药理学肾上腺皮质激素类药示范课件.ppt

1、药理学肾上腺皮质激素类药 肾上腺皮质皮质调节系统皮质调节系统五、五、下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上腺肾上腺二、化学结构及构效关系二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团必需基团 基本结构为甾核基本结构为甾核 C3的酮基的酮基 C45的双键的双键 C20的羰基的羰基糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17上有上有OH，C11上有上有=O或或OH；C12的为双的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入引入F，C16引入引入CH3或或OH则抗炎作用更强、则抗炎作用更强、水

2、盐代谢作用更弱水盐代谢作用更弱盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 一、体内过程一、体内过程 口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收短效制剂口服短效制剂口服12小时起效，作用持续小时起效，作用持续8 12小小时时 90%以上与血浆蛋白结合以上与血浆蛋白结合80%与皮质激素转运蛋白（与皮质激素转运蛋白（CBG）结合）结合10%与白蛋白结合与白蛋白结合人工合成品与人工合成品与CBG结合较少结合较少(70%)主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出酸结合，与未结合部

3、分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量剂量二、作用机制二、作用机制 经典甾体激素作用原理经典甾体激素作用原理基因效应糖皮质激素受体介导基因效应糖皮质激素受体介导重要部位的一般感染,防止某些炎症后遗症。促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布严重感染（合用足量有效的抗生素）抗炎作用 抗严重感染C12的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱2)反跳现象及停药症状

4、:低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素1）抑制炎性介质的产生与释放C17上有OH，C11上有=O或OH；作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合欣快（有时出现（优选）药理学肾上腺皮质激素类药A 死亡 100A 死亡长期大量应用引起的不良反应皮肤病皮炎、湿疹，肛门瘙痒等作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合免疫抑制作用与抗过敏作用糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)由约由约800个氨基酸构成个氨基酸构成 其其C端端(2 区区)与与GCS结合；结合；中央两个锌指

5、各结合中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为个半胱氨酸，为 DNA结合区结合区 N端的功能区端的功能区 1与与DNA结合后的转录性结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区激素结合功能区 2与进入核内及形成二与进入核内及形成二聚体有关聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成两个分子的热休克蛋白组成两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白抑制性蛋白作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与素与GR结合；结合；避免避免GR未活化时与靶基因未活化时与靶基

6、因DNA发生反发生反应应GR受体激活后的反应受体激活后的反应GCS与与GR结合结合Hsp90被解离被解离GCSGR复复合物活化合物活化 进入核内与靶基因启动子序列进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖）或负性糖皮质激素反应成分（皮质激素反应成分（nGRE）结合）结合相应转相应转录增加或减少录增加或减少通过通过mRNA影响蛋白质合成影响蛋白质合成效应效应vGR Hsp90（胞浆、无活性）GCs Hsp90（可重新利用）GCsGR （活化型）进入胞核v v与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或与负性糖皮质激素

7、反应成分（nGRE，GRE）结合。mRNA 转录或,v 影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）图图342 糖皮质激素对基因转录的影响糖皮质激素对基因转录的影响三、药理作用三、药理作用1、对代谢的影响、对代谢的影响(小剂量；生理剂量）小剂量；生理剂量）1）糖代谢）糖代谢升高血糖（糖原合成升高血糖（糖原合成 ）2）蛋白质代谢）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）合成抑制）3）脂肪代谢）脂肪代谢促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水电解质代谢）水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙潴钠排

8、钾；利尿；低血钙2.抗炎作用（治疗量；药理剂量）抗炎作用（治疗量；药理剂量）特点特点:强大、非特异性、只抗炎不抗菌，强大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体对炎症的耐受能力。只是提高机体对炎症的耐受能力。非特异性非特异性1）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）都有强大的抗炎作用。免疫等）都有强大的抗炎作用。2）炎症的不同时期炎症的不同时期早期早期 利端炎症初期红、肿、热、痛症状减利端炎症初期红、肿、热、痛症状减轻。轻。弊端因抗炎不抗菌，容易导致感染弊端因抗炎不抗菌，容易导致感染扩散。扩散。晚期利端晚期利端 抑制炎症后期肉芽组织生成，防抑制炎症

