靶向制剂主题医学知识培训课件.ppt

1、靶向制剂主题医学知识l掌握靶向制剂的概念、分类和特点掌握靶向制剂的概念、分类和特点l掌握脂质体的概念、组成、结构掌握脂质体的概念、组成、结构、特点特点和制和制备备l熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点特点l熟悉主动靶向制剂概念和特点熟悉主动靶向制剂概念和特点学习目标学习目标第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂2靶向制剂主题医学知识第一节第一节 概述概述第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 靶向给药系统靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,(target-oriented drug delivery system,简称简称

2、TODDS)TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。3靶向制剂主题医学知识一、靶向制剂的分类与作用特点一、靶向制剂的分类与作用

3、特点 第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(一一)靶向制剂的分类靶向制剂的分类 1 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；毫微球、复合型乳剂等；2 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；及眼用给药系统等；3 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。脑靶向制剂等。4靶向制剂主题医学知识4 4

4、、按靶向部位和作用方式分类、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。第三级指到达细胞内特定的部位。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂5靶向制剂主题医学知识5 5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动被动、主动主动、物理化学物理化学靶向制剂三种。靶向制剂三种。(1)(1)被动靶向制剂被动靶向制剂(passive tageting preparation)(p

5、assive tageting preparation)即自然靶向制剂即自然靶向制剂。通常粒径在通常粒径在2.52.5-10m10m时，大部分时，大部分积集在巨噬细胞；小于积集在巨噬细胞；小于7 m7 m时，一般被肝、脾的巨噬细时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；胞摄取；200200-400nm400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于小于10nm10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m7 m的微粒的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气

6、泡。单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂6靶向制剂主题医学知识单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素粒吸附血液中的调理素(opsonin(opsonin，包括，包括IgGIgG、补、补体体C3bC3b或纤维结合素或纤维结合素fibronectin)fibronectin)和巨噬细胞上和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融内吞、融合等合等)被巨噬细胞摄取被巨噬细胞摄取被动靶向制剂的

7、载体被动靶向制剂的载体：乳剂：乳剂(有淋巴亲和性有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale(nanoparticale，包括，包括纳米囊纳米囊nanocapsulenanocapsule和纳米球和纳米球nanospherenanosphere，具有，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点用的特点)等。等。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂7靶向制剂主题医学知识(2)(2)主动靶向制剂主动靶向制剂(active targeting(active targeting preparation)prep

8、aration)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导导弹弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管毛细血管(直径直径4 4-7m)7m)截留，通常粒径不应大于截留，通常粒径不应大于 4m4m。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂8靶向制剂主题医学知识(3)(3)物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂(physical and chemical(physical and ch

9、emical targeting preparation)targeting preparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂：磁导向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性微球、磁性纳米囊磁性纳米囊)、热敏感制剂、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免热敏脂质体、热敏免疫脂质体疫脂质体)、pHpH敏感制剂敏感制剂(pH(pH敏感脂质体、敏感脂质体、pHpH敏感敏感的口服结肠定位给药系统的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。、栓塞靶向制剂等。第十第十二二章章 靶向

10、制剂靶向制剂9靶向制剂主题医学知识(二二)靶向制剂的作用特点靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性使药物具有药理活性的专一性增加药物对靶组织的指向性和滞留性增加药物对靶组织的指向性和滞留性降低药物对正常细胞的毒性降低药物对正常细胞的毒性减少剂量减少剂量提高药物制剂的生物利用度。提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释定位浓集、控制释药药以及以及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素。三个要素。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂10靶向制剂主题医学知识(三三)靶向性评价靶向性评价 药物制剂的靶

11、向性可由以下三个参数来衡量：药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)(1)相对摄取率相对摄取率r re e r re e=(AUCi)p/(AUCi)s=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，式中，AUCiAUCi由浓度由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第I I个个器官或组织的药时曲线下面积；脚注器官或组织的药时曲线下面积；脚注p p和和s s药药物制剂和药物溶液。物制剂和药物溶液。r re e11，有靶向性；，有靶向性；r re e11，无靶向性。，无靶向性。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂11靶向制剂主题医学知识(2)(2)靶向效率靶向效率t te e t te e=(AUC)

12、=(AUC)靶靶/(AUC)/(AUC)非靶非靶 式中，式中，t te e表示药物制剂和药物溶液对靶表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。器官的选择性。t te e1 1表示药物制剂对靶器官比某非靶器表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。官有选择性。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂12靶向制剂主题医学知识(3)(3)峰浓度比峰浓度比C Ce e C Ce e=(C=(Cmax max)p)p /(C/(Cmax max)s)s 式中，式中，C Cmaxmax峰浓度；脚注峰浓度；脚注p p和和s s药物制药物制剂和药物溶液。剂和药物溶液。C Ce e愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。愈

