难治性急性白血病中西医诊治培训课件.ppt

1、难治性急性白血病中西难治性急性白血病中西医诊治医诊治个人工作学习简历n1981年9月入北京中医药大学中医系中医专业；n1987年7月留校在东直门医院血液内科工作至今；n1994年9月1997年7月，北京中医药大学中西医结合临床专业硕士n1999年8月2000年11月，协和医院血液科进修n2002年9月2005年6月，北京中医药大学中西医结合临床专业博士n2002年11月2003年8月，日本国东京都医疗社团疗心会中医诊疗工作难治性急性白血病中西医诊治2重点内容n白血病的定义及特征n诊断难治性白血病的要点n急性白血病治疗的基本方法n中西医治疗的新观念难治性急性白血病中西医诊治3历史的回顾n1845

2、年Bennete 和Virchow 报告白血病。n1865年Lissaure用含砷剂的Fowler液治疗CMLn1932年美国人Forker在北京协和医院建立血液病实验室。n1948年Farber首次用MTX治疗儿童ALL。n1970年后逐步建立现代白血病学。难治性急性白血病中西医诊治4现代白血病学n实验白血病学及病毒病因学n白血病细胞遗传学n白血病分子生物学（凋亡和多药耐药）n白血病动物实验学（动物模型和细胞系)n白血病病理学n微小残留白血病细胞研究n造血干细胞移植n生物免疫治疗难治性急性白血病中西医诊治5难治性急性白血病中西医诊治6细胞图造血干细胞定向干细胞成熟细胞难治性急性白血病中西医诊

3、治7难治性急性白血病中西医诊治8白血病的定义 白血病是一组造血系统的恶性肿瘤。n造血干细胞及祖细胞的恶变，导致某一细胞系列失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖。n不能分化为成熟和具有正常功能的细胞。n侵润各种组织和器官，造成相应的损害。贫血，感染，出血，脏器功能损害。难治性急性白血病中西医诊治9病因及发病机理 n化学因素：苯，橡胶，烷化剂等。n放射因素：n遗传因素：家族易感，染色体异常，基因变异n微生物因素：HTLV，EBV，HP难治性急性白血病中西医诊治10流行病学n发病率：34/10万人。占肿瘤的5%。n小于10岁者，以ALL为主；2040岁，以AML居多，ALL次之；大于40岁者，以AML

4、和CML为主。n我国以AL最多，AML多于ALL。难治性急性白血病中西医诊治11发病率及死亡率n全世界白血病年发病例数40万人左右，占各种恶性肿瘤发病率的第六位；n中国年发病人数大约12万人，居中国恶性肿瘤发病率的第八位。n美国2004年发病1万例，死亡7100例，死亡率70。难治性急性白血病中西医诊治12如何诊断白血病？n临床表现一般症状：发热和感染，出血，贫血特殊表现：白血病细胞侵润体征n实验室检查血象：WBC，Hb，PLT骨髓象：形态学和细胞化学免疫化学：细胞遗传学：难治性急性白血病中西医诊治13关键在骨髓！n骨髓细胞形态学：增生程度；瑞氏染色n细胞组织化学：POX；ALP；NSEn免疫

5、化学：抗原，受体，细胞因子，酶，基因片段等。n突变的抗原：AML1-ETO,BCR-abln过度表达的抗原：PR3,WT1n染色体n电镜难治性急性白血病中西医诊治14急性白血病（AL）n起病急，自然病程少于6个月，骨髓中原始细胞在30以上（FAB分型）。n根据细胞形态学可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病AML）。难治性急性白血病中西医诊治15急性淋巴细胞白血病（ALL）n根据细胞形态学和临床预后的不同，将ALL分为L1，L2，L3三个亚型。L1型：以小淋巴细胞为主。L2型：细胞大小有明显异质性。L3型：大细胞。n与临床预后关系密切，L1型的预后较L2型好，L3型难获缓解，预后

6、差。难治性急性白血病中西医诊治16急性髓性白血病（AML）临床将AML分为7个亚型。M1：（急性未分化型原始粒细胞白血病）M2：（急性部分分化型原始粒细胞白血病）M3：（急性早幼粒细胞白血病）M4：（急性粒、单核细胞白血病）M5：（急性单核细胞白血病）M6：（急性红白血病）M7：（急性巨核细胞白血病）难治性急性白血病中西医诊治17WHO分型(MICM分型)n细胞形态学(morphology)、n免疫学(immunology)、n细胞遗传学(cytogenetics)、n分子生物学(molecular biology）难治性急性白血病中西医诊治18急性白血病分型急性白血病分型nWHO分型：BM原

7、始细胞20；FAB为303大类：1.急性髓细胞白血病（AML）2.急性淋巴细胞白血病（ALL）3.急性白血病系列不明难治性急性白血病中西医诊治19AML：4类19个亚型n有特定细胞遗传学易位的AML：伴有t(8;21)；伴有inv(16)；急性早幼粒细胞白血病，伴有t(15;17)和变异型；伴有11q23(MLL)异常。n伴多系增生异常的AML：既往有MDS；既往无MDS。n治疗相关性AML和MDS：烷化剂相关的；拓扑异构 酶抑制剂相关的。n不能在其它方面分类的AML：AML微分化型；AML未成熟型；AML成熟型；急性粒单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性红细胞系白血病；急性巨核细胞白血病

