氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用-课件.ppt
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- 氯吡格雷 冠心病 中的 应用 药物 相互作用 课件
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1、氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用_孙福成内内 容容氯吡格雷临床应用;氯吡格雷临床应用;氯吡格雷药物相互作用;氯吡格雷药物相互作用;新型抗血小板药物简介;新型抗血小板药物简介;20112011年年ACC/AHAACC/AHA关于关于UA/NSTEMIUA/NSTEMI指南解读;指南解读;目前问题;目前问题;2009 Focused Updates:ACC/AHA 2009 Focused Updates:ACC/AHA Guidelines for PCIGuidelines for PCISTEMISTEMI非直接非直接PCIPCI者者如果患者已经接受溶栓治疗,并且已经开始服如果患者已经
2、接受溶栓治疗,并且已经开始服用氯吡格雷,则继续服用氯吡格雷治疗;用氯吡格雷,则继续服用氯吡格雷治疗;如果患者接受溶栓治疗,但是没有接受噻吩吡如果患者接受溶栓治疗,但是没有接受噻吩吡啶类药物,则给予氯吡格雷啶类药物,则给予氯吡格雷300mg300mg或或600mg600mg负荷,负荷,然后维持;然后维持;如果没有接受溶栓治疗,应该给予氯吡格雷如果没有接受溶栓治疗,应该给予氯吡格雷300-600mg300-600mg;或者如果计划进行;或者如果计划进行PCIPCI治疗,应该治疗,应该及时服用普拉格雷及时服用普拉格雷60mg60mg,最迟不晚于介入治疗,最迟不晚于介入治疗后后1 1小时;小时;噻吩吡
3、啶类药物在噻吩吡啶类药物在PCIPCI中的使用中的使用噻吩吡啶类药物的使用时间如下噻吩吡啶类药物的使用时间如下ACSACS患者接受支架植入(患者接受支架植入(BMS BMS 或或DESDES)时)时clopidogrel 75 mg/dclopidogrel 75 mg/d,或,或prasugrel 10mg/d,prasugrel 10mg/d,至少至少12 12 个月个月;如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时,可以提前停药;疗益处时,可以提前停药;噻吩吡啶用药噻吩吡啶用药如果患者计划进行如果患者计划进行CABGCABG术,并且可以等待时,
4、术,并且可以等待时,应该停药等待血小板的功能恢复应该停药等待血小板的功能恢复氯吡格雷至少停药氯吡格雷至少停药5 5天;天;普拉格雷至少停药普拉格雷至少停药7 7天;天;除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险;风险;氯吡格雷药物相互作用氯吡格雷药物相互作用Drug MetabolismDrug MetabolismCytochrome P450(CYP)CYPCYP同工酶主要在肝脏表达,但是也见于其他组织,同工酶主要在肝脏表达,但是也见于其他组织,包括小肠及皮肤;包括小肠及皮肤;药物排泄的第一步是氧化代谢;主要在肝脏进行;药物排泄的第一步是氧化代谢;
5、主要在肝脏进行;如果几种药物同时进行,则产生药物相互作用;如果几种药物同时进行,则产生药物相互作用;ClopidogrelDrug InteractionsClopidogrelDrug Interactions参与氯吡格雷代谢的参与氯吡格雷代谢的CYPCYP同工酶同工酶主要参与的同工酶:主要参与的同工酶:CYP3A4/5 CYP3A4/5 及及 CYP2C19 CYP2C19;较少参与的同工酶:较少参与的同工酶:CYP2B6,CYP1A2,and CYP2C9CYP2B6,CYP1A2,and CYP2C9氯吡格雷与他汀类药物的相互作用氯吡格雷与他汀类药物的相互作用影响他汀类药物代谢的因素影
6、响他汀类药物代谢的因素药理学研究;药理学研究;临床研究;临床研究;影响氯吡格雷代谢的因素影响氯吡格雷代谢的因素物理及遗传因素物理及遗传因素降低,竞争,或抑制降低,竞争,或抑制CYPCYP活性,继而影响其抗血小板作用;活性,继而影响其抗血小板作用;包括包括CYP3A4CYP3A4代谢活性;代谢活性;CYP2C19CYP2C19酶基因多态性;酶基因多态性;他汀类药物:他汀类药物:亲脂性他汀药物亲脂性他汀药物-lovastatin,simvastatin,and-lovastatin,simvastatin,and atorvastatinatorvastatin通过通过CYP3A4CYP3A4代谢
7、;代谢;亲水性他汀:亲水性他汀:fluvastatin,pravastatin,and rosuvastatinfluvastatin,pravastatin,and rosuvastatin受影响小;受影响小;药理学研究药理学研究19941994年由年由ViaVia首先证实:在人体氯吡格雷通过首先证实:在人体氯吡格雷通过CYP3A4CYP3A4代谢,而非在兔子实验中证实的在代谢,而非在兔子实验中证实的在 CYP1A2 CYP1A2 代谢;代谢;发现:服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷发现:服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg300mg负荷剂量,没有达到预期的抗血小板作用;负荷剂量,没有达到预期的
8、抗血小板作用;此后的药理研究没有重复出以上结果:此后的药理研究没有重复出以上结果:方法不同?方法不同?人群不同?人群不同?剂量不同?剂量不同?基因多态性的影响?基因多态性的影响?氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验年年设计设计人群人群终点终点N N结果结果建议建议20032003回顾回顾登记登记20862086名名ACSACS1414月死亡月死亡atovast:883atovast:883其他其他statinstatinAtovast:3.2%Atovast:3.2%Other Other statin:2.7%statin:2.7%OROR:1.261.26无危险
