心血管常用药物系列之阿司匹林课件.ppt

1、心内科常用药物系列之阿司匹林山东省立医院西院 刘继东1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林与其他药物的联合应用 7.阿司匹林的副作用及处理应对方法ADP=adenosine diphosphate,TXA2=thromboxane A2,COX=cyclooxygenase.Schafer AI.Am J Med.1996;101:199-209.胶原胶原凝血酶凝血酶TXA2ADP磷酸二酯酶磷酸二酯酶激活激活COX氯吡格雷氯吡格雷盐酸噻氯匹定盐酸噻氯匹定阿司匹林阿司匹林双嘧达莫双嘧达莫cA

2、MP抗血小板药物作用机制 口服小剂量的阿司匹林后，在体内分解产生水杨酸，与血小板的环氧化酶结合，产生不可逆性的抑制，导致txa2合成减少，抑制PLT的聚集功能，起到抗血栓作用。1.在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。肠溶片剂吸收慢。2.食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。3.吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。4.T1/2为1520分钟；水杨酸盐的T1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为23小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达518 小时。5.一次服药后12小时达血药峰值。6.血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时一般

3、需7天，但需23周或更长时间以达到最佳疗效。7.在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。8.以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林与其他药物的联合应用 7.阿司匹林的副作用及处理应对方法心脑血管事件是全球首要死亡原因暴力自伤卒中交通事故结核冠心病HIV/AIDS高血压心脏病糖尿病气管、支气管、肺病下呼吸道感染慢性气道阻塞性疾病卒中冠心病15-59岁60岁以上 78.3万 133.2万 468.9万 582.5万2002年全球因各

4、种原因死亡人数对比（万人）WHO统计数据,http:/www.who.int/en/2002年中国因心脏病死亡人数为70.3万人 因卒中死亡人数为165.3万人全球第2全球第1心脑血管事件是中国首要死亡原因WHO统计数据,http:/www.who.int/en/触目惊心的数字卫生部副部长高强在2004北京国际心血管病论坛的讲话1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林与其他药物的联合应用 7.阿司匹林的副作用及处理应对方法一 级 预 防 ！健康饮食 体育锻炼 戒烟 控制血压、血糖、血脂 药物

5、：包括阿司匹林0 随访期随访期 60.2月月研究设计研究设计N Engl J Med 1989,321:129-35阿司匹林组：阿司匹林组：n=11,037;325mg/次次,1次次/隔日隔日安慰剂组：安慰剂组：n=11,034;1次次/隔日隔日一级预防研究内科医生健康研究Physicians Health Study(PHS)试验药物包装试验药物包装阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险Physicians Health Study N Engl J Med 1989,321:129-35 首次心肌梗死 4444 首次致死性心肌梗死 P0.00001P=0.007100200250心肌梗死

6、病例数安慰剂组 阿司匹林组102030致死性心肌梗死病例数安慰剂组 阿司匹林组小剂量阿司匹林安全性良好Physicians Health Study 患者比率患者比率阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂P=NS%小剂量阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率N Engl J Med 1989,321:129-35女性健康研究Womens Health Study 阿司匹林组：阿司匹林组：n=19934;100mg/次次,1次次/隔日隔日随机化分组随机化分组0 随访期随访期 10年年N Engl J Med 2005,352:1295安慰剂组：安慰剂组：n=19942;1次次/隔日隔日研究设

7、计研究设计缺血性卒中危险缺血性卒中危险 24%(p=0.009)随访时间(年)缺血性卒中的累计发生率阿司匹林安慰剂0024680.010.02002468100.030.020.01阿司匹林安慰剂随访时间(年)主要心血管事件的累计发生率心肌梗死或心血管死亡危险心肌梗死或心血管死亡危险 9%(p=0.13)N Engl J Med 2005,352:1295阿司匹林降低健康女性首次心肌梗死和卒中危险Womens Health Study 阿司匹林使老年女性双重获益 Womens Health Study*26%(p=0.008)小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率小剂量阿司匹