13、大，表明改变药物分布的效果愈明显。第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂13靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 TDDSTDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDSTDDS的的重要研究思路。重要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的

14、新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组片段或杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给药制剂研究领域的世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。重要课题。二、靶向制剂的研究动态二、靶向制剂的研究动态 14靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 目前目前 TDDSTDDS正在由器官水平向

15、细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由由TDDSTDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多

16、。向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。地位。15靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 TDDSTDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDSTDDS的的重要研究思路。重

17、要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组片段或杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给药制剂研究领域的世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。重要课题。16靶向制剂主题医学

18、知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂第二节第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。17靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂一、脂质体一、脂质体 (一一)脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理 脂质体脂质体(liposomes(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于是指

19、将药物包封于类脂质双分子层类脂质双分子层形成的薄膜中形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。的新剂型。19711971年英国莱门年英国莱门(Rymen)(Rymen)等人开始将脂质体用等人开始将脂质体用药物载体。药物载体。18靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂脂质体是脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和

20、靶组织的滞留性。和靶组织的滞留性。19靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂脂质体透射电镜图 20靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂21靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(二)根据结构不同，脂质体可分为三类大多孔脂质体大多孔脂质体单室脂质体单室脂质体多室脂质体多室脂质体22靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂1 1、单室脂质体、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)(unilamellar vesicles,ULV)球径球径0.020.02-0.08m0.08m为小单室脂质体为小单室脂质体(sin

21、gle(single unilamellar vesicles,SUV)unilamellar vesicles,SUV);0.10.1-1m1m为大单为大单室脂质体室脂质体(large unilamellar vesicles,LUV)(large unilamellar vesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。单室脂质体。23靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶

22、向制剂靶向制剂2 2、多室脂质体、多室脂质体(multilamellar vesicles,(multilamellar vesicles,MLV)MLV)球径球径 1 1-5m5m，有几层脂质双分子层将包含的药有几层脂质双分子层将包含的药物物(水溶性药物水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。脂溶性药物则分散于几层分子层中。3 3、大多孔脂质体、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles,MVV)Multivesicular vesicles,MVV)球径约球径约0.130.130.06m0.06m，单层状

23、，比单室质体可，单层状，比单室质体可多包封多包封1010倍的药物倍的药物24靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(三三)制备脂质体的材料制备脂质体的材料 膜材膜材：由磷脂与胆固醇构成由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层形成脂质体双分子层的基础物质的基础物质）生理功能生理功能“人工生物膜人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。那样往往在机体中难以排除。(1)(1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能，吞噬功能；(2)(2)血红蛋白明显；血红蛋白明显；(3)(

24、3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；(4)(4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；(5)(5)纤毛运动，肌肉收缩，纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。经细胞功能。抗癌功能抗癌功能25靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂1 1、磷脂类、磷

25、脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂大豆磷脂以及其以及其它合成磷脂等它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得2 2、胆固醇、胆固醇 抗癌功能抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变噬异变细胞的白血球细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。白血球生存必不可少的物质。26靶向制剂主题医学知识

26、第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(四四)脂质体结构原理脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。分子层所组成。27靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w 磷脂结构通式如下：磷脂结构通式如下：w 式中：式中：R R1 1、R R2 2 是疏水链，是疏水链，R R由由C C1212C C1818，可为饱和烃链或不饱和烃链；，可为饱和烃链或不饱和烃链；X X为亲水头，为亲水头，X X不同，则磷脂命名不同；不同，则磷脂命名不同；28靶向

27、制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w胆碱胆碱(choline)+(choline)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(phosphati-dylcholine)(phosphati-dylcholine)又称又称卵磷脂卵磷脂(lecithin)(lecithin)w乙醇胺乙醇胺(ethanolamine)+(ethanolamine)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(phosphati-dylethanolamine)(phosphati-dylethanolamine)（PEPE）又称）又称脑磷脂脑磷脂(cephain)(cephain)w丝氨酸丝氨酸(serine)+

28、(serine)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)(phosphatidylserine)w甘油甘油(glycerol)+(glycerol)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰甘油磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)(phosphatidylglycerol)w肌醇肌醇(inositol)+(inositol)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)(phosphatidylinositol)w合成磷脂：合成磷脂：w二棕榈酰二棕榈酰-DL-DL-磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoy

29、l-DL-phosphatidyl Synthetic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline choline 简称简称DPPCDPPC）、）、w二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPCDMPC）等。）等。29靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w 磷脂酰乙醇胺（PE）结构图脑磷脂脑磷脂30靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w 磷脂的分子组成图卵磷脂卵磷脂31靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w 磷脂分子结构图磷脂分子结构图w 具有亲水和亲油两种基团。具有亲水和亲油两种基团。若若把磷脂的把磷脂

