血管紧张素转化酶抑制剂代表药课件.ppt

1、血管紧张素转化酶抑制剂代表药心血管活动的调节心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子内源性调节因子酶酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点作用靶点受体：受体：、AngAng等等离子通道：离子通道：钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等酶：酶：PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等栓素合成酶及凝血酶等特点特点种类繁多且更替快种类繁多且更替快作用机制复杂作用机制复杂作用靶点多作用靶点多新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现涉及化

2、学、生物学、药理学，较复杂涉及化学、生物学、药理学，较复杂按药效分类按药效分类抗心绞痛药抗心绞痛药抗高血压药抗高血压药抗心律失常药抗心律失常药强心药强心药抗血栓药抗血栓药调血脂药调血脂药止血药止血药 按作用机制分类按作用机制分类作用于受体（作用于受体（、AngAng等等）药物）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）等）药物药物酶抑制剂（酶抑制剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）血栓素合成酶及凝血酶等）按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类第一节第一节 受体阻断剂（受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失

3、常高血压、心绞痛、心律失常）第二节第二节 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂（钠、钾通道阻滞剂（心律失常心律失常）第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂（体拮抗剂（高血压、心衰高血压、心衰）第五节第五节 NO供体药物供体药物（心绞痛、心衰心绞痛、心衰）第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物n器官可同时存在不同亚型器官可同时存在不同亚型心房心房 1 1：2 2 为为5

4、5：1 1人的肺组织人的肺组织 1 1：2 2 为为3 3：7 7n-受体的受体的分布分布1 1 心脏心脏 收缩收缩2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂-adrenergic block agents n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非选择性非选择性b b-受体阻滞剂：同一剂量对受体阻滞剂：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性

5、选择性b b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔尔和阿替洛尔非典型非典型的的b b受体阻滞剂：对受体阻滞剂：对、都有阻滞作都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性一、非选择性b b-受体阻滞剂受体阻滞剂特点：同一剂量对特点：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似幅度的拮受体产生相似幅度的拮抗作用抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔ONHHOH.HCl发现过程发现过程19481948年年AhlquistAhlquist首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有和和两种亚型两种亚型2020世纪世纪5050年代中期

6、年代中期BlackBlack提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路1956195619571957年年BlackBlack开始寻找和研究开始寻找和研究受体阻滞剂受体阻滞剂3,4-3,4-二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素（DCIDCI），拟交感活性较强），拟交感活性较强19621962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药

7、物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向19641964年正式用于临床年正式用于临床结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用的副作用艾司洛尔艾司洛尔（Esmolol):Esmolol):血浆半衰期血浆半衰期8min，用于室性心，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰期7min7min，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔10105050倍倍ONHOOOH引入易水解基团引入易水解基团软药软药结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）O

8、NHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用水解成酮，再还原成醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患

9、者和糖尿病患者使用受到限制二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔三、非典型三、非典型b b受体阻滞剂受体阻滞剂单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍肢端循环发生障碍及及 在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具同时具1 1和和受体阻滞作用药物对降压有协受体阻滞作用药物对降压有协同作用同作用设计了使同一分子兼具设计了

10、使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用的药物的药物用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔结构特点NHHOHHOONH2*水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺拉贝洛尔光活体与药理作用拉贝洛尔光活体与药理作用R R体：有体：有阻滞作用阻滞作用 称为地来洛尔（称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，有旋光性，-30.6 S R体：有体：有1 1阻滞作用阻滞作用S S异构体和异构体和R S异构体无活性异构体无活性 药

11、用药用（）（）NHHOHHOONH2*b b受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类芳基氧丙醇胺类和和芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类的基本结构的基本结构盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐,SR药用为外消旋体药用为外消旋体321HOHONH.HClS构型（左旋体）理化性质理化性质对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀ONHHOH.HCl体内代谢体

12、内代谢体内代谢生成体内代谢生成a-a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成a-a-羟基羟基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-丙酸丙酸OOOHOHOHONHOH合成方法（结构剖析）合成方法（结构剖析）ONHOHOHOClH2N合成路线合成路线内容小结内容小结临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）分类及代表药分类及代表药各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点简单构效关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔

13、（结构、命名、合成）第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心

14、血管药物设计的靶标离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道示意图离子通道的种

15、类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道钙离子通道 钠离子通道钠离子通道 钾离子通道钾离子通道 氯离子通道氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂 CaCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质键物质 胞内胞内CaCa+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞CaCa+由膜外进由膜外进入膜内，降低细胞内入膜内，降低细胞内CaCa+浓度。浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理

