免疫抑制剂在肾脏病中的应用概要课件.ppt

1、免疫抑制剂在肾脏病中的应用免疫抑制剂在肾脏病中的应用张宏北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科2004 ADRU Unitednited S State tate R Renal enal D Dataata S Systemystem全球透析人群的增长趋势全球透析人群的增长趋势肾脏疾病已成为全球共同关注的事件肾脏疾病已成为全球共同关注的事件Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients44.426.69.92.416.801020304050DiabetesmellitusHyper-tensionGlomerulo-nephr

2、itisCystickidneydiseaseOtherFrom USRDS.Am J Kidney Dis.1999;34(suppl 1):S63-S73.%ofpatients Primary Causes in Renal DiseasesZhou FD.NDT.2008 in press肾小球疾病是我国ESRD的主要原因 v原发性肾小球疾病n微小病变肾病n系膜增生性肾炎nIgA肾病n膜性肾病n膜增殖性肾炎 n局灶节段性肾病v继发性肾小球疾病n狼疮性肾炎n过敏性紫癜肾炎n乙肝肾炎n丙肝肾炎n n 免疫介导的肾小球疾病糖皮质激素及免疫抑制剂糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的

3、作用在肾脏疾病的治疗中其重要的作用 糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理v糖皮质激素受体（GCR）n有核细胞都有GCRv直接或间接影响基因转录n10-100个基因具有糖皮质激素反应元件n直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生n间接抑制NF-B：I Bv影响转录后过程nmRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌v细胞因子细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSFv免疫受体免疫受体:Ig 链、链、TCR、IL-2R、MHC I、IIv粘附分子粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1v其它其它:NOS,Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理（续）糖皮质激素的作

4、用机理（续）v抑制促炎症因子nIL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNFv减少炎症部位白细胞聚集v通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子nE-selectin,VCAM-1,ICAM-1v抑制烷酸产物n如白三烯（leukotriene）v降低血管通透性原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时v甲基强的松

5、龙冲击治疗 n口服激素+CTXv狼疮性肾炎呈活动病变者v呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?v呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?v药物过敏性间质肾炎?肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂vAlkylating agentsn环磷酰胺(CTX)n苯丁酸氮芥（瘤可宁）vImmunophilin binding agentsn环孢素 A(CsA)n普乐可复(FK506)n雷帕霉素(rapamycin)vPurine synthesis inhibitorsn硫唑嘌呤(AZA)n吗替麦考酚酯(MMF)vPyrimidine synthesis inhibitorn来氟米特(LEF)vOthers细胞毒及免疫

6、抑制剂作用机理 烷化剂烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素环孢素AFK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurinImmunophilin(亲免素)结合剂vImmunophilin可结合一系列免疫抑制剂n环孢素A（CsA）n普乐可复（FK506,tacrolimus）n雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLC Ca 2+NFATMEF2NF BT-cell activationCytokine gene transcription环孢素A（

7、CsA）v二线药物v用于难治性肾病综合征n顿挫蛋白尿v用法n5mg/kgd，分2次口服n血浓度谷值100-200ng/mln2-3个月后缓慢减量n共服半年左右？v副作用n肾毒性n肝毒性n高血压n高尿酸n多毛n牙龈增生CsA的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病q血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过q慢性CsA肾病：CINPTC间质成纤维细胞间质成纤维细胞CsA+TGFTubulotoxicity间质纤维化间质纤维化Collagen SynthesisMMP ActivityACEI-IGF-I-FK506v最早应用于器官移植v系统性红斑狼疮和狼疮

8、肾炎n国内多家临床观察v难治性肾病综合征n北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察FK506治疗狼疮肾炎的初步观察v5例弥漫增殖性狼疮肾炎vFK506n开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d n维持药物全血浓度（2-15ng/ml）v强的松n初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，n6个月减至10mg/d-15mg/dv观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 疗效及安全性v2例完全缓解，3例部分缓解vSLEDAI：181.22下降为42.83v血清白蛋白全部恢复正常：早v尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。v肾功能恢复或保持正常v4例重复肾活检，AI由15.254.9