8、；急性嗜碱细胞白血病；急性全髓系增生伴骨髓纤维化；髓系肉瘤难治性急性白血病中西医诊治20ALL：3类n前体B细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤n前体T细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤nBurkitt淋巴瘤/白血病（累及PB和BM者为ALL；累及淋巴结和结外组织皮肤、软组织、骨为淋巴瘤）2-5岁儿童ALL预后好，1岁9岁预后差难治性急性白血病中西医诊治21急性白血病系列不明n急性未分化白血病（AUL）n急性双系列白血病（两群细胞分别表达）n急性双表型白血病（两群细胞同时表达）分化幼稚，预后差难治性急性白血病中西医诊治22免疫表型nB细胞：CD19,CD20,CD22,CD79a；nT细胞：CD1,

9、CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8；n淋巴细胞：TdT+n粒细胞：CD13,CD33,CD11b,CD15,CD117；cMPOn单核细胞：CD14,CD11bn红细胞：CD71n巨核细胞：CD41,CD61难治性急性白血病中西医诊治23（一）发热和感染n约半数以上患者以发热起病，当体温38.5时常常是由感染引起。感染是AL最常见的死亡原因之一。在初诊发热的AML，感染占50%70%。n据国外494例AL1894次发热分析，明确为感染者占64%，不明原因者35%，非感染性仅占1%。难治性急性白血病中西医诊治24AL发生感染的机制n中性粒细胞数量减少和功能缺陷 n免疫缺陷n皮肤粘膜屏

10、障的破坏更有利于病原体的入侵n院内感染 感染以口腔、肺部、肛周常见。皮肤粘膜感染很少化脓，易形成蜂窝织炎。胃肠道感染常是脓毒血症的主要来源。泌尿系感染时症状不明显；难治性急性白血病中西医诊治25感染特点n早期感染为G球菌如粪链球菌、金葡菌或表葡菌引起；n中期G杆菌感染多见。以硝酸盐阴性、肺炎和绿脓杆菌为多，占感染死亡的75，尤其是假单孢菌感染患者常出现典型的坏死性皮损，死亡率高。结核复发也有报道。n真菌常为终末期感染，也有发生在早期，尸检发生率占13，以念珠菌及曲菌多见。nAL发生病毒感染时，病情常较凶险。巨细胞病毒（CMV）常见于AL缓解期。难治性急性白血病中西医诊治26（二）出血 n约1/

11、3以上患者起病时伴出血倾向n在未并发DIC者，出血发生率约67%75%，死于出血占38%44%。n并发DIC的患者，几乎全部有出血，其中死于DIC者占20%25%。难治性急性白血病中西医诊治27出血的机理 n血小板减少：占95%。皮肤瘀点、瘀斑和齿龈渗血最常见，可有鼻衄和月经过多。视网膜出血时可引起失明，蛛网膜下腔出血常引起突然死亡。n血管壁损伤n凝血障碍n抗凝物质增多 难治性急性白血病中西医诊治28（三）贫血 n约2/3 AL患者在确诊AL时有中度贫血，某些AL在发病前数月甚至数年可先出现难治性贫血。难治性急性白血病中西医诊治29贫血发生的机理nAL的白血病克隆能抑制正常多能造血干细胞以及红

12、系祖细胞，并使红系祖细胞对红细胞生成素的反应性降低n无效性红细胞生成 n溶血 n其它 难治性急性白血病中西医诊治30（四）淋巴结和肝脾肿大 n50ALL诊断时有淋巴结肿大，常见为浅表淋巴结肿大。n60%80%T-ALL有纵隔淋巴结肿大，但较少引起气管、颈静脉压迫等症状。在AML中以4及5发生淋巴结肿大多见。n临床上肝脾肿大以ALL最为显著，少数AML也可有轻至中度肝脾肿大。巨脾主要见于慢粒急变、毛细胞白血病及幼淋巴细胞白血病等。难治性急性白血病中西医诊治31（五）神经系统 n中枢神经系统白血病CNL以蛛网膜及硬脑膜的浸润最高，其次为脑实质、脉络丛及颅神经，可发生在活动期或缓解期。约有2%AL初

13、诊时有脑膜白血病，如未进行CNL预防处理，则70%的ALL、20%40%儿童及5%成人AML可发生脑膜白血病。n脑脊液检查可见压力增高、细胞数增多，蛋白增多，糖降低。可检出白血病细胞。白细胞瘀滞导致小血管阻塞以及出血性梗塞，类脑血管意外；患者有头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常致死亡。难治性急性白血病中西医诊治32（六）口腔及皮肤 n白血病细胞浸润口腔粘膜可引起齿龈肿胀或巨舌白血病性齿龈炎常继发感染、出血、口干燥症。nAL可首发于皮肤。表现有白血病疹（淡紫色小丘疹，常发痒）、结节、斑块和溃疡等。皮肤感染多表现为蜂窝织炎，常呈大片状，迅速发展，最常见于面部，多由G+引起。病毒性皮炎常发生在化疗中或后，