9、无危险20032003回顾回顾性性11591159名名PCIPCI1 1年死亡、年死亡、MIMI、卒中卒中Atovast:564Atovast:564Pravast:142:Pravast:142:其他:其他:994994Atovast:6.5%Atovast:6.5%Pravast:4.6%Pravast:4.6%No No statin:10.1%statin:10.1%无危险无危险20062006回顾回顾登记登记29272927名名PCI PCI 死亡、死亡、MIMI、UAUA再次再次PCIPCI、卒中,、卒中,TIATIAAtovast:727Atovast:727No No stat
10、in:2200statin:2200Atovast:4.54%Atovast:4.54%No No Statin:3.09%Statin:3.09%OROR:1.651.65危险增危险增加加20072007回顾回顾性性RCTRCT1560315603名高危名高危CVCV危险危险2828月月CVCV死亡、死亡、MIMI、卒中、卒中Atovast:412Atovast:4127 7Pravast:144Pravast:1440 0No No statin:5496statin:5496Atovast:5.7%Atovast:5.7%Pravast:5.1%Pravast:5.1%No statin
11、:8.7%No statin:8.7%无危险无危险clopidogrelatorvastatin 相互作用临床相互作用临床研究研究登记研究登记研究The MITRA-Plus(Maximal Individual Therapy The MITRA-Plus(Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS)of Acute Myocardial Infarction PLUS)registryregistry:2,0862,086名名ACSACS患者服用氯吡格雷与阿托伐患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物;他
12、汀钙或其他他汀药物;死亡率分别是死亡率分别是3.2%3.2%(atorv.)atorv.)与与 2.7%2.7%(other other););住院病例资料住院病例资料2,9272,927名名PCIPCI出院患者出院患者3030天死亡、天死亡、MIMI、UAPUAP、脑血管事、脑血管事件及再次件及再次PCIPCI在在atorvastatinatorvastatin组明显增加组明显增加(4.54%vs.(4.54%vs.3.0%)3.0%);另一项研究发现另一项研究发现CYPCYP代谢的他汀比非代谢的他汀比非CYPCYP代谢的他汀代谢的他汀未增加未增加不良预后风险;不良预后风险;SPICE(Ev
13、aluation of the Influence of Statins and SPICE(Evaluation of the Influence of Statins and Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects)trialEffects)trial320 320 名植入裸支架患者;名植入裸支架患者;双抗血小板药物治疗至少双抗血小板药物治疗至少6060天;天;阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d80mg/d或瑞舒伐
14、他汀或瑞舒伐他汀20mg/d20mg/d,1212个个月;月;1 1月后每天接受下列药物之一,共月后每天接受下列药物之一,共1111月:月:omeprazole 20 mgomeprazole 20 mg;或或 pantoprazole 40 mg pantoprazole 40 mg;或或esomeprazole 40 mg,esomeprazole 40 mg,;或或histamine 2-receptor antagonist(H2RA)histamine 2-receptor antagonist(H2RA)ranitidine 300 mgranitidine 300 mg;SPIC
15、ESPICE试验试验实验室观察指标(实验室观察指标(3030天及天及6060天)天)血小板聚集率变化百分比;血小板聚集率变化百分比;流式细胞仪测定的血小板聚集率变化;流式细胞仪测定的血小板聚集率变化;临床指标(临床指标(3030天,天,6060天,天,1 1年):年):死亡、死亡、MIMI、因缺血再次、因缺血再次PCIPCI、卒中,消化道出血、溃疡病;、卒中,消化道出血、溃疡病;没有设计药物相互作用作为终点!没有设计药物相互作用作为终点!Estimated Study Completion Date:April 2011 Estimated Study Completion Date:Apri
16、l 2011 Estimated Primary Completion Date:June 2010 Estimated Primary Completion Date:June 2010(Final data collection date for primary outcome(Final data collection date for primary outcome measure)measure)Clinical StudiesThe clopidogrelatorvastatin interactionCREDOCREDO试验试验ClopidogrelClopidogrel与他汀合
17、用并未增加风险与他汀合用并未增加风险死亡,死亡,MIMI及卒中在两组分别为:及卒中在两组分别为:Atorvastatin Atorvastatin:6.5%6.5%;Pravastatin Pravastatin:4.6%4.6%;ClopidogrelClopidogrel与与atovastatinatovastatin临床试验结果没有一致性结果;临床试验结果没有一致性结果;2 2个试验提示两者合用具有增加风险可能;个试验提示两者合用具有增加风险可能;3 3个其他试验(其中个其他试验(其中2 2个使用大负荷剂量个使用大负荷剂量600mg)600mg):阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较,并