9、后期肉芽组织生成，防止瘢痕形成。止瘢痕形成。弊端抑制炎症后期肉芽组织生成，弊端抑制炎症后期肉芽组织生成，延缓创口愈合。延缓创口愈合。作用机制作用机制1）抑制炎性介质的产生与释放）抑制炎性介质的产生与释放诱导淋巴细胞合成脂皮素诱导淋巴细胞合成脂皮素1抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2（PLA2）影响花生四烯酸代谢影响花生四烯酸代谢炎症炎症介质介质 PGE2、PGI2、LTA4等等抗炎。抗炎。2）抑制细胞因子的产生抑制粘附因子的产）抑制细胞因子的产生抑制粘附因子的产生生 GCS抑制抑制 IL1,2,5,6,8;TNF,GMCSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应，等细胞因子的分泌，并影响其生物效应，而这些因

10、子能促进白细胞向炎症部位游走。而这些因子能促进白细胞向炎症部位游走。3）抑制）抑制NO生成诱导型生成诱导型NO合酶（合酶（NOS）和）和环氧化酶的表（环氧化酶的表（NO血浆渗出、水肿形血浆渗出、水肿形成、组织损伤），成、组织损伤），GCS通过抑制通过抑制NOS的基的基因表达，使因表达，使NO生成减少而发挥抗炎作用。生成减少而发挥抗炎作用。4）降低炎症的血管反应）降低炎症的血管反应3.免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用与抗过敏作用 对免疫反应的许多环节都有抑制作用对免疫反应的许多环节都有抑制作用1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理2）加速淋巴细胞的破坏与解体；也可

11、使）加速淋巴细胞的破坏与解体；也可使淋巴细胞移行至血液以外的组织（如淋巴细胞移行至血液以外的组织（如骨髓、肝脏等）骨髓、肝脏等）3）干扰体液免疫，使抗体生成减少）干扰体液免疫，使抗体生成减少4）消除免役反应所致的炎症反应）消除免役反应所致的炎症反应4.抗毒作用抗毒作用 1）指内毒素，不是中和和破坏内毒）指内毒素，不是中和和破坏内毒素，而是提高机体对细菌内毒素的耐素，而是提高机体对细菌内毒素的耐受力。受力。甲甲 乙乙 安慰剂安慰剂 糖皮质糖皮质激素激素 内毒素内毒素 A A A 死亡死亡 100A 死亡死亡立即抽血立即抽血 A 100A2）抑制体温中枢对致热原的反应、稳定）抑制体温中枢对致热原的

12、反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放溶酶体膜、减少内源性致热原的释放5.抗休克作用抗休克作用1 1）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDFMDF的形成的形成;MDF MDF可使心肌收缩力下降，心输出量可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩减少，内脏血管收缩 2）扩张痉挛收缩的血管，）扩张痉挛收缩的血管，改善微循环改善微循环6.其他作用其他作用 1）血液与造血系统）血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加；血小板增红细胞、血红蛋白增加；血小板增多；中性白细胞数量增加；多；中性白细胞数量增加；淋巴细胞数量减少淋巴细胞数量减少;嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞减少减少

13、;嗜碱性粒细胞减少嗜碱性粒细胞减少2）中枢神经系统减少脑中）中枢神经系统减少脑中 氨基丁氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性酸的浓度，提高中枢兴奋性;3）对消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌）对消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化但大增多，提高食欲，促进消化但大剂量可诱发或加重溃疡剂量可诱发或加重溃疡4）骨质脱钙，骨质疏松）骨质脱钙，骨质疏松药理作用与临床用途药理作用与临床用途1.对代谢的影响对代谢的影响 替代疗法替代疗法2.抗炎作用抗炎作用 抗严重感染抗严重感染 重要部位的一般感染重要部位的一般感染3.抗免疫作用抗免疫作用 免疫反应性疾病免疫反应性疾病 过敏性疾病过敏性疾病4.抗毒作用抗毒作