8、林安全性良好 Womens Health Study%N Engl J Med 2005,352:1295阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂P=NS患者比率患者比率P=NS%患者比率患者比率出血性卒中出血性卒中胃肠道不良事件胃肠道不良事件Hayden M,et al.Ann Intern Med 2002;136:161-72BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病BMDBMD阿司匹林阿司匹林5.85.80.40.4PHSPHS阿司匹林阿司匹林5 51.91.9TPTTPT阿司匹林阿司匹林6.8

9、6.82.72.7HOTHOT阿司匹林阿司匹林3.83.81.31.3PPPPPP阿司匹林阿司匹林3.63.61.01.0一级预防二级预防稳定阿司匹林阿司匹林阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷PCI阿司匹林阿司匹林+GP，阿司匹，阿司匹林林+氯吡格雷氯吡格雷+GPPAD西洛他唑（缓解症状）西洛他唑（缓解症状）脑卒中脑卒中/TIA阿司匹林阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷缓释潘生丁、氯吡格雷阿司匹林：一级预防的唯一抗血小板药阿司匹林：一级预防的唯一抗血小板药二级预防不稳定一级预防指南：谁应该用阿司匹林Chest.2004;126:

10、609S-626S.小结：一级预防对象肥胖家族史高血脂吸烟糖尿病高血压缺乏运动高龄阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 对287项研究的汇总分析显示:135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与对照组比较 77,000例不同抗血小板治疗方案的比较 抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点约减少1/4 阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用 (BMJ 2002;324:7186）抗栓临床试验协作组抗栓临床试验协作组 Antithrombotic TrialistsAntithrombotic Trialists Collaboration Collaboration冠心病患者预防性使用

11、阿司匹林的效益 类型例数危险降低（%）P 值治疗组对照组急性心肌梗死1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)30(4)0.0001心肌梗死病史1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)25(4)0.0001不稳定心绞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)46(7)0.0001稳定性心绞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)33(9)0.0004冠状动脉介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)53(14)0.0002 BMJ 2002,324:71-86阿司匹林高危患者二级预防的效益 任何严重血管事件减少四分

12、之一 非致死性心肌梗死减少三分之一 非致死性脑卒中减少四分之一 心脑血管病死亡率降低六分之一 对其他原因死亡无不良影响 Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002,324:7186ACCP 7 推荐阿司匹林用于冠心病二级预防Chest 2004;126:179s-187s多项指南建议阿司匹林用于卒中防治对于不能接受溶栓治疗的缺血性卒中患者，建议早期进行阿司匹林 治疗160325mg/d(ACCP 7)l 发生卒中24小时给予阿司匹林(2003年的AHA-阿司匹林指南）(美国神经学会的急性缺血性卒中治疗指南)l 低剂量和中剂量的阿司匹林(50-

13、325 mg)应作为首选药物以降低卒中复发(欧洲卒中促进会）急性期抗血小板治疗 阿司匹林治疗的临床证据 ATC 2002 IST和CAST试验1990;336:827-30.1992;19:671-7.1988;2:349-60.1988;2:349-60.对急性冠脉综合征患者的绝对效益17.16.5安慰剂安慰剂.阿司匹林阿司匹林05101520不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 2511安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林01020303.31.9安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林0123411.89.4安慰剂安慰剂051015急性心梗急性心梗RISC Group.Lancet Roux etal.JACCIS

14、IS-2.L ancetISIS-2.L ancet心梗死亡再梗塞死亡或心梗IST和CAST试验 International Stroke Trial 入选19435例，48h治疗窗 肝素、阿司匹林、空白对照、阿司匹林联合肝素 4 组 肝素分5000u bid 和12500u bid 皮下注射两个剂量组 阿司匹林口服300mg/d 治疗14d，3个月随访 入选21106例，48h治疗窗 阿司匹林（160mg/d）和安慰剂对照组，治疗4周IST+CAST的结论 阿司匹林使 早期卒中复发减少7 非进展性卒中导致的死亡率减少4 出血增加2，但是与安慰剂比较无差异 在不明原因卒中进展方面亦无差异 卒中

