铜绿假单胞菌感染诊治进展和舒普深用药地位课件.pptx

1、铜绿假单胞菌感染的诊治年份革兰阴性菌株数非发酵菌株数铜绿假单胞菌株数菌株数百分比(%)菌株数百分比(%)200515234688545.2 264617.4 200620783835240.2 359117.3 200723637962840.7 398816.9 2008251841031641.0 413016.4 2009310021282341.4 491215.8 2010322841304740.4 478214.8 2011424151623338.3601214.22005-2011年CHINET监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例我国主要的MDR致病菌“ESKAPE”耐药菌株

2、检出率高56.251.743.616.114.83.60102030405060检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329我国G-菌的分布及增长趋势051015202530200520062007200820092010年200520062007200820092010总的菌株数排序227743394536001362164367047850革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289大肠埃希菌(%G-)124.7

3、26.327.626.525.826.9克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.1不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.1铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.8肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.7嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.7大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属检出率(%)不动杆菌属克雷伯菌属1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复,等.中国感染与化疗杂志.

4、2008;8(5):325-333.4.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.铜绿假单胞菌感染医院感染 高危因素肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维变性、支扩患者败血症与皮肤脓疱病灶有关中性粒细胞减少症尿路感染与留置导尿有关胃肠道感染坏死性结肠炎（NEC）NEC，尤其是早产儿及粒减的癌症患者皮肤软组织感染出血坏死烧伤及伤口感染患者铜绿假单胞菌感染严重危及患者生命铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上00.1

5、0.20.30.4Osmon S,et al.CHEST 2004;125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRSA组n=49角膜炎医院获得性泌尿系感染 12%烧伤感染死亡率达60%VAP 死亡率达38%-60%肺炎 16%铜绿假单胞菌感染的高死亡率血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol.4,No.4,October.December 1998手术伤口感染 8%免疫抑制 死亡总数30%A

6、IDS死亡总数 50%铜绿假单胞菌与AE-COPDPA是COPD炎症加重及导致预后差的相关病原体 AECOPD中铜绿的感染率从4增加到13%感染率 由于40%50%AECOPD的加重与细菌有关，因此AECOPD 中的抗菌药物应用仍有争议铜绿假单胞菌与AE-COPD的相关性Clinical Infectious Diseases 2008;47:152633细菌载量与炎症的关系细菌载量与炎症的关系 Thorax 2002;57:759764；Am.J.Respir.Crit.Care Med.,May 2006,991-998铜绿假单胞菌与AE-COPD定植vs感染 4%-15%COPD患者的痰

7、中可分离到PAChest 2011;139;909-919 PA是气道内主要的定植菌 广谱抗菌药物的应用是铜绿定植的危险因素 PA可以增加黏液分泌，破坏纤毛活力，导致气道上皮损伤需氧革兰阴需氧革兰阴性菌性菌58%58%革兰阳性球革兰阳性球菌菌35%35%其他其他7%7%临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位 David R Park.Respiratory Care,2005,50(6):742-765HAP/VAP临床分离菌特点铜绿假单胞菌,24.0%金葡菌,20.0%嗜血杆菌,9.8%链球菌,8.0%不动杆菌,7.9%肺炎球菌,4.1

8、%耐瑟氏菌,2.6%其他细菌,3.1%非细菌,6.0%埃希氏菌,3.0%变形杆菌,3.0%肠杆菌,3.0%克雷伯菌,2.0%沙雷氏菌,2.0%其他肠道菌,1.4%其他,14.4%致病原总体分离情况(599例分离到694株菌)病原菌菌株数%病例数鲍曼不动杆菌17529.22 铜绿假单胞菌12520.87 金黄色葡萄球菌7712.85 肺炎克雷伯杆菌589.68 白色念珠菌355.84 嗜麦芽窄食单胞菌274.51 大肠埃希菌203.34 阴沟肠杆菌132.17 热带念珠菌111.84 凝固酶阴性葡萄球菌101.67 烟曲霉101.67 其他不动杆菌属81.34 光滑念珠菌71.17 其他肠杆菌属

