药物动力学在临床药学中的应用培训课件.ppt
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- 药物 动力学 临床 药学 中的 应用 培训 课件
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1、l近近10年来,药学界处于年来,药学界处于“知识爆炸知识爆炸”的局面,据的局面,据统计,统计,19511976年这年这25年间,国外正式上市的原年间,国外正式上市的原料药有料药有3400种之多。在我国,经常流通于市场的种之多。在我国,经常流通于市场的药物制剂大约为药物制剂大约为2万种。万种。l一般说,多数医生只熟悉本科用药。然而,从世一般说,多数医生只熟悉本科用药。然而,从世界上已上市的原料药来看,仅心血管药有界上已上市的原料药来看,仅心血管药有80余种余种之多,事实上,一种疾病往往需要多种药物联合之多,事实上,一种疾病往往需要多种药物联合使用才能秦效,而患者又常常同时患有几种疾病。使用才能秦
2、效,而患者又常常同时患有几种疾病。l一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。要的。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20221l大部分临床医师对新药的使用知识来源于大部分临床医师对新药的使用知识来源于药物手册或药品说明书,而药物手册实际药物手册或药品说明书,而药物手册实际上是药品说明书的汇总。上是药品说明书的汇总。l因此造成医疗事故和药源性疾病的事时有因此造成医疗事故和药源性疾病的事时有发生。发生。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20222l如过敏反应发生率在上升,这与抗生素特别是青霉素的如过敏反应发生率在上升,这与抗生素特别是青
3、霉素的广泛使用有关。过敏性休克在广泛使用有关。过敏性休克在50年代很少见,而至年代很少见,而至70年年代,则已成为临床上相当常见的危象。代,则已成为临床上相当常见的危象。l有人在上海有人在上海14所医院里抽查所医院里抽查509份病历,其中有份病历,其中有116份存份存在在药物配伍禁忌或用药不当药物配伍禁忌或用药不当。由此引起的药物反应竟达。由此引起的药物反应竟达114起之多!起之多!l广州市调查广州市调查3020份病历,用药不合理占份病历,用药不合理占19.6%;l长沙市两个市级医院长沙市两个市级医院311例死亡病例中,有例死亡病例中,有15例与用药不例与用药不合理有关。合理有关。l城市如此,
4、农村尤甚。北京某县级医院城市如此,农村尤甚。北京某县级医院92例死亡病例中,例死亡病例中,与用药不合理有关的有与用药不合理有关的有16例。例。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20223l由此,临床药学便应运而生了,成为联系由此,临床药学便应运而生了,成为联系药学和临床之间的一座桥梁。药学和临床之间的一座桥梁。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20224l鼓励药师进入临床,促进医药结合,积极参鼓励药师进入临床,促进医药结合,积极参与合理用药,制定个体化给药方案,当好医与合理用药,制定个体化给药方案,当好医生参谋,为减少药物不良反应积累临床资料生参谋,为减少药物不良反应积累临床资料和
5、经验,为临床提供用药咨询,以指导合理和经验,为临床提供用药咨询,以指导合理用药。用药。l另外,还开展临床用药监测,研究生物体液、另外,还开展临床用药监测,研究生物体液、血药浓度及毒性的相互关系,以取得最佳给血药浓度及毒性的相互关系,以取得最佳给药方案。药方案。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20225l主要学习主要学习药学药学及及临床医学临床医学的基础知识及实践的基础知识及实践技能,掌握承担临床药学技术工作,参与临技能,掌握承担临床药学技术工作,参与临床药物治疗方案的设计与实践、实施合理用床药物治疗方案的设计与实践、实施合理用药的基础知识及技能。药的基础知识及技能。药物动力学在临床药学
6、中的应用10/15/20226l大学英语、高等数学、数理统计、物理学、大学英语、高等数学、数理统计、物理学、基础化学、分析化学、有机化学、生物化学基础化学、分析化学、有机化学、生物化学与分子生物学、微生物学。与分子生物学、微生物学。l天然药物化学、药物化学、药物分析、人体天然药物化学、药物化学、药物分析、人体解剖生理学、药理学、药剂学、药物代谢动解剖生理学、药理学、药剂学、药物代谢动力学。力学。l药物毒理学、病理生理学、诊断学、内科学、药物毒理学、病理生理学、诊断学、内科学、外科学、妇科学、儿科学、临床见习、临床外科学、妇科学、儿科学、临床见习、临床药理学、临床药物治疗。药理学、临床药物治疗。
