出凝血性疾病概述课件.ppt

1、 血液、风湿病科 郑引索 止血功能缺陷而引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病，称为出血性疾病。人体血管受到损伤时，血液自血管外流或渗出，机体将通过一系列生理反应使出血停止。血液正常流通有赖于血管壁、血小板、凝血因子、抗凝因子、纤维蛋白溶解（纤溶）系统的完整性以及它们之间的生理性平衡和调节。一、血管因素 二、血小板因素 三、凝血因素 血管受损伤后，有平滑肌的血管（如小动脉和前毛细血管括约肌），首先由自主神经发生反射性收缩，致管腔变窄，血流受阻。血管内皮细胞受损后主要作用：合成和分泌的vWF(血管性血友病因子)，导致血小板在损伤部位粘附、聚集。表达并释放组织因子（III因子），启动外

2、源性凝血。基底胶原暴露，激活因子，启动内源性凝血。表达并释放血栓调节蛋白（TM），启动蛋白C系统（PC）。故血管止血机制表现为：血管收缩、血小板激活、凝血系统的活化及局部血粘度的增高。血管受损时，内皮细胞分泌或释放多种物质，内皮下成分暴露，血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作为受体，通过血管性血友病因子（vWF）桥梁作用，粘附于暴露的胶原纤维。在胶原、凝血酶作用下，血小板膜糖蛋白IIb、IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa），血小板以其为受体，通过纤维蛋白原（Fg）互相连接而聚集，聚集后血小板发生变形、活化。产生血小板第一相聚集，呈可逆反应。血小板在止血中主要作用：形成血小板血栓，机械性修复

3、受损血管。形成血栓素A2（TXA2)等强烈收缩血管，诱导血小板聚集的介质。释放血小板膜磷脂（PF3），直接参与凝血反应。活化的血小板在激肽系统的激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）存在条件下，直接激活FXII和FXI，启动内源性凝血途径。血小板聚集，形成血小板不可逆的第二相聚集，完成一期止血的过程。血小板在止血机制作用：聚集、释放血管收缩介质、启动内源性凝血途径。通过凝血因子有序激活，促进止血及血液凝固 血液凝固是无活性凝血因子（酶原）被有序地、逐级放大的激活，转化为有蛋白降解活性的凝血因子的系列酶反应过程。凝血最终产物：血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。凝血因子：血浆与组织中直接

4、参与凝血的物质统称凝血因子。包括12个经典的凝血因子（因子，除因子）以及激肽系统的激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）。除因子（Ca2+)外，其他均为蛋白质；除因子（TF）外，其他均存在于血浆中。按国际命名法编号的凝血因子按国际命名法编号的凝血因子编号 同义名因子I 纤维蛋白原（fibrinogen）因子II 凝血酶原（prothrombin）因子III 组织凝血激酶（tissue thromboplastin）因子IV Ca2+因子V 前加速素（proaccelerin）因子VII 前转变素（proconvertin）因子VIII 抗血友病因子（antithemophilic f

5、actor，AHF）因子IX 血浆凝血激酶（PTC）因子X Stuart-Prower因子因子XI 血浆凝血激酶前质（PTA）因子XII 接触因子（contact factor）因子XIII 纤维蛋白稳定因子（fibrin-stabilizing factor）1、除了III因子外，都是血浆中的成分；2、除了IV因子外，都是蛋白质；3、除VII因子以活性型存在外，大多数因子均以无活 性的酶原形式存在；4、因子II、VII、IX、X在肝脏合成并需vitK参与，称 VitK依赖因子；5、因子XII启动内源性凝血，因子III启动外源性凝血。6、因子V、VIII是凝血辅助因子，可加快反应速度。7、I、

6、II、VIII、XIII因子血清中无。1、外源性凝血途径：血管损伤后，内皮细胞表达组织因子（TF）并释放入血流。TF与F或激活的Fa在钙离子（IV因子）存在条件下，形成复合物（TF/Fa或TF/F），该复合物可激活F和F。2、内源性凝血途径：血管损伤时，内皮下胶原暴露，血液中的F与带负电荷的胶原接触而激活，转换为F a。F a 再激活F，Fa与钙离子激活F，F a、F a 及PF3与钙离子共同形成复合物，激活为F a。3、凝血共同途径：激活的F a与钙离子、F a、PF3组成复合物，即凝血酶原酶，它将凝血酶原（F）激活为凝血酶(F a)。F a的功能是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体、激活血小板