14、以单纯疱疹及带状疱疹为多见。绿色瘤和原粒细胞肉瘤可发生在皮肤和乳腺部位。难治性急性白血病中西医诊治33（七）心脏和呼吸系统 n肺部表现可由感染、浸润及白细胞郁滞等引起。初诊时占5%，尸检中发现占50%。浸润多位于血管和小支气管周围，但肺梗塞者罕见。肺门和纵隔淋巴结肿大发生率分别为27%和36%。ALL可出现渗出性胸膜炎及血性胸水，并可与结核等并存。高白细胞AL可导致呼吸窘迫综合征，病死率高。n心肌及心包浸润，尸检报告可达35%，多见于ALL；有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心律紊乱、心衰，偶有心包炎表现。难治性急性白血病中西医诊治34（八）骨和关节 n骨痛及胸骨下端压痛常见，尤以ALL多见

15、。初诊时有骨、关节症状者ALL占11%，AML占2%。慢粒急变常有显著骨痛。骨痛可由于：白血病细胞影响骨膜；不明原因的骨梗塞；高尿酸血症致痛风发作；溶骨性粒细胞肉瘤等造成。骨骼病变可通过线摄片、骨扫描等检查而诊断。难治性急性白血病中西医诊治35（九）性腺 n性腺浸润占427%，约25ALL初诊时即有睾丸白血病。由于对CNL的有效防治，使睾丸白血病成为第二个髓外复发的部位。尤以白细胞明显增高病例以及ALL更易发生。n病变睾丸可无症状，常呈双侧或单侧弥漫性肿大，质硬，不透光，可经局部穿刺或活检证实。卵巢白血病症少见。阴茎异常勃起偶见于AL患者，可能和海绵体内白血病细胞栓塞有关。难治性急性白血病中西

16、医诊治36（十）其它 n25%患者在确诊白血病时胃肠道已有白血病浸润，但临床表现少见；即使有症状，也与浸润程度不相称，表现为腹痛、腹泻、胃肠道出血、盲肠炎症、肠梗阻等。n白血病肾脏浸润率可达52%。白血病细胞可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和垂体后叶，且可并发糖尿、低血糖或尿崩症等。低血糖系外周血大量白血病细胞窃取血糖所致。难治性急性白血病中西医诊治37 AL的生化代谢紊乱 n 高尿酸血症 是AL最常见的代谢紊乱。由于AL细胞的高代谢状态，故尿酸可增高，尤其当诱导缓解化疗后，白血病细胞大量崩解，使血浆尿酸浓度显著增高。大量尿酸由尿中排泄，可导致严重肾病，甚至急性肾功能衰竭。n电解质紊乱 变化多端，无

17、一定规律性。难治性急性白血病中西医诊治38预后因素1.遗传学因素：低危组：CR率80-90%；5-DFS 50-70%中危组:70-80%；20-40%高危组：40-60%；5-20%2年龄；（60岁）3初诊时白细胞数；（5万）4有无MDS/MPD前驱血液病史；5是否与治疗相关。难治性急性白血病中西医诊治39急性白血病的治疗概况n儿童优于成人。nALL优于AML。n成人AML CR:6080%。5年DFS:15%n成人ALL CR:8085%。5年DFS:3040%nAllo-SCT 4年生存率60%nAuto-SCT 4年生存率50%难治性急性白血病中西医诊治40AL治疗策略n目的：缓解并治

18、愈n手段：化疗及综合治疗n原则：规范与个体化n方法：难治性急性白血病中西医诊治41急性白血病治疗急性白血病治疗联合化疗联合化疗诱导分化治疗诱导分化治疗造血干细胞移植造血干细胞移植免疫治疗免疫治疗基因治疗基因治疗靶向治疗靶向治疗难治性急性白血病中西医诊治42AL进展1.对初诊患者进行危险度评估和预后分组，根据风险程度确立治疗方针和策略；2.监测微小残留病（MRD），根据监测结果调整治疗方案；3.靶向治疗；4.免疫治疗；包括单抗、疫苗、免疫细胞治疗等5.加强和改进支持治疗；6.多药耐药（MDR）逆转剂的研究和应用。难治性急性白血病中西医诊治43宿主宿主疾病疾病治疗难治性急性白血病中西医诊治44治疗

19、效应三要素与药物代谢的相关性WBC计数疾病疾病宿主宿主基因型基因型MICM代谢酶表型代谢酶表型治疗治疗种族种族年龄年龄性别性别代谢酶表型代谢酶表型基因型基因型化疗方案化疗方案剂量剂量/强度强度早期治疗早期治疗反应反应代谢酶代谢酶变异变异MDRMRDCDA/DCK RFC DHFR ASase难治性急性白血病中西医诊治45化疗的实施巩 固维 持强 化缓 解 后 治 疗诱 导 缓 解难治性急性白血病中西医诊治46AML治疗策略：NCCN1诱导治疗阶段：标准73，Ara-C 100mg/m2 蒽环类（IDA:8-10 mg/m2；MTZ：8 mg/m2；DNR:35-45 mg/m2）2缓解后治疗阶

