增甲状旁腺组织增生生 PTHPTH对骨的作用对骨的作用 使破骨细胞数目增加,活性增强,促进骨的使破骨细胞数目增加,活性增强,促进骨的吸收,且通过激
13、活骨膜内原始细胞,加速细吸收,且通过激活骨膜内原始细胞,加速细胞分解胞分解 使成骨细胞增加,成纤维细胞增加,纤维组使成骨细胞增加,成纤维细胞增加,纤维组织形成织形成三、铝中毒三、铝中毒 减少成骨细胞数目减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活使已成熟的成骨细胞失活 抑制抑制1-1-羟化酶活性,使羟化酶活性,使1 1,25(25(OH)OH)2 2D D3 3 产生产生减少减少,抑制骨矿化抑制骨矿化 使使PTHPTH活性下降活性下降四、与透析有关的因素四、与透析有关的因素 透析技术及方式透析技术及方式影响血钙、磷水平,影响血钙、磷水平,影响酸中影响酸中
14、毒的纠正毒的纠正 透析膜的生物相容性透析膜的生物相容性影响免疫系统,影响免疫系统,影响骨祖影响骨祖细胞的活性细胞的活性 透析透析改变了肾性骨营养不良的自然病程改变了肾性骨营养不良的自然病程 五、其它五、其它 微量元素锶与骨软化微量元素锶与骨软化临床表现临床表现 可有或无,与肾功能损害程度不平行可有或无,与肾功能损害程度不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力近端肌无力 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 转移性钙化转移性钙化分类及其诊断分类及其诊断 骨活检骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记,以进行骨组织学骨活检前作四环素标
15、记,以进行骨组织学的动态指标检测(四环素能在骨组织中沉的动态指标检测(四环素能在骨组织中沉积,能结合到新形成的骨内并保持稳定,积,能结合到新形成的骨内并保持稳定,通过荧光激发能进行观察测量)通过荧光激发能进行观察测量)单剂量口服四环素法单剂量口服四环素法:四环素:四环素1 1g QD x1g QD x1天天中间间隔中间间隔6-96-9天,再口服四环素天,再口服四环素1 1g QDx2g QDx2天天 1-21-2天后作骨活检天后作骨活检肾性骨营养不良的组织形态学分类肾性骨营养不良的组织形态学分类 轻度骨损害型轻度骨损害型 纤维性骨炎纤维性骨炎 骨软化骨软化 混合性骨病混合性骨病 骨再生不良骨再
16、生不良 幻灯1张轻度骨损害型轻度骨损害型 类骨质覆盖表面增加类骨质覆盖表面增加 骨形成率(骨形成率(Bone Formation Rate,BFR)Bone Formation Rate,BFR)不低不低于正常于正常 注:注:BFRBFR:每天每天1 1 m m类骨质表面上新矿化的类骨质表面上新矿化的 骨量骨量 骨矿化率:平均每天新矿化的骨的宽度骨矿化率:平均每天新矿化的骨的宽度 纤维性骨炎纤维性骨炎 周围骨小梁纤维化面积周围骨小梁纤维化面积 0.5%0.5%,骨形成率(骨形成率(BFRBFR)升高升高 幻灯2张骨软化骨软化 类骨质覆盖面积增加(类骨质覆盖面积增加(15%15%)骨形成率骨形成
17、率(BFR)BFR)低于正常低于正常 混合性骨病混合性骨病 类骨质覆盖面积增加(类骨质覆盖面积增加(15%15%)周围骨小梁纤维化面积增加(周围骨小梁纤维化面积增加(0.5%0.5%)骨形成率可升高、正常或降低,但多数骨形成率可升高、正常或降低,但多数升高升高 骨再生不良骨再生不良 类骨质覆盖面积不增加类骨质覆盖面积不增加 骨形成率骨形成率(BFRBFR)低于正常低于正常 病理生理学分类病理生理学分类 高转化性骨病高转化性骨病:指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨:指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病,典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病,典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病低转化性骨病:包
18、括骨再生不良、骨软化及与铝中毒:包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨相关的骨病病 铝中毒性骨病铝中毒性骨病:骨铝染色阳性表面(骨铝染色阳性表面(Bone Surface Bone Surface Aluminum,BSA)Aluminum,BSA)25%,25%,BFRBFR低于正常低于正常 当血铝水平升高,铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交当血铝水平升高,铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处,阻止正常骨矿物质的沉积界处,阻止正常骨矿物质的沉积 组织形态学组织形态学 肾性骨营养不良分类肾性骨营养不良分类 相关性相关性 病理生理学病理生理学 高转化性骨病高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性在组织形