16、特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关性不同有关 L-L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类1.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明一、硝苯地平一、硝苯地平 nifedipineHNOO

17、OONO2二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物化学名化学名 1 1，4-4-二氢二氢-2-2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶-3-3，5-5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester理化性质理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物产物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光 O 体内代谢体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，1

18、 12h2h内达到血药内达到血药浓度最大峰值浓度最大峰值 有效作用时间持续有效作用时间持续12h12h 经肝代谢，经肝代谢，80%80%由肾排泄，代谢物均无活性由肾排泄，代谢物均无活性代谢途径代谢途径HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O-2H临床用途临床用途 扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律受体阻滞剂、强心甙合用。本品无

19、抗心律失常作用。失常作用。合成合成HNOOOONO2NO2O+2+NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称结构对称结构Hantzsch反应反应同类药物同类药物 尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine):):脑血管扩张药，用于蛛网脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症膜下出血症 尼群地平（尼群地平（Nitrendipine):):血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药HNOOOOONO2HNOOOONO2二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类药物立体结构 X-X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直相互垂直 吡啶环上吡啶环上3,5-3,5-取代基若不同

20、，则取代基若不同，则C C4 4为手性碳为手性碳HNOOONO2O12345HNHR二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向 更高的血管选择性更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量针对某些特定部位的血管系统，增加血流

21、量如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用进展：进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 BayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有等化合物有稳定开放钙通道的作用稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392光学异构体的作用不同光学异构体的

22、作用不同 BayK8644BayK8644和和PN202791PN202791S-S-体体 钙通道的激活剂钙通道的激活剂 R-R-体体 阻滞剂阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791 属属苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物 通过通过N N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。OONNOO.HCl534234*碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原

23、子手性碳原子盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride化学名化学名-3-2-3-2-（3 3，4-4-二甲氧基苯基）乙基二甲氧基苯基）乙基 甲氨基甲氨基 丙基丙基-3-3，4-4-二甲氧基二甲氧基-异丙异丙基苯乙腈盐酸盐基苯乙腈盐酸盐NNOOOOHCl123433421理化性质理化性质 化学稳定性良好，不管在加热、光化学降化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 其甲醇溶液经紫外线照射其甲醇溶液经紫外线照射2h则则降解降解50%体内代谢体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收后，经肝代

24、谢，生物利用度为20%主要代谢产物：主要代谢产物：N-去烷基，以及去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降合物，称为降Verapamil，只有原药，只有原药20%的活的活性性 O-去甲基成为无活性代谢物去甲基成为无活性代谢物 半衰期为半衰期为48h。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。代谢产物代谢产物OONNOON-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去烷去烷基基应用特点应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预

25、防心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用起便秘等副作用二、盐酸地尔硫卓二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem HydrochlorideDiltiazem Hydrochloride 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 手性药物，用其顺式手性药物，用其顺式-（）异构体（）异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病绞痛在内的多种缺血性心脏病非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、

26、脑中风等 普尼拉明类普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 表表4-34-3内容小结内容小结 钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用 钙通道阻滞剂的分类及代表药钙通道阻滞剂的分类及代表药 二氢吡啶类的结构特点、构效关系二氢吡啶类的结构特点、构效关系 重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂 抑制抑制NaNa+内流内流,作用：作用：1 1）提高膜兴奋的阈值）提高膜兴奋的阈值

27、2 2）延长不应期）延长不应期n又称膜稳定剂又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类分类 I Ia a类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如药。如奎尼丁奎尼丁，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺 I Ib b类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是

28、对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，美西律美西律 I Ic c类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如失常药。如普罗帕酮普罗帕酮，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼 （一）（一）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生

29、物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱结构特点结构特点 喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连通过羟甲基相连 两个取代基两个取代基 4 4个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R 非对映异构体非对映异构体 差向异构体差向异构体 旋光方向相反旋光方向相反 光学异构体光学异构体 几何异构体几何异构体 同分异构体同分异构体理化性质理化性质 碱

30、性：二元碱，碱性：二元碱，N1N1 绿奎宁反应绿奎宁反应本品水溶液本品水溶液 翠绿色翠绿色灵敏，灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水体内代谢体内代谢94876543218765321NHCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH

31、3OHHOHOH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH12356781234567849临床应用临床应用 心房纤颤心房纤颤 阵发性心动过速阵发性心动过速 心房扑动心房扑动同类药物同类药物（二）盐酸美西律（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride 原是局麻药和抗惊厥药，原是局麻药和抗惊厥药，7272年才发现其有抗心律年才发现其有抗心律失常作用失常作用 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中