15、进展和死亡减少9 死亡和残疾率减少13 1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林与其他药物的联合应用 7.阿司匹林的副作用及处理应对方法不同高危患者阿司匹林使用率均低阿司匹林使用率（）阿司匹林使用率（）既往有心梗病既往有心梗病史者史者既往有卒中者既往有卒中者既往有缺血性心既往有缺血性心脏病脏病因心梗住院者因心梗住院者美国美国加拿大加拿大67675555494954540 017173434515168688585中国阿司匹林的使用率CHD：14.38%*卒中:14%*IMS:diary in

16、 Shanghai in 2003*Comments from president of CMA in Tiantan Intl.Stroke Congress 中国阿司匹林使用率低得令人忧心阿司匹林使用剂量不足我国常见问题杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足，仅25-74mg/日 低危患者 中年人（45-64）女性 糖尿病患者 未得到心脏病专家诊治使用阿司匹林的患者特点高危患者老年人男性得到心脏病专家诊治使用率高使用率高使用率低使用率低阿司匹林应用不足原因分析对应用阿司匹林

17、的益处认识不足医生对指南的实践不足对阿司匹林长期应用的重要性和急迫性认识不足风险和获益的平衡不易掌握阿司匹林剂量应用不足中国仍有半数以上医生处方极低剂量阿司匹林（75mg以下）宣传阿司匹林疗效的循证医学证据 强化阿司匹林规范使用的介绍 进一步推广指南的普及 强化患者教育 阿司匹林应用不足策略应对1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林与其他药物的联合应用 7.阿司匹林的副作用及处理应对方法“抗血小板药物抵抗”用语的出现 阿司匹林抵抗（Aspirin Resistance,1994）氯吡格雷抵

18、抗（Clopidogrel Resistance,2004）肝素抵抗（Heparin Resistance,2003）“阿司匹林抵抗”的定义 临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance）阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件 生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance）服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：延长出血时间；抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或 在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响 临床阿司匹林抵抗：与临床完全脱离 荒谬：按照这一定义，如果不发

19、生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞。发生率：按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率75%（汇总分析显示阿司匹林减少心血管病事件20%25%）。事实：心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只 能减少、而不可能根绝心血管病事件 事实：根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0%100%“临床阿司匹林抵抗”的可能原因 患者服药依从性差 阿司匹林剂量太小 同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬 血小板经其他途径激活 血小板加速更新 血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性 非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件生化阿司匹

20、林抵抗：与临床若即若离 大多数试验缺乏特异性，未针对阿司匹林的作用机制 发生率变化太大，令人无所适从 体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关，目前并不清楚 有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点：1.有统一公认的检测方法和评价标准2.前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关3.随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归 评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验，无一具备上述任一特点，因此均无肯定临床实用价值 1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林的副作用及处

21、理应对方法 7.阿司匹林与其他药物的联合应用CHARISMA：多种危险因素亚组多种危险因素亚组氯吡格雷+阿司匹林组阿司匹林组%2064全因死亡率全因死亡率心血管死亡率心血管死亡率5.43.83.92.2P=0.04P=0.01严重出血率严重出血率2.01.2P=0.07中度出中度出血率血率2.21.4P=0.08（n=3284）The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001,345:494Primary End Point:MI/Stroke/CV DeathCURECURE:Bleeding EpisodesThe CURE Trial Inve

22、stigators.N Engl J Med 2001,345:494EventMajor bleedingLife-threateningOther major bleedingTransfusions of 2 units Minor bleedingASA+Placebo(n=6 303)ASA+Clopidogrel(n=6 259)p value2.7%1.8%0.9%2.2%2.4%3.7%2.2%1.5%2.8%5.1%0.0010.130.0020.02 0.001阿司匹林大出血风险：阿司匹林大出血风险：每千人每年增加每千人每年增加1.3例例*0.2 0.5 1 2 5RR(9