9、71.17 屎肠球菌71.17 其他假单胞菌属61.00 奇异变形杆菌50.83 洋葱伯克霍尔德菌50.83 产气肠杆菌40.67 病原菌菌株数%病例数醋酸钙不动杆菌40.67 肺炎链球菌30.50 近平滑念珠菌20.33 卡他莫拉菌20.33 克柔念珠菌20.33 流感嗜血杆菌20.33 其他 20.33 产碱杆菌10.17 产酸克雷伯杆菌10.17 黄杆菌10.17 黄曲霉10.17 沙门菌10.17 厌氧菌 10.17 其他枸橼酸杆菌属10.17 其他克雷伯菌属10.17 其他革兰阴性杆菌162.67 其他革兰氏阳性球菌 376.18 其他真菌 61.00 中国14家大型教学医院HAP临

10、床调查 刘又宁教授铜绿假单胞菌定植菌 致病菌 即使经过有效的抗感染治疗，PA仍可在VAP发生后8天在肺部分离到 铜绿假单胞菌性VAP的再发通常由前一次感染的PA持续存在引起某研究显示，ICU中铜绿假单胞菌平均定植率达到34，其中呼吸道定植率为22，消化道定植率为12 Chest 2011;139;909-919痰标本中铜绿的定植和感染感染感染定植定植在痰等有菌部位分离在痰等有菌部位分离到的铜绿假单胞菌常到的铜绿假单胞菌常常为定植菌，而不是常为定植菌，而不是致病菌致病菌定植vs感染抗感染 两者极易混淆，如何区分？Chest 2011;139;909-919根据细菌定量培养结果：抗感染区分定植或感

11、染：建议参照细菌定量（或半定量）培养结果及患者临床症状判断 仍很困难根据Clinical Pulmonary Infection Score（CPIS）CPIS 7 抗感染，用药3天后重新评估研究一侵入性研究二非侵入性研究结果根据病死率判断防污染气管镜毛刷 10 3 cfu/mL气管内吸引物肺泡灌洗液铜绿假单胞菌血行感染 常见于免疫缺陷患者，并导致高死亡率常见于免疫缺陷患者，并导致高死亡率(1/3-2/3)(1/3-2/3)癌症患者中癌症患者中,铜绿假单胞菌占培养阳性菌血症病原体的铜绿假单胞菌占培养阳性菌血症病原体的 30%30%以上以上,导致的死亡率导致的死亡率5%5%50%50%铜绿假单胞

12、菌是导致美国院内血流感染的第三大病原体！铜绿假单胞菌是导致美国院内血流感染的第三大病原体！Clinical Microbiology and Infection,Volume 11 Supplement 4,2005铜绿假单胞菌血行感染危险因素 高危因素：高危因素：严重的粒细胞减少及严重的粒细胞减少及粘膜溃疡形成，如粘膜溃疡形成，如 血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤 化疗化疗 器官移植器官移植 其他相关因素：其他相关因素：糖尿病糖尿病 免疫球蛋白缺乏免疫球蛋白缺乏 严重烧伤严重烧伤 激素应用激素应用 手术手术 侵袭性装置的植入侵袭性装置的植入 Clinical Microbiology and

13、 Infection,Volume 11 Supplement 4,2005血液病病人感染血液病病人感染病原菌分布病原菌分布Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2008During the period of the study(June 2004September 2005),823 patients were admitted to the haematological ward ofour institution in Italy.Acute leukaemia(AL)was the underlying haematological diseas

14、e in 30.1%of admissions,lymphoma in 28.3%and multiple myeloma in 23.7%.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌ICU主要的定植菌及致病主要的定植菌及致病菌菌呼吸道分离的呼吸道分离的PAPA血液中分离的血液中分离的PAPA耐药性更高耐药性更高耐药性较低耐药性较低较少产毒力因子较少产毒力因子高毒力因子高毒力因子更多产生物被膜更多产生物被膜BF BF BFBF较少较少大多为定植菌大多为定植菌致病菌致病菌正确区分后是否抗感染正确区分后是否抗感染及早有效的抗感染及早有效的抗感染铜绿假单胞菌腹膜炎American Journal of Kidney