7、等。通过上述过程，最终形成牢固的血栓，达到止血目的。2.凝血过程 the process of blood coagulation1.X Xa 2.凝血酶原 凝血酶3.纤维蛋白原 纤维蛋白 TFVIICa2+VII-TFVIIa-TFCa2+PLXXaCa2+PLVaIIIIaIIaXIIIXIIIaCa2+CLIaXIIXIIaPKKXIHKXIaCa2+IXIXaCa2+PLVIIIa图图3-6 凝血过程示意图凝血过程示意图外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径1、凝血是一个正反馈的效应；2、需要大量的Ca2+参与；3、凝血是一个密切联系的连锁的酶促反应过程，逐级放大效应。内源性凝血 外

8、源性凝血始动因子 XII因子 III因子参与因子 多 少反应速度 慢（38分）快（10秒）放大效应 大 小联 系 共同通路；同时并存；功能交叉内皮细胞内皮细胞vWFFXIIaFXIaFXIIFXIaFIXaFXaTF凝血酶原凝血酶原纤维蛋白原纤维蛋白原第第一一阶阶段段 内源性内源性 接触激活接触激活 外源性外源性组织因子激活组织因子激活凝血酶凝血酶Ca+F PF3纤维蛋白单体纤维蛋白单体FXa第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段凝凝血血活活酶酶生生成成FXIIaFVIIaFXIIa FIXaFxa、Fa KHKPKFXIIaHKCa+FV PF3交联的纤维蛋白交联的纤维蛋白（一）细胞抗凝作用：体内

9、单核吞噬细胞系统和肝细胞对进入血流的促凝物质和被激活的凝血（抗凝血）因子进行吞噬、清除或摄取、灭活，使它们失去活性。（二）体液抗凝作用：1、抗凝血酶作用：由肝和内皮细胞合成抗凝血酶（AT），占体内抗凝血作用的75%。在肝素的介导下，主要灭活F a及凝血酶。对其它丝氨酸蛋白酶如F a、a、Fa等亦有一定灭活作用，其抗凝活性与肝素密切相关。2、蛋白C系统：由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及血栓调节蛋白（TM）等组成。蛋白C、蛋白S为维生素K依赖性因子，在肝细胞合成。TM主要存在于血管内皮细胞表面。凝血酶与内皮细胞表面的TM以1:1形成复合物，裂解PC，形成活化的PC（APC），APC以PS为辅助因

10、子，通过灭活F及FIII而发挥抗凝作用。3、组织因子途径抑制物：由内皮细胞和肝合成，具有抑制TF Fa 复合物和F a的作用。4、肝素：为硫酸粘多糖类物质，主要由肺或肠粘膜肥大细胞合成。抗凝作用主要为抗FXa及凝血酶。其抗凝机制与抗凝血酶（AT）密切相关。肝素与AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，与Xa或凝血酶以1:1形成复合物，使FXa及凝血酶（具有丝氨酸）灭活。低分子肝素抗FXa作用强于肝素钠。纤溶系统组成：纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。1、纤溶酶原（PLG）：主要在脾、嗜酸性粒细胞及肾等部位生成。2、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）3、尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA

11、）4、纤溶酶相关抑制物：2-纤溶酶抑制剂等。纤溶酶，一种丝氨酸蛋白酶，作用于纤维蛋白（原），使之降解为小分子多肽A、B、C及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物。1、内源性途径：与内源性凝血过程密切相关。当F 被激活，前激肽释放酶经F a作用转换为激肽释放酶，使纤溶酶原转化为纤溶酶，启动纤溶过程。2、外源性途径：血管内皮及组织受损时，t-PA及u-PA释放入血流，裂解纤溶酶原，转化为纤溶酶，启动纤溶过程。FXIIaFXIaFXaFVIIaTF凝血酶凝血酶原原纤维蛋白原纤维蛋白原Ca+FVa PF3第第一一阶阶段段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段内源性内源性外源性外源性凝血酶凝血酶Ca+F