14、用 退热退热5.抗休克作用抗休克作用 各种休克的治疗各种休克的治疗6.对血液系统的影响对血液系统的影响 血液病的治疗血液病的治疗中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为1)类肾上腺皮质功能亢进综合症；GCS抑制 IL1,2,5,6,8;TNF,GMCSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应，而这些因子能促进白细胞向炎症部位游走。影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）特点:强大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体对炎症的耐受能力。组成两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抗炎作用 抗严重感染作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；长期应用突然停药引起的反应:A 死亡 100A

15、 死亡5)骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；图342 糖皮质激素对基因转录的影响影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）GCS与GR结合Hsp90被解离GCSGR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成效应N端的功能区 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关2)反跳现象及停药症状:作用维持受体的折叠状态，利于糖皮质激内毒素 A A1）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）都有强大的抗炎作用。过敏性休克等过敏性疾病四、临床应用四、临床应用1.替

16、代疗法替代疗法 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除肾上腺次全切除2.严重感染（合用足量有效的抗生素）严重感染（合用足量有效的抗生素）严重急性感染严重急性感染 重要部位的一般感染重要部位的一般感染,防止某些炎症后遗症。防止某些炎症后遗症。3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病疾病 风湿、类风湿性疾病风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热枯草热、血清热 血管神经性水肿血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性鼻炎

17、、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病过敏性休克等过敏性疾病器官移植排斥反应器官移植排斥反应4.抗休克治疗抗休克治疗 感染中毒性休克（合用足量抗生素）感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、，及早、短时、大剂量突短时、大剂量突 击治疗；击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；合用；心源性休克，须结合病因治疗；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素时，合用超大剂量皮质激素5.血液病血液病 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和急淋、再障、粒细胞减少症、血小板

18、减少症和过敏性紫癜等过敏性紫癜等6.局部应用局部应用皮肤病皮炎、湿疹，肛门瘙痒等皮肤病皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病结膜炎、角膜炎、虹膜炎眼部疾病结膜炎、角膜炎、虹膜炎五、不良反应五、不良反应1.长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症；类肾上腺皮质功能亢进综合症；2)诱发或加重感染；诱发或加重感染；3)诱发或加重溃疡；诱发或加重溃疡；4)心血管系统并发症；心血管系统并发症；5)骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；6)其他其他:精神失常等精神失常等;其他：负氮平衡；其他：负氮平衡；骨质疏松；骨质疏松；食欲增加；食欲增加；

19、低血钾；低血钾；高血糖倾向；高血糖倾向；消化性溃疡；消化性溃疡；欣快（有时出现欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）抑制及情绪不稳定）2.长期应用突然停药引起的反应长期应用突然停药引起的反应:1)医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）激情况下补充给药）2)反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状:反跳现象反跳现象:原病复发或加重原病复发或加重停药症状停药症状:出现原来疾病没有的症状出现原来疾病没有的症状（加大剂量给药，控制症状后逐渐减（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）量、停

20、药）六、禁忌症六、禁忌症 严重精神病和癫痫；严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹等。抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹等。A 死亡 100A 死亡抗休克作用 各种休克的治疗抗炎作用 抗严重感染1）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）都有强大的抗炎作用。肾上腺次全切除对血液系统的影响 血液病的治疗3）干扰体液免疫，使抗体生成减少抗炎作用 抗严重感染重要部位的一般感染,防止某些炎症后遗症。抗毒作用 退热对代谢的影响 替代疗法骨折、创伤修复期；五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺早期 利端炎症初期红、肿、热、痛症状减轻。消化性溃疡；1）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;皮肤病皮炎、湿疹，肛门瘙痒等2）中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;七、用法与疗程七、用法与疗程1.大剂量突击疗法大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克严重中毒性感染、休克2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失4.隔日疗法隔日疗法