9、2显著下降为3.251.71v副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 FK506治疗膜性肾病的治疗膜性肾病的RCT研究研究v北京大学第一医院北京大学第一医院v浙江大学第一医院浙江大学第一医院v北京协和医院北京协和医院 v复旦大学华山医院复旦大学华山医院 v温州医学院第一附属医院温州医学院第一附属医院 v上海交大仁济医院上海交大仁济医院 v南方医科大学附属医院南方医科大学附属医院背 景v特发性膜

10、性肾病（特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性）是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，其肾病综合征最常见的病理类型之一，其治疗仍是目前临床工作中的难题。治疗仍是目前临床工作中的难题。v目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括烷化剂和烷化剂和calcineurin抑制剂等。抑制剂等。Kidney Int.2002;61:349-50alkylating agent vChlorambucil:Kidney Int 1995,48:16001604,vCyclophosphamide:J Am So

11、c Nephrol 1998,9:444450Recent Grade A evidence supports cyclosporine using as a first-line option in IMN Kidney Int,2001,59:1484-1490Kidney Int,2001,59:1983-1994Kidney Int 2007,72:14291447 D.Cattran et al:Kidney Int 2007 72,14291447 v他克莫司是一种新型的他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂抑制剂v体外试验表明，相对于体外试验表明，相对于CsA，他克莫司

12、对，他克莫司对antigen-driven T cell 的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用增殖的有较强的抑制作用v来自肾移植的研究发现，他克莫司比来自肾移植的研究发现，他克莫司比CsA抗排异作用抗排异作用强且副作用小强且副作用小Immunol Today.1989;10:6-9BMJ.1999;318:1104-7.Transpl Int.2005;18:379-84.Am J Transplant.2004;4:937-45.v有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗疗IMN有效。有效。Kidney In

13、t 2007,71:924930问题v他克莫司联合激素他克莫司联合激素 vs.经典方案经典方案v他克莫司的潜在肾间质毒性？他克莫司的潜在肾间质毒性？目 的v通过与经典方案对照的通过与经典方案对照的RCT研究来评价研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。性肾病的疗效和安全性。v患者将按患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或比例随机进入他克莫司组或CTX组组v他克莫司：起始剂量为他克莫司：起始剂量为0.1mg/kg/d，维持谷浓度，维持谷浓度5-10ng/ml，6个月；减量至个月；减量至2-5ng/ml，3-6个月个月vCTX：2mg/k

14、g/天，累积剂量天，累积剂量12gv两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1mg/kg/d，4周后逐渐减量。周后逐渐减量。治疗方案治疗方案v完全缓解：尿蛋白完全缓解：尿蛋白0.05Gender(M/F)23/1618/160.05Histology(I/II/III)16/21/216/17/10.05Urine protein（g/24h）7.71 3.937.28 3.910.05SAlb（g/L）23.1 4.2523.14.810.05Scr（umol/L）85.3 38.176.1 22.60.056个月的疗效个月的疗效 Tacrolimus C

15、TXTotalComplete remission10818Partial remission211132Treatment Failure2810Total332760The remission rate(CR+PR)was significantly higher in Tacrolimus group than that in CTX group at half year(93.9%vs.70.4%，P0.05)P=0.05CTXFK5061年时的疗效年时的疗效复发FK506 group 6/31CTX group 4/19No.随访时间（月）随访时间（月）No随访时间（月）随访时间（月

16、）11219212263113154124959612Solid line:FK506Dash line:CTXP=0.60复发FK506CTX肝损害肝损害79血糖升高血糖升高120胃肠道症状胃肠道症状31感染感染81Scr一过性升高一过性升高10震颤震颤 30其它其它22不良反应严重不良反应（SAE）FK506 CTXElevated aminotransferase 11Severe GI complaint21Severe Infection30Pulmonary embolism011年以后重复肾活检年以后重复肾活检vP+Tacrolimus (4.4mg/d)6 casesnMale

17、 2,female 4nAge 43-68yn1CR,4PR,1NRvP+CTX 2 casesnMale 1,female 1nAge 37,61n1CR,1NR病理类型的变化病理类型的变化vP+FK5066 casesnStage II 2cases:1 CR,1PRnStage I II2cases:1 PR,1NR progressionnStage II II2cases:2PRvH+CTX2 casesnStage II II2cases:1CR,1NR肾小管萎缩和肾间质纤维化肾小管萎缩和肾间质纤维化 P+Tacrolimus no change in 4 casesmildly