20、段：60岁：HD Ara-C3g/m2,q12h,d1,3,5；4程停用（短而强）60岁：MD Ara-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv16是HDAC的最大受益者；APL：ATRA蒽环类，CR后维持1年）难治性急性白血病中西医诊治47AML治疗进展1.细胞毒药物2.靶向治疗：分基因靶向；分子靶向；发病机制靶向。抗CD33单抗Mylotarg（GO）：60岁，第一次复 发，不适用标准细胞毒治疗的AML。法尼酰基转移酶抑制剂（FTI）：RAS基因突变；R115777FLT3抑制剂（酪氨酸激酶）：PKC412,SU541针对甲基化：AZA氮杂胞苷针对bcl-2：凋亡难治性急

21、性白血病中西医诊治48难治性AL标准n经常规化疗2疗程未达CR。n获CR后6个月内复发。n持续CR6个月后复发，用一个标准化疗再诱导无效（耐药复发）。n在维持治疗中复发。n2次以上复发。难治性急性白血病中西医诊治49符合AL诊断标准和如下6项中的任何1项经标准化疗2个疗程未获CR临床CR后正规强化、巩固治疗中复发由慢粒急变或由MDS转化的AL，经标准化 疗1个疗程未CR杂合(混合)AL或兼2个异常抗原表达，经标准化疗1个疗程未CR初诊时外周血WBC100.0109/L多药耐药蛋白表达阳性（Pgp、MRP、LRP的3项指标中1项阳性率5%）难治性急性白血病中西医诊治50难治性AL概述F难治性急性

22、白血病是临床治疗中的难题F主要原因是白血病在接受化疗过程中产生了多药耐药性（MDR）F针对耐药白血病目前尚无理想治疗药物F现有的西药逆转剂或由于脏器毒性过大，或由于作用靶点单一等原因，使临床应用受限难治性急性白血病中西医诊治51 难 治？敏感白血病细胞耐药白血病细胞化疗药物原发耐药继发耐药临床疗效降低耐药白血病细胞对抗癌药物敏感性降低难治性急性白血病中西医诊治52蛋白质异常导致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白（LRP）酶改变导致MDR 磷酸激酶C（PKC）、DNA拓扑异构酶（Topo）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S转移酶（GST）、DNA聚合酶、过氧化

23、物酶(MPO)等 激素受体量激素受体量和亲和力改和亲和力改变，甾体受变，甾体受体蛋白减少体蛋白减少与细胞凋亡有与细胞凋亡有关。关。NF-KBNF-KB、bcl-2bcl-2、p53p53、c-fosc-fos等基因等基因耐药白血病细胞难治性急性白血病中西医诊治53耐药白血病细胞敏感白血病细胞化疗药物通过不同途径作用于耐药白血病细胞 钙离子通道阻滞 剂 钙调蛋白拮抗剂 免疫调节剂环孢 特异性单克隆抗 体 抗疟及心律失常 药 类固醇类激素类 药 抗雌激素类型药 物 抗生素类如红霉 素 提高临床疗效各种酶类抑制制 剂 蒽环类及长春新碱细胞诱导分化制 剂 促进细胞凋亡药 物 表面活性制剂等 等 难治性

24、急性白血病中西医诊治54难治性AL存在的问题？难治主要原因 多药耐药（MDR）提高疗效关键 克服AL细胞MDRAL耐药逆转剂 临床应用受到限制关键解决措施 积极寻找有效药物难治性急性白血病中西医诊治55延缓耐药发生n大剂量联合化疗n短期集中化疗n逆转耐药：异搏定和环孢菌素An个体化给药n药敏感试验n药代动力学测定 难治性急性白血病中西医诊治56难治性AL治疗展望n化疗nSCTn生物免疫治疗n中医中药难治性急性白血病中西医诊治57化疗策略的转变n增加剂量强度 Nor CR,nor curen更新方案组合n联合保护剂n个体化给药难治性急性白血病中西医诊治58化疗保护剂nG-CSF/GM-CSFnE

25、PO/IL-11/TPOn美斯钠n5-HT3受体拮抗剂n氨磷汀 Amifostinen双磷酸盐/伊班磷酸n右丙亚胺n甲酰四氢叶酸钙难治性急性白血病中西医诊治59生物免疫治疗n细胞因子n单克隆抗体:CD33Mab，CD20Mabn同位素标记抗体n疫苗n过继性细胞免疫治疗：DC/CIK难治性急性白血病中西医诊治60造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)(HSCT)n造血干细胞（HSC）：自我更新；多向分化潜能。nHSCT即造血干细胞归巢和动员。可移植的HSC由静脉移植经外周循环进入受体后必须在骨髓内准确地识别和定位并与造血微环境相结合，进行增殖、分化，才能发挥重建宿主造血和免疫功能，这一过程称为