18、阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较,并未使临床预后恶化未使临床预后恶化!氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI的相互作用的相互作用PPI的细胞色素P450代谢PPIPPI抑制抑制H H+/K/K+-ATP-ATP酶有有特异性;酶有有特异性;不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能;不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能;PPIPPI在肝脏在肝脏CYPCYP同工酶不同程度代谢,主要是同工酶不同程度代谢,主要是CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4;体外实验:对体外实验:对CYP2C19CYP2C19抑制效能抑制效能兰索拉唑和泮托拉唑最强;兰索拉唑和泮托拉唑最强;其次是奥美拉唑;其次是奥美
19、拉唑;埃索拉唑,雷贝拉唑弱;埃索拉唑,雷贝拉唑弱;临床资料临床资料ClopidogrelClopidogrel与与PPIPPI住院病人资料住院病人资料80258025名名ACSACS出院病人,处方出院病人,处方PPIPPI者,再次住院及者,再次住院及死亡危险增加;死亡危险增加;老年心梗出院服用老年心梗出院服用PPIPPI者再次者再次MIMI住院危险增加;住院危险增加;保险登记资料中,支架植入后处方保险登记资料中,支架植入后处方PPIPPI者,者,1 1年年死亡,死亡,ACSACS,脑血管事件及再次,脑血管事件及再次PCIPCI危险增加;危险增加;荟萃分析荟萃分析13 13 项研究,共项研究,共
20、48,67448,674名病人;名病人;研究终点为研究终点为MACEMACE,死亡,支架内血栓;,死亡,支架内血栓;结果:结果:MACE 21.8%vs.16.7%;OR:1.41;95%CI:MACE 21.8%vs.16.7%;OR:1.41;95%CI:1.34 to 1.48;p 0.0011.34 to 1.48;p 0.001mortality(12.7%vs.7.4%;OR:1.18;95%mortality(12.7%vs.7.4%;OR:1.18;95%CI:1.07-1.30;p 0.001;CI:1.07-1.30;p 0.001;PPIPPI使用,明显受基础心血管危险影
21、响,仅使用,明显受基础心血管危险影响,仅在高位患者中起作用;在高位患者中起作用;J Am Coll Cardiol 2010;56:13443J Am Coll Cardiol 2010;56:13443ORs for MACE According to PPI Use ORs for MACE According to PPI Use(n=46,037)(n=46,037)J Am Coll Cardiol 2010;56:13443J Am Coll Cardiol 2010;56:13443OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin)StudyOCLA(Ome
22、prazole CLopidogrel Aspirin)Study随机对照,双盲试验;目的:评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响;治疗:支架植入患者支架植入患者 阿司匹林片阿司匹林片 75mg/d75mg/d clopidogrel 75mg/d clopidogrel 75mg/d奥美拉唑 20mg/d,7天安慰剂 终点:终点:7 7天时血小板活化指数(天时血小板活化指数(platelelt platelelt reactivity index)reactivity index)JACC Vol.51,No.3,2008Mean PRI on Days 1 and 7 in the Two Gr
23、oupsMean PRI on Days 1 and 7 in the Two GroupsJACC Vol.51,No.3,2008VASP vasodilator-VASP vasodilator-stimulatedstimulatedphosphoproteinphosphoproteinVASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标,反应的指标,VASPVASP越高,血栓越高,血栓形成的风险越高。它不受其他形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的抗血小板药物例如阿司匹林的影响!影响!OCLAOCLA结果结果 Omeprazole significantly decreased
24、clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 as assessed by VASP phosphorylation testJ Am Coll Cardiol 2008;51:25660OmeprazoleOmeprazole与与PantoprazolePantoprazole对对150mg150mg维持剂量维持剂量ClopidogrelClopidogrel的影响的影响-PACA-PACA试验试验前瞻性随机对照研究;前瞻性随机对照研究;NSTEMINSTEMI行行PCIPCI患者患者106106名;名;药物:药物:Aspirin 75mg;
25、Aspirin 75mg;Clopidogrel 150mg;Clopidogrel 150mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;观察指标:观察指标:Platelet reactivity index(PRI)Platelet reactivity index(PRI);vasoactive stimulated phosphoprotein vasoactive stimulated phosphoprotein(VASP)(VASP)J Am Coll Cardiol 200
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