15、Diseases,Vol 36,No 5(November),2000:pp 1009-1013铜绿假单胞菌易导致慢性卧床腹膜透析患者的腹膜炎铜绿假单胞菌易导致慢性卧床腹膜透析患者的腹膜炎 Clinical Microbiology and Infection,Volume 11 Supplement 4,2005铜绿假单胞菌引起的其他感染 眼内炎眼内炎 颅内感染颅内感染 泌尿系感染泌尿系感染 皮肤软组织感染皮肤软组织感染？铜绿假单菌感染性疾病治疗 目标治疗：感染部位、病原菌目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，有针对性的使及药敏已明确，有针对性的使用抗菌药物。用抗菌药物。经验性治疗：评估危

16、险因素、经验性治疗：评估危险因素、耐药性，病情评估后使用抗菌耐药性，病情评估后使用抗菌药物。药物。抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素庆大霉素,阿米卡星阿米卡星,妥布霉素妥布霉素环丙沙星环丙沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星,头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定舒巴坦，头孢他定/哌酮哌酮,头孢吡肟头孢吡肟/匹罗匹罗哌拉西林哌拉西林,替卡西林，替卡西林，哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸克拉维酸美罗培南美罗培南,亚胺培南亚胺培南,帕尼培南、多利培南帕尼培南、多利培南氨基糖苷类氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌

17、头孢菌素抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素多粘菌素B、E氨曲南氨曲南多粘菌素多粘菌素单环酰胺类单环酰胺类Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 51(2005)2012083.814.31919.519.820.821.723.52529.129.331.738.738.90102030405060708090100多黏菌素E阿米卡星头孢吡肟头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦庆大霉素美罗培南亚胺培南哌拉西林头孢哌酮替卡西林/克拉维酸氨曲南耐

18、药率（）2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率（%）抗菌药物铜绿假单胞菌株数R(%)S(%)头孢哌酮/舒巴坦464416.665.5替卡西林/克拉维酸227443.456.6哌拉西林/他唑巴坦714020.879.2头孢他啶742920.670.7头孢吡肟747619.570.5氨曲南634929.551.0亚胺培南746024.271.8美罗培南560420.675.3阿米卡星673312.084.9庆大霉素637518.474.3妥布霉素291913.784.5环丙沙星649121.571.0左氧氟沙星612624.667.8多粘菌

19、素B9922.697.4(Monhnarin2010)Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2002,1ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2256-2259舒巴坦可增强头孢哌酮舒巴坦可增强头孢哌酮的抗菌活性，针对：的抗菌活性，针对：56%56%的肠杆菌科细菌的肠杆菌科细菌44%44%的非发酵菌的非发酵菌 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2256-2259In the presence of sulbac

20、tamconcentrations of 8 ug/ml,65%of the cefoperazone-resistant isolates had reductions in cefoperazone MICsof 2 log2 dilution steps and were susceptible to 32ug/ml.2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）铜绿株数200526462006359120073988200841302009491220105080201160120510152025303540亚胺培南美罗培南耐药率（%）20052006

21、20072008200920102011我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制7%61%19%13%OprD缺失OprD表达显著降低OprD表达降低OprD表达不降低Our study,pubulished in IJAA,2010Real-time RT-PCR Real-time RT-PCR J Infect Chemother(2001)7:258262TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce m

22、ortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004;4:5192768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400 0102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗联合治疗优于单药治疗Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated

23、 pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3铜绿假单胞菌感染治疗联合治疗优于单药治疗假单胞菌肺炎治疗指南推荐联合用药 抗假单胞菌内酰胺类氨基糖苷

24、类 抗假单胞菌内酰胺类抗假单胞菌喹诺酮类 抗假单胞菌喹诺酮类氨基糖苷类2007 Infectious Diseases Society of America（IDSA）2005 the American Thoracic Society(ATS)抗假单胞菌内酰胺类抗假单胞菌喹诺酮类氨基糖苷类Craven DE,Palladino R,McQuillen DP.Infect Dis Clin North Am 2004;18:939962.N.Mesaros，et al.Clin Microbiol Infect 2007;13:560578铜绿假单胞菌感染的治疗流程图铜绿假单胞菌感染治疗联合治