12、aPF3纤维蛋白单体纤维蛋白单体交联的纤维蛋白交联的纤维蛋白FXaFaPS TM/FAPCTFPIAT-肝肝 素素 一、血管壁异常（一）先天性或遗传性：血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。（二）获得性：1感染:如败血症；2过敏:如过敏性紫癜;3化学物质及药物：如药物性紫癜；4营养不良：如维生素缺乏；5代谢及内分泌障碍：如糖尿病；6其他：如结缔组织病、体位性紫癜等；(一一)先天性血管壁异常先天性血管壁异常 遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症 家族性单纯性紫癜家族性单纯性紫癜 巨大海绵状血管瘤巨大海绵状血管瘤 艾艾-唐综合征唐综合征

13、马马-凡综合征凡综合征 (二二)获得性血管壁异常获得性血管壁异常 1.免疫性免疫性 过敏性紫癜过敏性紫癜 2.非免疫性非免疫性 感染性：细菌、病毒、真菌等感染性：细菌、病毒、真菌等 化学性：药物、化学毒物等化学性：药物、化学毒物等 代谢性：维生素代谢性：维生素C缺乏、老年性、长缺乏、老年性、长期期 服用激素服用激素 机械性：外伤、体位、压力、血管机械性：外伤、体位、压力、血管阻塞等阻塞等 其它：其它：肿瘤等肿瘤等 二、血小板异常（一）血小板量异常 1、血小板数量减少：（1）血小板生成减少：如AA、AL放化疗后骨髓受抑制。（2）血小板破坏：如原发性血小板减少性紫癜（ITP）。（3）血小板消耗过多

14、：如DIC。（4）血小板分部异常：脾亢。2、血小板数量增多：（1）原发性出血性血小板增多症；（2）继发性：如脾切除后。（二）血小板功能缺陷 1遗传性或先天性：往往只有血小板的某一功能缺陷。如巨大血小板综合征，缺乏血小板膜糖蛋白，引起血小板粘附功能障碍。血小板无力症，缺乏血小板膜糖蛋白ba，引起血小板聚集功能障碍。贮存池病，致密颗粒缺乏，引起血小板释放功能障碍。2获得性：往往是血小板多种功能障碍，见于尿毒症、骨髓增生综合征、异常球蛋白血症，肝病及药物影响等。(二二)血小板功能异常血小板功能异常1.先天性先天性粘附功能异常：巨大血小板病粘附功能异常：巨大血小板病聚集功能异常：血小板无力症聚集功能异

15、常：血小板无力症释放功能异常：灰色血小板综合征、各种贮存池病释放功能异常：灰色血小板综合征、各种贮存池病2.获得性获得性药物药物尿毒症尿毒症肝脏疾病肝脏疾病异常球蛋白血症异常球蛋白血症（一）先天性或遗传性：1、血友病A、B及遗传性FXI缺乏症缺乏症。2、遗传性凝血酶原、FV、V、X缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性FXIII缺乏及减少症。缺乏及减少症。（二）获得性：见于肝病、维生素K缺乏、尿毒症性凝血异常等。主要为获得性疾病如；肝素过量、香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒，抗因子、IX抗体形成、蛇咬伤，溶栓药物过量等。先天性或遗传性：血管性血友病；获得性：DIC。纤维蛋白原缺乏症纤维蛋白原

16、缺乏症低纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症X 一、病史一、病史：（一）出血特征：包括年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血。以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外伤后可即刻出血，持续时间短；后者发生缓慢，持续时间长。（二）出血诱因：是否自发性，与手术、创伤、及药物等关系。（三）家族史 因遗传性出血疾病常有一定遗传方式，应询问祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有无类似病史及出血史。（四）基础疾病 如肝病、肾病、糖尿