26、归巢。难治性急性白血病中西医诊治61外周血干细胞移植(PBSCT)n由于干细胞采集方便，移植后造血重建快等优点得到广泛应用并大有取代骨髓移植的趋势。在PBSCT中将HSC从骨髓中动员至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC归巢和动员特性是影响HSCT效果的重要因素。难治性急性白血病中西医诊治62 HSCT进展1.干细胞来源多元化：已告别供者来源困难的时代。2.预处理技术的个性化：特异性免疫耐受形成；非清髓（细胞毒免疫抑制剂）3.并发症处理技术的提高：感染和GVHD：药物；去T 给患者建议一个最适的治疗方案，使之不至于失去移植机会。6570岁难治性急性白血病中西医诊治63HSCT分类n根据来源不

27、同分：1.骨髓移植（BMT）、2.外周血干细胞移植（PBSCT）、3.脐血干细胞移植（CBT）。n根据供者不同分：1.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、2.自体造血干细胞移植（auto-HSCT）难治性急性白血病中西医诊治64异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植n有血缘：HLA相合同胞 HLA不合亲属n非血缘：HLA相合 HLA不合n受者选择：适应症；移植时机；年龄n供者选择：HLA相合同胞；非血缘URD；半相合 非血缘脐带血 是否可行；是否及时；是否易得；结合患者病情n移植方式选择：BMT；PBSCT；CBT难治性急性白血病中西医诊治65一些看法n非血缘供者资料库：美国（NMD

28、P）；台湾慈济；中国HSC资料库（30万份）。n患者年轻；疾病在非进展期；HLA配型相合效好；应该在诊断1年内完成。nCML：CP期1年好；AP、BP首选HSCTnMDS：中高危年轻患者尽早行HLA相合同胞供髓的HSCTnPh+ALL：缓解期短，复发率高，CR后尽快移植难治性急性白血病中西医诊治66GVHD移植物抗宿主病naGVHD：100天内；皮肤、胃肠道、肝脏ncGVHD：累及更为广泛 自身免疫疾病难治性急性白血病中西医诊治67供者选择的顺序：1.HLA完全相合的同胞供者，男性患者尽量不选择女性供者；2.5/6位点相合有血缘关系供者；3.HLA完全相合无血缘关系供者；4.4/6位点相合有血

29、缘关系供者；5.4/6位点相合无关脐血（细胞数3107/kg）；6.3/6位点相合有血缘关系供者。难治性急性白血病中西医诊治68自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植（auto-HSCTauto-HSCT）n将预先冻存的自体造血干细胞移植至经大剂量化疗和或放疗后的受者，从而使其重建造血和免疫系统的过程。n超常剂量；最大限度地杀灭体内肿瘤细胞和异常细胞。难治性急性白血病中西医诊治69特点：1.不受供者干细胞来源的限制；2.患者年龄放宽至65岁；3.移植过程中并发症和移植相关死亡率低；4.移植后生活质量影响小。缺点：1.缺乏移植物抗肿瘤（GVT）作用，原发病的复发率高；2.造血干细胞需冷冻保存，需相

30、应的保存条件。难治性急性白血病中西医诊治70分自体外周血造血干细胞移植及自体骨髓移植nPBSCT优点：1.造血重建快，中性粒细胞和血小板减少的时间短，从而减少住院时间；2.采集方便，病人易于接受；3.对于既往接受局部放疗或骨质破坏、浸润等，不能采集骨髓者可采外周血；4.可能会减少肿瘤细胞的污染。难治性急性白血病中西医诊治71首选自体移植1.NHL；HD；MM2.首选异基因，缺少HLA配型供者；年龄高危等。AML、ALL、CML、MDS3.自身免疫病；部分实体瘤。难治性急性白血病中西医诊治72基本步骤：1.病例选择；2.干细胞动员、采集和冻存；（80冰箱或液氮保存）3.预处理；4.造血干细胞回输

31、；(中心静脉，快速复苏、回输）5.并发症的预防和处理；6.移植后治疗。（生物治疗IL-2；IFN）难治性急性白血病中西医诊治73动员：使干细胞暂时从骨髓向循环池漂移，以利于采集。（化疗和细胞因子）n正常CD34+细胞只占外周血有核细胞的0.06%，采集足够量需循环40150L，持续9小时；动员后，采集1-2次，每次1012L，3-4小时即可，CD34+细胞数量为2106/kg。n影响动员因素：1.既往接受过对干细胞损害的药物：如马法兰，氮芥，铂制剂和福达拉宾；2.疾病状态；3.年龄；4既往放疗史；5动员方案不适宜或细胞因子剂量低。难治性急性白血病中西医诊治74移植时机：最主要的是获得最小瘤负荷