30、的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气而磷脂分子则排列在空气-水的界面上，水的界面上，极性部分在水内，而非极性部分则伸向极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气脂分子在空气-水界面上布满后，则开始水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。此面对面形成板状双分子层或球状。32靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向

31、制剂33靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂胆固醇胆固醇结构：结构：亲油性较亲水性强。亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。双分子层所组成。34靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列示意

32、图35靶向制剂主题医学知识卵磷脂膜的相转变卵磷脂膜的相转变：随着温度的升高，磷脂膜从紧密排列的胶态转变成液晶态，随着温度的升高，磷脂膜从紧密排列的胶态转变成液晶态，在转变过程中，每个分子运动的自由度大大提高，引起膜的流动在转变过程中，每个分子运动的自由度大大提高，引起膜的流动性增加。磷脂质碳氢链的长度及不饱和度将影响相变温度的高低，性增加。磷脂质碳氢链的长度及不饱和度将影响相变温度的高低，一般而言，碳氢链越长和饱和度越高，相变温度也越高。通常哺一般而言，碳氢链越长和饱和度越高，相变温度也越高。通常哺乳动物来源的磷脂膜的相变温度从乳动物来源的磷脂膜的相变温度从O O4040不等，而蛋黄卵磷脂不等

33、，而蛋黄卵磷脂膜的相变温度在膜的相变温度在-15-15-7-7范围内。范围内。膜渗透性膜渗透性：脂质体膜具有半透膜的性质脂质体膜具有半透膜的性质。在有机溶剂和水性介质中均具在有机溶剂和水性介质中均具高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子可很快通过膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链可很快通过

34、膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链不饱和度的增加，钠离子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有不饱和度的增加，钠离子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加，并随温度升高将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加，并随温度升高而进一步提高。相反，钠离子和大部分物质在相变温度时通透性而进一步提高。相反，钠离子和大部分物质在相变温度时通透性最大。最大。36靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(五五)脂质体的制法脂质体的制法 1

35、 1、薄膜分散法、薄膜分散法 将将膜材膜材及脂溶性药物溶于氯仿及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中或其他有机溶剂中)然后将然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。脂质体。特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在1 15m5m。然后可用各种机械方法。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法如超声波分散法、挤压法)或化或化学方法学方法(如表面活性

36、剂处理法如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。将其制成粒径更小的脂质体。37靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂2 2、注入法、注入法 特点：特点：粒径较大，不适宜静脉注射。粒径较大，不适宜静脉注射。磷脂与胆固醇磷脂与胆固醇乙醚溶液乙醚溶液有机相有机相注入注入水相水相含表面活性含表面活性剂的水溶液剂的水溶液搅拌搅拌除去有机相后除去有机相后的脂质体溶液的脂质体溶液38靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂3 3、超声波分散法、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶

37、液，搅拌蒸发醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。型注射剂。特点：特点：经超声波处理大多为单室脂质体经超声波处理大多为单室脂质体39靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂4 4、冷冻干燥法、冷冻干燥法 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。

38、件下进行。特点：特点：对遇热不稳定的药物尤为适宜。对遇热不稳定的药物尤为适宜。5 5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。等。特点：特点：包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法3030倍，倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。40靶向制剂主题医学

39、知识逆相蒸发法逆相蒸发法磷脂磷脂胆固醇胆固醇脂溶性药物脂溶性药物有机溶剂有机溶剂水溶性药物水溶性药物磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液混合混合超超声声W/O乳剂乳剂蒸发蒸发有机溶剂有机溶剂凝胶凝胶磷酸盐磷酸盐缓冲液缓冲液41靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂(六六)脂质体的作用特点脂质体的作用特点 脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点 特点特点 体内作用特点体内作用特点 42靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 w 脂质体膜材多用磷脂脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好其生物相容性好,可血管内给药；可血管内给药；w 制备工艺简单，易于大规模生产；制备工艺简单，易于大规模生

40、产；w 同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物，同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物，药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材性质；性质；w 脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的释放，有利于保持药物本身的药理效应；释放，有利于保持药物本身的药理效应；w 物理和化学稳定性较差，这主要是由于磷脂分子氧化所造物理和化学稳定性较差，这主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其

41、稳定性。稳定性。1、脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点 43靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂2 2、脂质体的体内作用特点脂质体的体内作用特点 w 脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：w 1 1脂质体的体内分布靶向性脂质体的体内分布靶向性 w 2 2药物作用延效性（脂质体的长效作用）药物作用延效性（脂质体的长效作用）w 3 3组织细胞相容性组织细胞相容性 w 4 4降低药物毒性降低药物毒性 w 5 5提高药物稳定性提高药物稳定