17、病、免疫病及某些特殊严重感染等。（五）其他 饮食、营养状况等。二、体格检查二、体格检查：（一）出血体征：出血部位、范围，有无深部血肿等。(二)相关疾病体征：贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、腹水等，关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团等。（三）一般体征：如呼吸、心率等。项目项目血管性血管性血小板性血小板性凝血障碍凝血障碍性别性别女性多见女性多见女性多见女性多见80-90男性男性家族史家族史较少见较少见罕见罕见多见多见出生后脐带出血出生后脐带出血罕见罕见罕见罕见常见常见紫癜紫癜常见常见多见多见罕见罕见瘀斑瘀斑罕见罕见多见多见可见可见血肿血肿罕见罕见罕见罕见常见常见关节腔出血关节腔出血罕见罕见罕见罕见

18、多见多见内脏出血内脏出血偶见偶见少见少见常见常见眼底出血眼底出血罕见罕见常见常见少见少见月经过多月经过多少见少见多见多见少见少见外伤后渗血外伤后渗血少见少见可见可见多见多见 毛细血管脆性试验毛细血管脆性试验 血管脆性、通透性血管脆性、通透性出血时间（出血时间（BT）血管收缩，内皮与血小板相互作用血管收缩，内皮与血小板相互作用毛细血管镜毛细血管镜 毛细血管襻形态、数量、结毛细血管襻形态、数量、结 构，血流状态构，血流状态vWF、ET、TM内窥镜内窥镜 局部血管及血流状态局部血管及血流状态病理活检病理活检 血管及周围组织的结构血管及周围组织的结构血小板计数血小板计数 血小板数量血小板数量毛细血管脆

19、性试验毛细血管脆性试验 血小板数量和功能血小板数量和功能出血时间出血时间 血小板数量和功能血小板数量和功能血块收缩试验血块收缩试验 血小板数量和功能血小板数量和功能血涂片血涂片 血小板形态血小板形态骨髓涂片骨髓涂片 血小板生成血小板生成血小板粘附血小板粘附 粘附功能粘附功能血小板聚集血小板聚集 聚集功能聚集功能凝血时间凝血时间(CT)凝血功能初筛凝血功能初筛活化的部分凝血活酶时间活化的部分凝血活酶时间(APTT)内源性凝血功能内源性凝血功能凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)外源性凝血功能外源性凝血功能凝血酶原消耗时间（凝血酶原消耗时间（PCT）内源性凝血功能及内源性凝血功能及PF3凝血酶时间凝血

20、酶时间 凝血第三阶段（凝血第三阶段（fib）凝血因子抗原和活性凝血因子抗原和活性 各凝血因子含量和功能各凝血因子含量和功能 四、诊断步骤 按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐步深入进行程序性诊断。1、判断是否为出血性疾病。2、大致区分血管性、血小板异常或凝血障碍或其他疾病。3、通过病史、家系及特殊检查，初步判断为先天性、遗传性或获得性。（一）、病因防治 主要对于获得性出血性疾病。1、防治基础病 如控制感染、治疗肾病、肝病等 2、避免接触、使用可加重出血的物质及药物：如血管性血友病、血小板功能缺陷症等应避免应用阿司匹林、消炎痛等抗血小板药物；凝血障碍所致如血友病等，应

21、慎用抗凝药，如华法林、肝素等。（二）、止血治疗 1、补充血小板和相关凝血因子：紧急时，可给予输注新鲜血浆（不含TF、Ca2+)、血小板混悬液、冷沉淀、因子等。2、止血药物：收缩血管、改善通透性：如维生素、垂体后叶素、皮质激素、路丁等。含凝血相关成份所需药物：如维生素K1、K3等。抗纤溶药物：如氨基己酸等。促进止血因子释放的药物：如去氨加压素，促进血管内皮细胞释放vWF，从而改善血小板粘附、聚集功能。3、促血小板生成药物：如TPO、IL-11刺激骨髓巨核细胞增殖、分化和血小板生成。4、局部处理：如对出血部位进行加压包扎、结扎局部血管等。（三）、其他治疗 如基因对于血友病；血浆置换对于重症ITP、TTP；手术治疗如ITP切脾、血肿清除；中药的治疗等。