7、药物动力学在临床药学中的应用10/15/20227l一、给药方案设计一、给药方案设计 应用药物动力学进行给药方案设计必须应用药物动力学进行给药方案设计必须与临床效果评价和与临床效果评价和临床监测临床监测相结合。相结合。基本要求:使血药浓度保持在治疗窗之内。基本要求:使血药浓度保持在治疗窗之内。药物治疗的成功与否依赖于药物治疗的成功与否依赖于给药方案的设计给药方案的设计。2022-10-158l个体化给药(治疗指数窄,非线性药物动个体化给药(治疗指数窄,非线性药物动力学药物等)力学药物等)l最佳给药方案:即安全、有效、经济。最佳给药方案:即安全、有效、经济。l并非所有药物都需要给药方案个体化。并
8、非所有药物都需要给药方案个体化。药物动力学在临床药学中的应用10/15/20229v将设计的方案应用于病人,观察疗效和反应,将设计的方案应用于病人,观察疗效和反应,进行剂量调整进行剂量调整,最终获得最佳给药方案。最终获得最佳给药方案。v根据治疗目的和药物的性质,选择最佳给药途经根据治疗目的和药物的性质,选择最佳给药途经和药物剂型。和药物剂型。v根据药物治疗指数和半衰期,确定最佳给药间隔根据药物治疗指数和半衰期,确定最佳给药间隔()。v根据有效血药浓度范围,计算最适给药剂量根据有效血药浓度范围,计算最适给药剂量(负荷剂量(负荷剂量X0*和维持剂量和维持剂量X0)。)。药物动力学在临床药学中的应用
9、10/15/202210第二节第二节 给药方案设计的方法给药方案设计的方法药物动力学在临床药学中的应用10/15/202211一、根据半衰期确定给药方案一、根据半衰期确定给药方案 v药物的半衰期在临床给药方案的设计中具有重药物的半衰期在临床给药方案的设计中具有重要的指导意义,特别是要的指导意义,特别是仅知道半衰期仅知道半衰期而不能得到而不能得到其他任何参数时,则其他任何参数时,则可根据半衰期来制定给药方可根据半衰期来制定给药方案。案。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202212药物半衰期的长短药物半衰期的长短:v超快速处置类药物:超快速处置类药物:8h药物动力学在临床药学中的应用10/
10、15/202213药物动力学在临床药学中的应用10/15/202214药物动力学在临床药学中的应用10/15/202215药物动力学在临床药学中的应用10/15/202216给药间隔给药间隔:t1/21.中速处置类药物中速处置类药物(48h)给药方案:给药方案:首剂量:首剂量:X0*2X0药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022172.快速处置类药物快速处置类药物 治疗窗宽治疗窗宽:如青霉素:如青霉素 可适当加大给药剂量、延长给药间隔。但可适当加大给药剂量、延长给药间隔。但必须保证给药间隔末的血药浓度仍能保持有必须保证给药间隔末的血药浓度仍能保持有效血药浓度水平。效血药浓度水平。治疗窗
11、窄治疗窗窄:采用静脉滴注方法:采用静脉滴注方法(如利多卡因如利多卡因,1.55ug/ml)。)。药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022183.慢速处置类药物慢速处置类药物 给药间隔小于半衰期、多次分量给药给药间隔小于半衰期、多次分量给药,以以减小血药波动。减小血药波动。给药间隔等于半衰期,则可能引起血药给药间隔等于半衰期,则可能引起血药浓度波动。浓度波动。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202219二、根据二、根据平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度制定给药方案制定给药方案药物动力学在临床药学中的应用10/15/202220根据以下公式:根据以下公式:0ssCXFkV0ssCFX
12、kVss0CFXkV单室模型单室模型药物动力学在临床药学中的应用10/15/202221根据以下公式:根据以下公式:0ss10cCFk VX0ssCFXVss0C XVF二室模型二室模型0 FXV药物动力学在临床药学中的应用10/15/202222例:例:某药某药F为为0.9,t1/2为为1h,V为为0.26L/kg。求:求:1.若患者每若患者每6h给药一次,剂量为给药一次,剂量为7.5mg/kg,求,求平均平均 稳态血药浓度。稳态血药浓度。2.若保持平均稳态血药浓度若保持平均稳态血药浓度4.5ug/ml,每,每6小时小时给药一次,求给药剂量给药一次,求给药剂量X0.3.若给药剂量若给药剂量X