32、和机体各重要脏器包括造血系统功能完整性之间的平衡。预处理目的：清除体内的肿瘤细胞或异常细胞；清空骨髓腔，为造血干细胞归巢提供空间。难治性急性白血病中西医诊治75CMLCML：4 4个个1 1n第一个被认识的白血病：1845年描述n特异的细胞遗传学标志：Ph染色体（60年代）t(9;22)(q23;q11)n分子发病基础：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abln基因产物靶向治疗：信号传导阻滞剂（90年代）难治性急性白血病中西医诊治76CML诊断：骨髓Ph染色体或BCR/ABL是诊断必要条件中位存活：CP:3-4年 AP:1年 BP:6月难治性急性白血病中西医诊治77CML分期nCP：n

33、AP：1.原始细胞在外周血或BM10%19%；2.外周血中嗜碱细胞20%；3.与治疗无关的持续性PLT减少或增高；4.与治疗无关的脾增大；5.遗传学示克隆演变。nBP：1.外周血或BM中原始细胞20%；2.髓外浸润；3.骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。难治性急性白血病中西医诊治78疗效标准：n完全血液学缓解：CHRn完全遗传学缓解：CCyR：Ph+为0n主要遗传学缓解：MCyR：Ph+35%n主要分子缓解：巢式PCR转-；实时定量PCR下降3-4个对数级或0。难治性急性白血病中西医诊治79CML治疗n甲磺酸伊马替尼：2003CML治疗指南为CP首选药物。持续应用，持续受益，延长疗程，分子学反应持

34、续增加，有治愈CML的潜在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活质量高；并不能逆转基因。n干扰素：CP期用；白细胞过高时暂时不用，降至2万以下时再用，皮下注射好，6月未达CHR，12月未达CCY则停药。Ara-C 25mg/d,iH,15d/月3月。n异基因骨髓移植是当今唯一能治愈CML的方法。30岁AP/BP一旦CR即行。难治性急性白血病中西医诊治80骨髓增生异常综合征MDSnMDS是一种起源于恶性造血干/祖细胞异质性明显的克隆性疾病，临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。n发病机制：造血细胞异常；基因异常；免疫异常n50%有染色体异常（数

35、目异常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21n有血小板增多的MDS（异常3q26）难治性急性白血病中西医诊治81MDS治疗进展n免疫抑制治疗：ATG/ALG CsA:35mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d开始1月，加至300mg/d，至少用3个月判效。用药2W后测浓度。肾毒，齿龈增生；毛发增多；强的松 1mg/kg/d12月，渐减量。（免疫相关MDS）n细胞因子：反应低下，EPO：小剂量无效，1万2万/d，iH。难治性急性白血病中西医诊治82MDS靶向治疗：n针对MDS发病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修复转录异常，增殖分化信号传导异常，骨髓微环境改变，异常凋亡增加

36、等，在分子水平干预。抗血管生成：反应停：100400mg/d，3月以上，1/3有效。单抗难治性急性白血病中西医诊治83低危MDS阶梯治疗一线：1.雄激素小剂量ATRA（10mg/d）3月2.pred：1mg/kg/d二线：1.CsA2.EPO3.反应停三线：1.CsAEPO2.CsApred3.单抗难治性急性白血病中西医诊治84中高危MDS治疗n单药物化疗细胞毒15氮杂胞嘧啶:75mg/m2/d7d/28d一疗程,iH；25氮杂脱氧嘧啶:45mg/m2/d3d/6W一疗程,iH；3马法兰:2mg/d3-4W,休1-2W；羟基脲:0.5-1g/d；4小剂量Ara-C:10-15mg/d10-14

37、d,休1-2W；HHr:0.5-1mg/d,连用1-2W；Acla；VP165拓扑替康:1.25-2.5mg/m26氟达拉宾:25mg/m2/d,3-5天n联合化疗：AL用量1/3或1/4。n骨髓移植：理论上是治愈MDS的唯一办法。30岁，异基因，3年DFS40%,复发18%；65岁，自体，CR1后做，2年DFS39%，复发64%。难治性急性白血病中西医诊治85治疗相关性白血病TRL n与化放疗有关，如烷化剂，VP16等。n拓扑异构酶II抑制剂相关白血病的特点为染色体平衡易位和较短潜伏期（2-4年）n烷化剂相关白血病常见5或7号染色体及其抑癌基因的缺失，潜伏期较长（4-6年）n多发生在治疗后4

38、7年。n约25%的患者表现为MDS。nTRL多为AML。难治性急性白血病中西医诊治86我国对化疗的贡献n三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱 n全反式维甲酸 ATRTn三氧化二砷 As2O3n羟基喜树碱n靛玉红及异靛甲难治性急性白血病中西医诊治87急性早幼粒细胞白血病（APL）的靶向治疗是我国上海及哈尔滨对人类的重要贡献。瑞金医院王振义在第45届（ASH）上作了题为“急性白血病诱导分化与凋亡的治疗”报告n全世界以ATRA和ATO治疗APL获得了惊人的疗效，全世界已应用ATRA治疗APL超过1万例，CR率高达92%，综合全世界报道5年存活率已达84%。APL已成为惟一可用化疗治愈的白血病。难治性急性白血病中