18、aggravated in 2 cases*No typical signs of toxicity of calcineurin inhibitor(extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis)P+CTX no change in 1 casemildly aggravated in 1 case FK506治疗膜性肾病的治疗膜性肾病的RCT研究结论研究结论vFK506联合激素可用于特发性膜性肾病的治疗n短期疗效优于CXT联合激素 n临床和肾脏病理上未见明显肾毒性Tacrolimus治疗难治性IgA肾病 Tacro

19、limus in steroids resistant IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuriaA Pilot Study张张 宏宏 吕继成吕继成 王海燕王海燕北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室卫生部肾脏疾病重点实验室IgAIgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USA Italy Japan Australia China%Primary GN Received BxFude Zhou,et al.NDT in press大量

20、蛋白尿是大量蛋白尿是IgAIgA预后不良强的危险因素预后不良强的危险因素Lv J,Zhang H,et al.Nephrology 2008Lv J Zhang H,et al.submitted542 IgAN，Mean FU 6.5y 1-2g/d2-3g/dIgAIgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA IgA 肾病肾病大量蛋白尿治疗大量蛋白尿治疗病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN,et al.Clin Nphrol 1986;26:174 病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验 否定 Fe

21、ehally J,et al.JASN 2005Tacrolimus therapy a new option for IgA nephropathy?vTacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic syndrome including MN,FSGS,MCDvTacrolimus maybe a new option for IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuria研究设计研究设计v前瞻性、非对照研究（prospective uncontro

22、lled study)v研究目的探讨Tacrolimus对于伴有大量蛋白尿IgA肾病疗效入选标准入选标准v原发性IgA肾病v年龄1660岁v临床呈肾病综合症范围蛋白尿veGFR 30ml/min.1.73m2v经足量强的松和环磷酰胺或霉酚酸酯治疗3月以上仍然肾病综合症不缓解v病理排除病理类型轻微病变患者治疗方案vFK506：0.1mg/kg/d 血药浓度控制在 510ng/mlv强的松：0.5mg/kg/d结果结果基线临床特征基线临床特征No性别性别年龄年龄病理病理血压血压mmHg尿蛋白尿蛋白g/d血血ALBg/L血肌酐血肌酐umol/L治疗治疗FK506mg/d血药浓度血药浓度ng/ml1女

23、33局灶增生性IgAN100/604.6524.564MMF治疗6月4-64.8-7.82男29局灶增生硬化IgAN125/804.6644.5242激素+CTX治疗6月2-34.1-7.53女23毛细血管内增生IgAN110/753.536.586激素治疗3月65.84男46膜型IgAN120/8511.2830.371激素MMF治疗11月65.8-9.45女27局灶增生硬化IgAN110/603.844.894激素治疗6月6-323.3-5.676男20局灶增生硬化性IgAN110/804.7538.491激素CTX治疗6月6-420.8-12.67女31局灶增生硬化性IgAN100/70

24、7.973580激素治疗12月4-60.4-15.5*8女41局灶增生硬化性IgAN130/805.2141.1177激素CTX治疗12月43.7*用药1.5月Scr升高至237umol/L停药结果血压平稳结果蛋白尿下降结果血清白蛋白水平结果肾功能基线资料基线资料肾功能稳定组肾功能稳定组N=6肾功能进展组肾功能进展组N=2age29.4（20-46）41/29UTP6.3（3.5-11.28）5.21/4.66Scr64-94177/242病理肾小球硬化（%）19%（0-47%）36%/55%肾间质纤维化25%-50%25-50%/50-75%血药浓度5.67-12.63.7/7.5治疗经验vFK506可以有效的降低IgA肾病患者蛋白尿水平v治疗作用在13月已经明显v对于肾功能异常和伴有明显肾间质损害的患者使用，可能存在风险n1名患者退出n1名患者发生血肌酐轻度升高结论vFK506可有效的控制难治性IgA肾病蛋白尿水平，有关疗效需要大样本长疗程临床试验进一步证实vFK506对于伴有肾功能损害的IgA肾病患者应用存在一定的顾虑How to treat?the risks of immunotherapythe prospects of renal failure 糖皮质激素及免疫抑制剂治疗肾脏病个体化治疗个体化治疗谢谢2008年10月