13、0为为500mg,体重为,体重为70kg的患者,的患者,要维持平均稳态血药浓度要维持平均稳态血药浓度4ug/ml,求给药周期。求给药周期。药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022232 2、多剂量静脉推注给药方案的设计、多剂量静脉推注给药方案的设计maxminsskssCeCl求求:ssmax12ssminC1.44tlnC所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。maxminlnssssCkCmaxmin1lnssssCkC三、根据三、根据Cmaxss和和Cminss制定给药方案制定给药方案药物动力学在临床药学中的应用10/15/20
14、2224求求X0:ss0maxkX1C.V 1essk0maxXCV(1e)sskmin0k CV(1e)X e或药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022253、多剂口服一室模型多剂口服一室模型max0max1ktsskFXeCVe(p249,10-56式)式)0min1ksskFXeCVe(p250,10-59式)式)两式相除得:两式相除得:maxminssssCCmaxktkeemax()kte药物动力学在临床药学中的应用10/15/202226 所以,如已知稳态达峰时间与所以,如已知稳态达峰时间与k,即可求即可求得使血药浓度维持在得使血药浓度维持在Cmaxss和和Cminss之间
15、所必须之间所必须的给药的给药时间间隔时间间隔。maxmaxmin1lnssssCtkCmax()maxminssktssCeCmaxmaxmin()lnssssCktC药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022270sskCkVss0C kVk00ss10ckkCk VV(1)静脉滴注)静脉滴注根据所希望的稳态血药浓度可求出滴注速度根据所希望的稳态血药浓度可求出滴注速度k k0 0一室一室二室ss10cs0sC k VCVk药物动力学在临床药学中的应用10/15/202228(2 2)静脉注射与静脉滴注同时进行)静脉注射与静脉滴注同时进行0XssCV首剂量首剂量滴注速度滴注速度0sskC
16、kV0sskCkV从而可求出首剂量从而可求出首剂量X X0 0*,滴注速度,滴注速度k k0 0。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202229四、非线性药物动力学给药方案的设计四、非线性药物动力学给药方案的设计l具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时,给药速率等于药物消除的速度。时,给药速率等于药物消除的速度。给药速率给药速率0X达稳态时药物消除速度达稳态时药物消除速度ssmssmV CdCdtKC0ssmssmXV CKC药物动力学在临床药学中的应用10/15/202230静脉滴注给药静脉滴注给药0ssmssmV CkKC
17、药物动力学在临床药学中的应用10/15/202231多剂量静脉注射给药多剂量静脉注射给药0ssmssmXV CKC药物动力学在临床药学中的应用10/15/202232多剂量血管外给药多剂量血管外给药0ssmssmFXV CKC药物动力学在临床药学中的应用10/15/202233例题例题一位体重一位体重80kg的男性癫痫患者,每日给予苯妥英的男性癫痫患者,每日给予苯妥英钠钠300mg治疗,稳态血药浓度治疗,稳态血药浓度8mg/L,癫痫症状不癫痫症状不能控制,当剂量增加到每日能控制,当剂量增加到每日350mg,稳态血药浓,稳态血药浓度度20mg/L,此时出现了中枢神经系统副作用。此时出现了中枢神经
18、系统副作用。计算:计算:1.计算该患者的计算该患者的Vm和和Km。2.如如欲达到稳态浓度如如欲达到稳态浓度15mg/L,应如何调整剂量。,应如何调整剂量。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202234药物动力学在临床药学中的应用10/15/202235l是以药物动力学理论为指导,利用现代分析技术是以药物动力学理论为指导,利用现代分析技术和电子计算机,测定患者血液或者其他体液中药和电子计算机,测定患者血液或者其他体液中药物浓度,指导个体化用药方案的制定和调整,保物浓度,指导个体化用药方案的制定和调整,保证药物治疗的有效性和安全性。证药物治疗的有效性和安全性。l目的目的是实现给药方案的个体化
19、,提高疗效,减是实现给药方案的个体化,提高疗效,减少不良反应。少不良反应。l将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。的水平。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202236l由于药物在体内的含量甚微,现代分析技由于药物在体内的含量甚微,现代分析技术的发展是开展术的发展是开展TDM的先决条件。的先决条件。l常用的方法:常用的方法:HPLC、LC-MS。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202237l治疗指数窄的药物:如强心甙类治疗指数窄的药物:如强心甙类l个体间血药浓度差异大的药物:如三环类抗抑郁药个体间血药浓度差异大的药物:如三环类抗抑