39、西医诊治88中医辨证施治n根据急性白血病发生、发展以及在实施常规化疗过程中的不同临床表现，可分三期、八症、二十证候进行辨证施治。n三期：化疗前期：4症 化疗期：2症 化疗后期：2症难治性急性白血病中西医诊治89 三期之化疗前期三期之化疗前期化疗前期化疗前期贫血发热出血骨髓浸润难治性急性白血病中西医诊治90化疗前期贫血症：n贫血是急性白血病临床主要表现，依据急性白血病类型及其病程主要有以下三种证候：气血两虚；气阴两虚；阴阳两虚。难治性急性白血病中西医诊治91化疗前期贫血气血两虚证候n证候 气短懒言，语言低微、倦怠自汗、面色萎黄、舌体胖大，舌质淡、脉虚弱。n方药 八珍汤加减炙黄芪30g，党参15g

40、，茯苓30g，白术10g炙甘草6g，当归10g，熟地10g，丹参10g赤白芍各10g，川芎10g。难治性急性白血病中西医诊治92化疗前期贫血气阴两虚证候n证候 气短懒言，倦怠自汗，五心烦热，口干咽燥、舌淡红少苔，脉细数。n方药 四君子汤合六味地黄汤加减。党参30g，白术10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g，泽泻10g，丹皮6g，炙甘草6g车前子6g(包煎)。难治性急性白血病中西医诊治93化疗前期贫血阴阳两虚证候n证候 五心烦热，口干舌燥，潮热盗汗，或同时见有畏寒胶冷，面色无华，舌淡舌体胖大，脉细数或细弱。n方药 左归丸或右归丸加减。熟地20g，山药1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙

41、茅10g，仙灵脾10g，菟丝子20g，龟版胶(烊化)10g，鹿角胶(烊化)10g。难治性急性白血病中西医诊治94化疗前期发热症：n临床常见以下三证：阴虚内热；外感风热；邪毒外发。难治性急性白血病中西医诊治95化疗前期发热阴虚内热证候n证候 五心烦热，咽干舌燥，潮热盗汗，午后颧红，舌淡红少苔，脉象细数。n方药 青蒿鳖甲汤加味。青蒿30g，鳖甲15g，知母10g，细生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治96化疗前期发热外感风热证候n证候 发热，微恶风寒或恶热，口干欲饮，汗出，小便黄，舌淡红苔黄，脉数或细数。n方药 银翘散加减。银花10g，连翘20g，荆芥穗6g，

42、淡豆豉6g，桔梗6g，竹叶6g，牛蒡子10g，芦根20g，生甘草6g，薄荷6g后下。难治性急性白血病中西医诊治97化疗前期发热邪毒外发证候n证候 发热，口干欲饮，并见疖肿，疮疡，大便干燥，小便黄赤。舌淡红，苔薄黄，脉数。n方药 黄连解毒汤加减。银花10g，连翘10g，黄芩10g，黄连6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治98化疗前期出血：n出血属急性白血病常见症状，且往往又是导致死亡的因素之一，出血常由血小板减少，凝血功能异常所致。n出血可分为下述三型治疗：气不摄血；血热妄行；瘀血出血。难治性急性白血病中西医诊治99化疗前期出血气不摄血证候n证候 神

43、疲懒言，倦怠乏力，自汗，舌体胖大，脉虚无力。出血常反复发作，时轻时重，多见机体下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月经过多为主，血色淡暗或淡稀。n方药 归脾汤加减。黄芪10g，党参20g，茯苓3Og，白术10g，龙眼肉10g，当归10g，柴胡3g，升麻3g，仙鹤草10g，侧柏叶10g，血余炭6g，炙甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治100化疗前期出血血热妄行证候n证候 身热或五心烦热，口干欲饮或不欲饮，舌红少苔或苔黄，脉数或细数。以机体上半部出血为主，常见鼻衄、齿衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鲜红，血量气多且不易止。n方药 犀角地黄汤加味。犀角(水牛角代)30g，鲜生地2Og，赤芍10g，丹皮

44、10g，灵磁石20g先煎，白茅根30g，大小蓟各10g，旱莲草10g，黄芩炭6g。难治性急性白血病中西医诊治101化疗前期出血瘀血出血证候n证候 身有瘀斑、瘀点、身痛或关节肿胀或徵积、舌暗有瘀斑、瘀点，脉涩或细弱。全身各部位均可见出血，严重者出血骤起，出血量大，极易引起死亡。血色暗紫，挟有血块。n方药 桃红四物汤加味。桃仁10g，红花10g，当归10g，生地10g，川芎10g，赤芍10g，鸡血藤30g，藕节10g，三七粉3g(冲)。难治性急性白血病中西医诊治102化疗前期髓外浸润：n由于白血病细胞恶性增生，而表现髓外浸润症状，常有肝、脾、淋巴结肿大及骨痛，临床根据其浸润部位及表现不同进行辨证施