32、毒、心梗、心脏手术所引起者）ONH2HCl（三）盐酸普罗帕酮（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride 7777年在德国用于临床，年在德国用于临床，7979年我国试制成功年我国试制成功 膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药OONHOH1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂 广泛存在广泛存在且且最为复杂最为复杂的一大类离子通道种类的一大类离子通道种类多，有几十种亚型多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 无机物无机物CsCs+（铯）、（铯）、BaBa+阻滞钾通道后，能阻滞钾通道后，能致人死亡致

33、人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用 属电压敏感性钾通道属电压敏感性钾通道 心肌细胞复极化期需大量心肌细胞复极化期需大量K K+外流外流,才能形成新才能形成新的静息电位的静息电位 被阻滞时，被阻滞时，K K+外流减慢，动作电位时程延长外流减慢，动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用钾通道阻滞剂的作用 延长动作电位时程药（复极化抑制药）延长动作电位时程药（复极化抑制药）属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的类抗心律失常药

34、类抗心律失常药代表药物代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮 1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 1970s1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮（一）盐酸胺碘酮（2-丁基丁基-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-（二乙氨

35、基）乙氧（二乙氨基）乙氧基基-3，5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐化学命名化学命名理化性质理化性质 稳定性稳定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3年不会分解年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解，在有机其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好溶剂中稳定性比在水溶液中好 碘分解碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 羰基鉴别反应羰基鉴别反应加加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙二硝基苯腙沉淀沉淀吸收与代谢特点吸收与代谢特点 口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效 半

36、衰期长达半衰期长达9.3344天天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。似药理活性。（Deethylamiodarone）。）。OOOIIHN临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用 广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。乱等副作用。抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类 vaughan williams 对抗心律失常药

37、的分类对抗心律失常药的分类I I类：钠通道阻滞剂，类：钠通道阻滞剂，I Ia a，I Ib b，I Ic cIIII类：类：b b-受体拮抗剂受体拮抗剂IIIIII类：延长动作电位时程药物类：延长动作电位时程药物IVIV类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂n 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物学习要求学习要求 重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮 各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素与血管

38、紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And Angiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists 调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统n交感神经系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻

39、力增加血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACEACE）促进缓激肽降解促进缓激肽降解 促进促进AngAng酶解酶解 为为AngAng血管紧张素 IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng.I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽血管紧张素血管紧张素II(Ang)(Ang)及其生理作用及其生理作用 8 8肽化合物：天肽化合物：天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯 强烈收缩外周小动脉强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量促进肾上腺皮质分泌醛固酮增

40、大血容量 升压作用很强升压作用很强 升压效力比升压效力比NANA强强40405050倍倍 在在1010-7-7的稀释液中仍有收缩血管作用的稀释液中仍有收缩血管作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利代表药：卡托普利n发现过程发现过程n化学命名化学命名n理化性质理化性质n合成路线合成路线n同类药物同类药物卡托普利的发现卡托普利的发现 19711971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽分离纯化出九肽替普罗肽替普罗肽(Teprotide(Teprotide，SQ 20881)SQ 20881)谷谷-

41、色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 可抑制可抑制ACE ACE 替普罗肽替普罗肽口服无效口服无效有抑酶活性的多肽类似物中有抑酶活性的多肽类似物中C末端的末端的二肽结构特点二肽结构特点 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 亮亮-脯脯-脯脯 色色-丙丙-脯脯 苯丙苯丙-丙丙-脯脯 受羧肽酶抑制剂研究启发受羧肽酶抑制剂研究启发19731973底，发表羧肽酶底，发表羧肽酶抑制剂研究结果抑制剂研究结果活性中心含有活性中心含有ZnZn2+2+，附近有一正电荷附近有一正电荷 将多肽链的将多肽链的C-端氨端氨基酸水解切去基酸水解切去 L-苄基琥珀酸为酶苄基琥珀酸为酶抑制剂抑制剂合

42、成琥珀酰脯氨酸合成琥珀酰脯氨酸 对对ACE有特异性抑制作用有特异性抑制作用 作用很弱作用很弱NOOHOOHO研究琥珀酰脯氨酸构效关系研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟高抑酶活性的都是模拟C C末端二肽结构末端二肽结构 D-D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-2015-20倍倍NOOHOOHONOOHOOHOH底底/产物与产物与ACEACE假想的结合方式假想的结合方式进一步结构改造进一步结构改造-巯基的引入巯基的引入 该酶有该酶有ZnZn2+2+用对用对ZnZn2+2+亲和力更大的亲和力更大的-SH-SH取代取代-COOH-