20、郁药l在治疗剂量范围内,有在治疗剂量范围内,有非线性药物动力学非线性药物动力学特征:如特征:如苯妥英钠。苯妥英钠。l肝肾心肝肾心功能损害的病人。功能损害的病人。l治疗作用与毒性反应难以区分。治疗作用与毒性反应难以区分。l合并用药,药物间可能发生相互作用。合并用药,药物间可能发生相互作用。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202238l药物过量中毒的诊断药物过量中毒的诊断l评价患者用药的依从性,医疗差错或事故鉴评价患者用药的依从性,医疗差错或事故鉴定的依据定的依据 如:某癫痫患者,连续服用苯妥英钠,如:某癫痫患者,连续服用苯妥英钠,仍不能控制癫痫症状,经测定,其血药浓度达仍不能控制癫痫症状
21、,经测定,其血药浓度达到到40ug/ml,而其有效浓度范围为,而其有效浓度范围为1020ug/ml,所以,其已经中毒。所以,其已经中毒。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202239l肾功能减退患者的给药方案调整肾功能减退患者的给药方案调整l肝功能减退患者的给药方案调整肝功能减退患者的给药方案调整药物动力学在临床药学中的应用10/15/202240l吸收和生物利用度吸收和生物利用度 慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊乱乱(恶心,呕吐和腹泻)和胃肠壁水肿等,恶心,呕吐和腹泻)和胃肠壁水肿等,药物吸收减少,药物吸收减少,生物利用度降低生物利用度降低。药物动力学在临床
22、药学中的应用10/15/202241l分布分布 慢性尿毒症患者常伴发低白蛋白血慢性尿毒症患者常伴发低白蛋白血症,血浆蛋白结合率受到影响。症,血浆蛋白结合率受到影响。慢性尿毒症患者常伴发全身水肿,慢性尿毒症患者常伴发全身水肿,药物分布受到影响。药物分布受到影响。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202242l代谢代谢 肾脏也是机体重要的代谢器官肾脏也是机体重要的代谢器官(如代如代谢蛋白质)。谢蛋白质)。肾功能不全可能代偿性增加肝代谢。肾功能不全可能代偿性增加肝代谢。l排泄排泄 肾功能不全药物排泄往往减慢。肾功能不全药物排泄往往减慢。药物动力学在临床药学中的应用10/15/202243药物动
23、力学在临床药学中的应用10/15/202244l肌酐肌酐是小分子物质,可通过肾小球滤过,在肾小管内很少吸是小分子物质,可通过肾小球滤过,在肾小管内很少吸收,每日体内产生的肌酐,几乎全部随尿排出。收,每日体内产生的肌酐,几乎全部随尿排出。l肾在单位时间内,把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去,肾在单位时间内,把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去,称为称为肌酐清除率肌酐清除率(CLcr)。)。l肌酐清除率,可反映肾小球滤过功能和粗略,故为肌酐清除率,可反映肾小球滤过功能和粗略,故为测定肾损测定肾损害害的定量试验。为目前临床常用的较好的肾功能试验之一。的定量试验。为目前临床常用的较好的肾功能试验之一。药
24、物动力学在临床药学中的应用10/15/202245140kg72 crcrCLS年龄(岁)体重()肌酐清除率的计算肌酐清除率的计算药物动力学在临床药学中的应用10/15/202246肾功能减退肾功能减退正常正常轻度轻度中度中度重度重度CLcr(ml/min)90-12050-8010-50442药物动力学在临床药学中的应用10/15/202247l常用的调整方法常用的调整方法 剂量不变,给药间隔延长。剂量不变,给药间隔延长。给药间隔不变,剂量降低。给药间隔不变,剂量降低。同时延长给药间隔和降低剂量。同时延长给药间隔和降低剂量。药物动力学在临床药学中的应用10/15/2022481.根据肌酐清除
25、率(根据肌酐清除率(CLcr)调整给药方案)调整给药方案药物动力学在临床药学中的应用10/15/202249l 患者,男,患者,男,55岁,体重岁,体重70kg,尿毒症,维,尿毒症,维持血液透析时间持血液透析时间2年,近期因并发严重肺部感年,近期因并发严重肺部感染,应用常规头孢他啶抗感染,治疗染,应用常规头孢他啶抗感染,治疗5天后,天后,患者出现精神症状,检测患者血肌酐为患者出现精神症状,检测患者血肌酐为300umol/L。推测可能是患者因肾功能衰竭不。推测可能是患者因肾功能衰竭不能排泄常用量的头孢他啶,导致药物蓄积而诱能排泄常用量的头孢他啶,导致药物蓄积而诱发精神症状。发精神症状。问:问:肾
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