25、疗优于单药治疗Figure：Combined susceptibilities(%).This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24,NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE多重耐药铜绿假单胞菌联合药敏结果环丙沙星舒普深阿米卡星舒普深陈先荣，多重耐药铜绿假单胞菌联合用药的药敏研究.实用预防医学2006年10月 第13卷-内酰胺类:优化药物暴露时间 P

26、K/PD靶值：疗效最大化所需要的%TMIC 头孢菌素类60%70%青霉素类50%碳青霉烯类 40%4050临床疗效：85以上 6070 最佳细菌学疗效Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.PK/PD parameters 时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%mic0.032mic0.064mic0.125 mic0.5mic2mic4mic8mic16mic32mic64mic128mic256头孢哌酮：舒巴坦=2：1头孢哌酮：舒巴坦=2：1铜绿假单胞

27、菌MIC分布比例按照头孢哌酮计算MIC分布02040608010012014016018020002468血浆浓度（mg/L)时间（h)耐多药非发酵菌感染的HAP患者连续静脉滴注舒普深3g,q8h稳态时药时曲线CPZSULMIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L铜绿假单胞菌感染治疗延长输液时间Clinical Infectious Diseases 2007;44:35763延长输液时间！哌拉西林/他唑巴坦Clinical Infectious Diseases 2007;44:35763P 0.05Acute Physiologic

28、al andChronic Health EvaluationII scores(APACHE II):疾病严重程度length of stay(LOS)住院时间APACHE II17延长输液时间明显降低病死率！MDR PA的治疗多粘菌素多粘菌素MIC临床疗效Clinical Infectious Diseases 2003;37:e15460.MDR PA的治疗多粘菌素患者剂量疗程中度肾功能不去(血清肌酐水平 1.62.5 mg/dL)5.0 mg/kg/day 分两次，间隔12h根据铜绿感染的临床症状及体征 重度肾功能不全(血清肌酐水平 2.64.0 mg/dL)2.5 mg/kg/day

29、，一次血清肌酐水平 14.0 mg/dL 或血液透析1.0 mg/kg/day，一次Clinical Infectious Diseases 2003;37:e15460注意肾脏毒性全耐药铜绿假单胞菌（包括多粘菌素）的治疗联合治疗Antibiotic Combinations for Resistant Bacteria CID 2006:43(Suppl 2)临床联合治疗PDRPA：头孢吡肟阿米卡星；多粘菌素B抗假单胞菌碳青霉烯类/氨基糖苷类/喹诺酮类/抗假单胞菌内酰胺类铜绿假单胞菌经验性治疗 经验性治疗 1 2 3 4u使用抗假单胞菌内酰胺类抗生素作为治疗的核心u不要使用最近一个月内应用过

30、的内酰胺类抗生素u不要使用最近一个月内耐药的内酰胺类抗生素u内酰胺类抗生素与氨基糖苷类（阿米卡星）联合治疗Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007铜绿假单胞菌感染治疗及早经验性治疗铜绿假单胞菌感染主要危险因素皮肤黏膜发生破坏 免疫功能低下 菌群失调 如气管插管、烧伤、机械通气 如中性粒细胞缺乏、细胞免疫功能缺陷 Carbapenem Exposure CR-PARISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS.PENA ET AL.AAC,June 2007,p.19671971Suggestion:R.Smolyakov et al

31、.Journal of Hospital Infection(2003)54,3238患者存在MDR-AB危险因素时，可经验性使用A/SInfect Control Hosp Epidemiol 2010;31(5):528-531铜绿假单胞菌：要考虑多重耐药G-菌混合感染可能美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染2011年15家医院16233株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦28.552.7美罗培南45.252.2阿米卡星35.360.9头孢他啶39.651.2头孢吡肟41.951.5哌拉西林/他唑巴坦41.454.5亚胺培南48.649.0环丙沙星43.750.7MDR-PA的播散MDR-PA播散的控制措施u抗生素联合治疗：对高危病原菌(如PA)感染者，尤其是粒细胞减低和血流感染患者u限制或防止细菌耐药性产生：u制订抗生素治疗指南u医院中对某些抗生素的使用加以限制 u对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗生素，严重感染患者经验治疗往往需用广谱抗生素u缩短抗生素疗程u抗生素轮换使用Clin Infect Dis，2006，43(Suppl 2)：S41-St 21Thank you for attention!