42、性 44靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w（1 1）天然靶向性）天然靶向性 天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。原因：脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞原因：脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬。一般脂质体主要被肝和脾中的网状内皮细胞吞噬噬。一般脂质体主要被肝和脾中的网状内皮细胞吞噬,是治疗肝肿瘤、肝寄生虫病等疾病的理想药物载体。如是治疗肝肿瘤、肝寄生虫病等疾病的理想药物载体。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝中的浓度提高中的浓度提高200700200700

43、倍。倍。45靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂（2 2）隔室靶向性）隔室靶向性 隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以对不同部位具有靶向性。对不同部位具有靶向性。脂质体给药途径有：静脉、腹腔内、肌肉、皮下或淋巴结注脂质体给药途径有：静脉、腹腔内、肌肉、皮下或淋巴结注射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。w 例如：在关节腔内注射含例如：在关节腔内注射含2mg2mg可的松棕榈酸酯的大多层脂质可的松棕榈酸酯的大多层脂质体，病人自我感觉改善，用药后体，病人

44、自我感觉改善，用药后48h48h作用显著，经作用显著，经2 2周时间周时间逐渐恢复到原来症状。逐渐恢复到原来症状。w 原因：由于磷脂等材料对细胞膜的亲和性，即使禁用含原因：由于磷脂等材料对细胞膜的亲和性，即使禁用含1/251/25常规剂量甾体的脂质体，也有可能暂时缓解风湿性关常规剂量甾体的脂质体，也有可能暂时缓解风湿性关节炎病人的滑膜炎症。在组织间或腹膜间给予脂质体时，节炎病人的滑膜炎症。在组织间或腹膜间给予脂质体时，由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。46靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂（3 3）物理化学靶向性）物理化学靶向性

45、 在脂质体的设计中，利用某种物理因素或化学因素在脂质体的设计中，利用某种物理因素或化学因素(如用药如用药局部的局部的pHpH、病变部位的温度等、病变部位的温度等)的改变可的改变可明显改变脂质体明显改变脂质体膜的通透性膜的通透性的原理，引起脂质体选择性地在该部为释放药的原理，引起脂质体选择性地在该部为释放药物。物。目前物理化学靶向性脂质体设计最成功的例子是温度目前物理化学靶向性脂质体设计最成功的例子是温度敏感脂质体敏感脂质体。如前所述，在相变温度时，脂质体的磷脂膜。如前所述，在相变温度时，脂质体的磷脂膜产生从胶态过渡到液晶态的物理转变，大大增加脂质体的产生从胶态过渡到液晶态的物理转变，大大增加脂

46、质体的通透性，包封药物释放速度加快。通透性，包封药物释放速度加快。按一定比例混合含不同长链脂质酸结构的磷脂酰胆碱，可按一定比例混合含不同长链脂质酸结构的磷脂酰胆碱，可产生预期的相变温度产生预期的相变温度。47靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂w 例如：若脂质体的相变温度约为例如：若脂质体的相变温度约为4242，可将治疗区（肿，可将治疗区（肿瘤区）局部升温至瘤区）局部升温至4242，当温度敏感脂质体进入这一区，当温度敏感脂质体进入这一区域毛细血管床时，脂质体发生相变，同时在某种血浆成域毛细血管床时，脂质体发生相变，同时在某种血浆成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释

47、放分（主要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释放药物，扩散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物药物，扩散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不需要直至体离开毛细血管。理靶向性不需要直至体离开毛细血管。48靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂（4 4）配体专一靶向性）配体专一靶向性 配体专一靶向性是指在脂质体上连接一种被称为配配体专一靶向性是指在脂质体上连接一种被称为配体的识别分子体的识别分子(如抗体、激素、植物凝集素、糖类如抗体、激素、植物凝集素、糖类等等)，在体内通过配体分子的特异性专一地与靶细，在体内通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，

48、而使脂质体浓集在胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体浓集在靶区释放药物。靶区释放药物。不同类型的配体有：糖、植物凝血素、肽类不同类型的配体有：糖、植物凝血素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。49靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂 例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄取；取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体，半乳糖分子一半露在利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体，半乳糖分子一半露在外面的

49、脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质外面的脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，来一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，来选择脂质体的配体。选择脂质体的配体。50靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂2脂质体的长效作用脂质体的长效作用如按如按6mg6mgkgkg剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体，两者在体内剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体，两者在体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为过程均符合三室模型，两者的消

50、除半衰期分别为17.3h17.3h和和69.3h69.3h。又如又如AssilAssil等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为0.2h0.2h和和52.5h52.5h，盐酸阿糖胞苷经，盐酸阿糖胞苷经8h8h后剩余量不到后剩余量不到1 1，而，而盐酸阿糖胞苷脂质体经盐酸阿糖胞苷脂质体经72h72h后还剩余后还剩余3030，这些结果均表，这些结果均表明脂质体的缓释性好。明脂质体的缓释性好。51靶向制剂主题医学知识第十第十二二章章 靶向制剂靶向制剂3组织细胞相容性组织