43、COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大10001000倍倍 D-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（卡托普利）脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 NOOHOHSH32卡托普利卡托普利 Captopril 开博通开博通 巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸NOHHSOOH11，2，3，化学名化学名 1-（2S）-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸NOHHSOOH11，2，3，与与ACEACE相互作用相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOH

44、OOHCH3S1S2羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键理化性质理化性质 为手性药物，有旋光性。为手性药物，有旋光性。25D25D-127.8-127.8（无水乙醇）（无水乙醇）具有酸性。其羧酸具有酸性。其羧酸pKapKa1 13.73.7，巯基，巯基pKapKa2 29.89.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同通过不同pHpH值时，巯基紫外吸收向高波长值时，巯基紫外吸收

45、向高波长移动值来确定的移动值来确定的化学稳定性化学稳定性 结晶固体结晶固体稳定性高稳定性高在在55、3333、5050下贮存下贮存6 6个月或暴露在光照下个月或暴露在光照下3030天，未发现有显著分解天，未发现有显著分解 水溶液则发生氧化反应水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合通过巯基双分子键合成为二硫化物成为二硫化物 在强烈条件下，酰胺也可水解在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受氧化受pHpH值、金属离子、本身浓度的影响值、金属离子、本身浓度的影响当当pHpH3.53.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定、浓度较高时，其水溶液较为稳定过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，过渡金属离子如铜、铁离

46、子的催化作用很强，1ppm1ppm的的CuCu2+2+就会产生这种催化作用就会产生这种催化作用体内代谢体内代谢 口服后约口服后约5050以原型药经肾排出以原型药经肾排出 代谢失活代谢失活 小部分在肝进行甲基化小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物大部分在血中氧化为二硫化物 次二硫化物可在组织中再还原为活性状态次二硫化物可在组织中再还原为活性状态 在肾、肺血管等部位抑制局部在肾、肺血管等部位抑制局部ACEACE，这可解释，这可解释肾、肺中的肾、肺中的ACEACE受卡托普利抑制时间远比血浆受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较

47、其血浆半衰期长的原因半衰期长的原因临床用途及不良反应临床用途及不良反应 第一个口服有效的第一个口服有效的ACEI,1981ACEI,1981年在美国上市年在美国上市 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等能不全等-SH-SH引起的不良反应引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作味觉丧失、蛋白尿的副作用用NOOHOHSH合成合成1.(C6H11)2NH2.OH-HNOOHNOSOOHONOHHSOOHSOCl2CH3COSH(S)(R,S)(R,S)SClOO(R,S)SOHOO

48、OHO同类药物依那普利同类药物依那普利Enalapril 用用-羧基苯丙胺代替巯基羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢可进入中枢 成为前药，为长效抗高血压药成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，药用为其马来酸盐，8484年在美国上市年在美国上市OONHNOHOOOOOHOHHHNOOHOHSH马来酸依那普利同类药物福辛普利同类药物福辛普利FosinprilFosinpril 引入次膦酸基，也能与引入次膦酸基，也能与ACEACE的的ZnZn+结合结合 体内可经肝或肾所谓体内可经肝或肾所谓双通道代谢双通道代谢而排泄而

49、排泄 NOHOOPOOOHO二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂 氯沙坦氯沙坦 Losartan LosartanNHNNNNNOHCl发现发现 1970s1970s初得到初得到 沙拉新（沙拉新（8 8肽）肽）对受体选择性差对受体选择性差有部分激动作用有部分激动作用 未能用于临床未能用于临床 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAng 19761976发现发现1-1-苄基咪唑苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素IIII的受体的受体 作用很弱作用很弱有较

50、好的选择性有较好的选择性 NNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 8888年年WongWong首先发现经上述先导结构改造而成的联首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断苯四唑类化合物，能特异性地阻断ATAT1 1受体受体 合成系列该类化合物供筛选合成系列该类化合物供筛选 找到可口服选择性高的氯沙坦找到可口服选择性高的氯沙坦 氯沙坦钾氯沙坦钾9595年首次在美国上市年首次在美国上市NHNNNNNOHCl洛沙坦结构特征洛沙坦结构特征化学名化学名 2-2-丁基丁基-4-4-氯氯-1-2-1-2-（1 1H H-四唑四唑-5-5-基）基）