23、5%CI)1.71(1.08-2.73)0.73(0.33-1.64)2.25(1.03-4.90)1.40(0.40-4.93)1.84(0.68-4.96)2.83(1.32-6.05)1.74(1.32-2.30)1.56(0.78-3.13)1.71(1.41-2.08)PHSPreliminary report of the Stroke Prevention in Atrial FibrillationStudy/Stroke Prevention in Atrial Fibrillation StudySwedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT)EAF

24、T(European Atrial Fibrillation Trial)Study GroupThrombosis prevention trial:randomised trial of low-intensity oralanticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primaryprevention of ischaemic heart disease in men at increased risk.Collaborative Group of the Primary Prevention Project.HOT

25、StudyThe Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial(SAPAT)Summary利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰剂利于安慰剂McQuaid KR,et al.Am J Med 2006,119:624-638*每治疗769例患者1年发生1次大出血上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟阿司匹林剂量与血小板释放反应100mg 拜阿司匹灵/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（%）100 mg80604020血小板释放反应阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析Serebruany VL,et a

26、l.Am J Hematol 2004,75:40-476.05.04.03.02.01.00.0阿司匹林325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件发生率患者例数51项临床试验、338 191例患者1.阿司匹林的作用机理 2.为什么使用阿司匹林 3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位 4.阿司匹林的应用现状 5.阿司匹林抵抗是什么 6.阿司匹林的副作用及处理应对方法 7.阿司匹林与其他药物的联合应用阿司匹林中国专家共识u 2005年1月启动第一次专家会议u 2005年11月最后一次专家会u 全国超过30位心血管顶级专

27、家参与u 参与专家包括：高润霖，诸骏仁，胡大一，李小鹰，吕传真，王拥军等u 历时1年缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识中华内科杂志编辑部中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防2005 中国专家共识建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防2005 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防2005 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国

28、专家共识阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识慢性稳定型心绞痛 阿司匹林 100mg/d（75-150 mg/d）,长期应用。若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷75mg/d。阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识心肌梗死后（ST段抬高或不抬高的AMI）首剂服用阿司匹林150-300mg,然后继续100 mg/d（75-150mg/d）长期服用。冠脉动脉旁路术 建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始口服阿司匹林100mg/d（75-150 mg/d）长期应用。若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷初始300mg/d,然后75mg/d继续。阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议

29、中国专家共识外周血管疾病u慢性肢体缺血患者u下肢动脉球囊扩张术（无论是否植入支架）患者u颈动脉狭窄患者u颈动脉内膜切除术患者糖尿病uMI、uCABG、u缺血性卒中/TIA史、u心绞痛、u周围血管病变。阿司匹林100 mg/d（75-150mg/d）长期应用。阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识心房颤动u建议阿司匹林300mg/d，用于非瓣膜性心脏病心房颤动的中低患者或不宜应用华法令的高危患者。瓣膜置换术后u所有植入机械瓣膜者同时合并有其他危险因素，如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、射血分数降低等，建议华法林同时联合小剂量阿司匹林75-150mg/du瓣膜置换术患者必须停用华法林时，

30、建议使用低分子量肝素和阿司匹林75150mg/d治疗 阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识 阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况 ST段抬高的ACSu不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。u行PCI前，阿司匹林300 mg加用氯吡格雷300mg负荷量。u支架术后阿司匹林100 mg/d（75-150mg/d）加氯吡格雷75mg/d,有条件时,最好9-12个月u若不放支架，术后阿司匹林100 mg/d（75-150mg/d）,加氯吡格雷75mg/d至少1月。u对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。u围术期必要时加用血小板GPb/a受体拮抗剂静滴。

31、阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况非ST段抬高的ACSu不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。u阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）长期应用。u氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，介入治疗者建议服用912月；u介入治疗必要时应用血小板GPb/a受体拮抗剂静滴。u对阿司匹林不耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况择期PCIu建议阿司匹林口服100-300mg/d预处理2-3d，u拟行支架植入术时，术前6-24小时加用氯吡格雷300mg，u术后阿司匹林100300 mg/d继续长期服用；同时加用氯吡格雷75mg/d，置入裸金属支架者至少1个月，置入药物洗脱支架者至少6个月。