19、态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病骨炎或混合性骨病 低转化性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良或骨再生不良 铝中毒性骨病铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化或骨软化 反映骨代谢的无创性检查手段反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标血生化指标 全段甲状旁腺激素(全段甲状旁腺激素(iPTHiPTH)具有生物活性的具有生物活性的iPTHiPTH是是从甲状旁腺直接分泌、释放至从甲状旁腺直接分泌、释放至血中,不受肝脏、肾脏代谢的影响,比测定血清中某血中,不受肝脏、肾脏代谢的影响,比测定血清中某些片段些片段PTH
20、PTH(如中段如中段PTHPTH、C C末端末端PTHPTH)敏感性、特异性敏感性、特异性高高 iPTHiPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性,促进骨的促进成骨细胞和破骨细胞活性,促进骨的转化转化 研究表明,研究表明,iPTHiPTH与骨形成指标(包括类骨质表与骨形成指标(包括类骨质表面和面积,成骨细胞表面及数目面和面积,成骨细胞表面及数目 骨形成率骨形成率,矿化率)骨小梁外周纤维化面积,网状类骨质矿化率)骨小梁外周纤维化面积,网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标(破骨细胞数量成线性正相关。与骨吸收指标(破骨细胞数目及表面,侵蚀性骨表面)成曲线性相关目及表面,侵蚀性骨表面)成曲线性相关 研究发现
21、:尿毒症病人研究发现:尿毒症病人iPTHiPTH促进骨吸收的作用促进骨吸收的作用在在iPTHiPTH为为500500pg/mlpg/ml时达高峰,而其促进骨形成时达高峰,而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖,导致纤维性骨炎的发生的增殖,导致纤维性骨炎的发生 TorresTorres报道,报道,iPTHiPTH大于大于450450pg/mlpg/ml预测继发性甲预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于旁亢性骨病的符合率大于95%95%骨钙素(骨钙素(BGPBGP)骨钙素骨钙素由成骨细胞分泌,分子量为由成骨细胞分泌,分子量为58005800
22、,是成熟,是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性,但与骨形成指标相关性更好,全段比片相关性,但与骨形成指标相关性更好,全段比片段的段的BGPBGP具有更好的敏感性、特异性具有更好的敏感性、特异性 骨特异性硷性磷酸酶(骨特异性硷性磷酸酶(BAPBAP)ALPALP有许多同功酶有许多同功酶,存在于体内不同组织存在于体内不同组织和器官:肝胆、骨、小肠等和器官:肝胆、骨、小肠等 BAPBAP是反映成骨细胞活性的特异性酶是反映成骨细胞活性的特异性酶,能能很好反映骨形成情况很好反映骨形成情况 I
23、 I型前胶原羧基前肽型前胶原羧基前肽(PICP)PICP)PICPPICP是是I I型前胶原肽链形成型前胶原肽链形成I I型胶原分子过程型胶原分子过程中,在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得中,在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为分子量为100100KD,KD,不通过肾脏,而由肝脏代谢不通过肾脏,而由肝脏代谢清除清除 研究表明研究表明,PICPPICP与骨形成指标有一定程度的与骨形成指标有一定程度的相关性相关性.I I型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP)ICTPICTP是是I I型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物 研究表明研究表明,ICTPICTP与骨吸收指标有一定程
24、与骨吸收指标有一定程度的相关性度的相关性 上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况骨代谢情况 但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限,而且存在一定的重叠。因水平并无严格界限,而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗疗协助诊断铝中毒性骨病的生化指标协助诊断铝中毒性骨病的生化指标 血清铝:血清铝:正常值正常值120120 g/Lg/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷可能不能正确反映组织中的铝负荷 去铁胺试验:去铁胺试验:去铁胺试
25、验后血铝增加值可以较去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷好反映组织中的铝负荷 去铁胺试验:去铁胺试验:小剂量小剂量DFODFO试验试验血透病人血透病人透前取血查血清铝,透析结束前透前取血查血清铝,透析结束前1 1小小时予时予DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,(放入放入5%5%葡萄糖葡萄糖150 150 mlml中)中)静脉点滴,下次透前(静脉点滴,下次透前(4444小时后)再查血清铝小时后)再查血清铝腹透病人腹透病人应用应用DFODFO前取血查血清铝,放液前前取血查血清铝,放液前6060分分钟静点钟静点DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,静点结束后静点结束后444
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