45、治。血瘀内阻；痰瘀互阻。难治性急性白血病中西医诊治103化疗前期髓外浸润 血瘀内阻证候n证候 瘀斑瘀点，胁下徵块，扪之坚硬或见骨痛等，舌暗苔薄，脉细或涩。n方药 血府逐瘀汤。当归10g，生地10g，桃仁10g，红花6g，枳壳10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，牛膝10g，三棱10g，地鳖虫6g，甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治104化疗前期髓外浸润 痰瘀互阻证候n证候 临床除有血瘀症状外，还有痰核或关节肿痛等。舌暗苔薄，脉弦滑。n方药 桃红四物汤合涤痰汤加减。桃仁10g，红花6g，当归10g，川芎10g，生地10g，赤芍10g，菖蒲10g，半夏10g，枳实10g，胆星10g，陈皮1

46、0g，天竺黄10g甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治105 三期之化疗期三期之化疗期化疗期化疗期胃肠道不良反应肝功能损害难治性急性白血病中西医诊治106化疗期胃肠道不良反应n根据临床不同证候表现，可按下述辨证施治。脾胃虚弱；胃气不降；肝郁脾虚。难治性急性白血病中西医诊治107化疗期胃肠道不适 脾胃虚弱证候n证候 面色萎黄，四肢无力，纳差，食后或午后腹胀，大便溏稀，舌淡红苔薄，脉细弱。n方药 香砂六君子汤加味。党参10g，白术10g，茯苓20g，生姜3片，大枣4枚，木香3g，陈皮10g，半夏10g，砂仁3g后下，炙甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治108化疗期胃肠道不适 胃气不降证候n证候

47、为素有胃疾，化疗时诱发，见有嗳气噎嗝，纳少，严重者食入即吐，舌淡红苔薄，脉细弱。n方药 旋复代赭汤加减党参10g，旋复花10g(包)，代赭石10g，生姜6g，半夏10g，大枣10枚，竹茹6g，甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治109化疗期胃肠道不适 肝郁脾虚证候n证候 胸胁痞满，少腹胀痛，便溏或泄泻，舌淡薄，脉细弦。n方药 加味逍遥散化裁醋柴胡10g，香附10g，郁金10g，当归10g，白术10g，白芍10g，茯苓20g，薄荷3g，生姜6g，甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治110化疗期肝功能损害n由于某些化疗药物长期大剂量应用，会造成肝细胞破坏出现肝功能异常，轻者仅见胁痛、纳差、腹胀；重

48、者则出现黄疽，辨证论治如下：湿热内蕴；寒湿内停。难治性急性白血病中西医诊治111化疗期肝功能损害 湿热内蕴证候(阳黄)n证候 面色黄如橘色，纳差，恶心，呕吐，胁胀痛，大便溏稀，小便黄，舌淡红苔黄腻，脉细数。n方药 茵陈蒿汤合小柴胡汤加减。茵陈30g，栀子1Og，大黄6g，柴胡10g，黄芩1Og，党参10g，半夏10g，生姜6g，生甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治112化疗期肝功能损害 寒湿内停证候(阴黄)n证候 面色为土色，纳差腹胀，胃脘痞闷，大便不调，舌淡苔水滑，脉弦滑。n方药 茵陈五苓散加味茵陈30g，桂枝10g，白术10g，猪茯苓各15g，泽泻10g，车前子(包)10g。难治性急性白

49、血病中西医诊治113 三期之化疗后期三期之化疗后期化疗后期化疗后期骨髓抑制肾功能损害难治性急性白血病中西医诊治114化疗后期骨髓抑制n肝肾阴虚；脾肾阳虚。难治性急性白血病中西医诊治115化疗后期骨髓抑制 肝肾阴虚证候n证候 五心烦热，潮热盗汗，口干舌燥，两目干涩，腰酸腿软，或见遗精，舌淡红少苔，脉细弱。n方药 左归丸加减熟地10g，山药10g，山萸肉10g，菟丝子3Og牛膝10g，丹参10g，枸杞子10g，女贞子10g旱莲草10g，鹿角胶10g(烊化)，阿胶10g(烊化)。难治性急性白血病中西医诊治116化疗后期肾功能损害n肾阳不足；脾肾阳衰。难治性急性白血病中西医诊治118化疗后期肾功能损害

50、 肾阳不足证候n证候 面色无华，畏寒肢冷，倦怠乏力，周身浮肿，腰以下为甚，腹胀、腰酸腿软，尿少便溏或多尿，舌淡，苔水滑，脉细弱。n方药 济生肾气丸加减熟地黄10g，山药10g，山萸肉10g，丹皮10g，茯苓30g，泽泻10g，炮附片3g，桂枝6g，车前子10g（包），牛膝10g。难治性急性白血病中西医诊治119化疗后期肾功能损害 脾阳虚衰证候n证候 面色萎黄，脘腹胀满，纳少便溏，肢体浮肿，小便量少，舌体胖大，苔白滑。n方药 实脾饮加减炮附片3g，干姜3g，白术10g，茯苓30g，益母草20g，厚朴6g，木瓜6g，泽泻10g，车前子10g（包），甘草6g。难治性急性白血病中西医诊治120中医药治