非营养物质代谢医学知识培训课件.ppt
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1、目录目录非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录第十一章第十一章 非营养物质代谢非营养物质代谢Metabolism of the Nonnutritive Substance2非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录第一节第一节生物转化作用生物转化作用 Biotransformation3非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录一、体内非营养物质有内源性和外源性两类一、体内非营养物质有内源性和外源性两类生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)
2、。内源性:如激素、胺类等内源性:如激素、胺类等外源性:如药物、毒物等外源性:如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象4非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官,但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官,但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。5非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化,使进行转化,使其灭活其灭活(inactivate),或解毒,或解毒(detox
3、icate);更为重要的;更为重要的是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体外。是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体外。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用(detoxification)二、肝的生物转化作用不等于解毒作用二、肝的生物转化作用不等于解毒作用6非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录三、肝的生物转化作用包括两相反应三、肝的生物转化作用包括两相反应v概概 述述第一相反应:第一相反应:氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应:第二相反应:结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第
4、一相反应后,极性改变仍不物质即使经过第一相反应后,极性改变仍不大,必须与某些极性更强的物质结合大,必须与某些极性更强的物质结合,即第即第二相反应,才最终排出。二相反应,才最终排出。7非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录 酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位 第一相反应第一相反应 氧化酶类氧化酶类 单加氧酶系单加氧酶系 NADPH+HNADPH+H+、O O2 2、细胞色素、细胞色素P P450450 内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+胞液或线粒体胞液或线粒体 还原酶类还原酶类 硝基还原酶硝基还原
5、酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+内质网内质网 偶氮还原酶偶氮还原酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+内质网内质网 水解酶类水解酶类 胞液或内质网胞液或内质网 第二相反应第二相反应 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 活性葡糖醛酸(活性葡糖醛酸(UDPGAUDPGA)内质网内质网 硫酸基转移酶硫酸基转移酶 活性硫酸(活性硫酸(PAPSPAPS)胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶 谷胱甘肽(谷胱甘肽(GSHGSH)胞液与内质网胞液与内质网 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘
6、氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 (SAMSAM)胞液与内质网胞液与内质网参与肝生物转化作用的酶类参与肝生物转化作用的酶类 8非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录(一)(一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应氧化反应是最多见的生物转化第一相反应n存在部位:存在部位:微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成:组成:Cyt P450,NADPH+H+,NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应:催化的基本反应:RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1.加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶加单氧酶
7、是氧化非营养物质最重要的酶9非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录能直接激活氧分子,其中一个氧原子加能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。v基本特点:基本特点:10非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录11非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录v 产物:产物:羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物v 举例:举例:NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚12非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加
8、 氧O 环 氧 化 物(致 癌 物)水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽-S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程13非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录v迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的基因。的基因。v按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分类,可将人肝细胞以上分类,可将人肝细胞P450分为分为5个家族:个家族:CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和
9、和CYP27。v在同一家族中,按氨基酸序列同源性在在同一家族中,按氨基酸序列同源性在55%60%,又,又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。v对异生素进行生物转化的主要对异生素进行生物转化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒体。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。14非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录OCH3OOOOONADPH+H+O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因
10、子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合,引起分子中鸟嘌呤结合,引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物15非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录2.单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类v 存在部位:存在部位:线粒体内线粒体内v 催化的反应:催化的反应:RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O 单胺
11、氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛16非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录目目 录录CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3+H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛17非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录3.3.醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸v 存在部位:存在部位:胞液中胞液中v 催化的反应:催化
12、的反应:CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+18非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录ADH是乙醇代谢的关键酶。是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下,是活性低下,是该人群饮酒后乙醛在体内堆积,引起血管扩张、面部潮该人群饮酒后乙醛在体内堆积,引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。红、
13、心动过速等反应的重要原因。长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量,的含量,即启动微粒体乙醇氧化系统即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时不但在氧化乙醇时消耗消耗ADPH和氧,而且还催化脂质过氧化,产生羟乙基和氧,而且还催化脂质过氧化,产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。19非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学
14、知识目录目录ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关的与乙醇氧化相关的能量变化能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能耗能耗能20非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶反应的主要还原酶NO2NONHOHNH2v硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝
15、基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物:相应胺类还原产物:相应胺类21非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H+H+v偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺22非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶化的主要水解酶v 存在部位:存在部位:肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中v 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases
16、)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,产生水溶性较强的酸和醇。产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞微粒体中,胞液虽也有环氧化物水解酶,但不重胞微粒体中,胞液虽也有环氧化物水解酶,但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。23非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2C
17、H2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP24非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录v结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。v结合剂:结合剂:葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。(四)结合反应是生物转化的第二相反应(四)结合反应是生物转化的第二相反应25非营养物质代谢医学知识非
18、营养物质代谢医学知识目录目录1.1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶26非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录v 催化酶:催化酶:葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例:举例:+UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷27非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录
19、目录vUDPGA作为葡糖醛酸的活性供体,在肝微粒体的作为葡糖醛酸的活性供体,在肝微粒体的UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)催化下,可将具有多个羟基和)催化下,可将具有多个羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的-D葡葡糖醛酸苷,使其极性增加易排出体外。糖醛酸苷,使其极性增加易排出体外。v据研究,有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖据研究,有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合醛酸结合,如胆
20、红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化,类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化,进而排出体外。进而排出体外。28非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录雌酮雌酮OOH2.2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)v催化酶:催化酶:硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH+PAPS X-OSO3H+PAP29非营养物质代谢医学知识非营养物质
21、代谢医学知识目录目录 NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 3.乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺30非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录4.4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应防御反应OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9
22、-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物v催化这类反应的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶(转移酶(glutathione S-transferase,GST)。31非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸v甲基的供体:甲基的供体:S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺烟酰胺N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺32非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录HOHORS A MH3CO
23、HOR儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚33非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录6.6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化COOH+CoASH+ATPCOSCoA+AMP+PPiCOSCoA+COOHCH2HNCO+CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸34非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录四、生物转化作用受许多因素的影响四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化
24、反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响对生物转化产生明显影响35非营养物质代谢医学知识非营养物质代谢医学知识目录目录(二)许多异源物可诱导生物转化的酶类(二)许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类,在加速其自身代谢转化的
25、同时,亦可影响对其在加速其自身代谢转化的同时,亦可影响对其他异源物的生物转化。他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化,因此同时服用多种药物时可出现药物之间对,因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用,使多种药物同一转化酶系的竞争性抑制作用,使多种药物的生物转化作用相互抑制,可导致某些药物药的生物转化作用相互抑制,可导致某些药物药理作用强度的改变。理作用强度的改变。此外,食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶此外,食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。的非营养物质。36非营养物质代谢医学知识非营养物质代
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