对CTD要求解读-原料药生产工艺与特性鉴定--经典课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《对CTD要求解读-原料药生产工艺与特性鉴定--经典课件.ppt》由用户(晟晟文业)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- CTD 要求 解读 原料药 生产工艺 特性 鉴定 经典 课件
- 资源描述:
-
1、原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079对对CTDCTD资料要求解读资料要求解读原料药生产工艺及原料药生产工艺及特性鉴定部分特性鉴定部分原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、结语原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量 非临床 临床报告综述 报告2.4 2.52.3 非临床 临床综述 综述2.6 2.7模块3 模块4 模块5质量 非临床 临床 研究报告 研究报告本讲的内容对应于模块3:3.2.S.2和3.2.S.3 地区管理资
2、料1.1 (非通用文件)模块2 通用文件原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079CTD格式附件2格式3.2.S.2 生产信息3.2.S.3 特性鉴定8.原料药生产工艺的研究资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文 献资料区别:申报资料格式不同共同点:申报资料内容和技术要求一致,审评技术标准一致u 生产信息:生产过程控制药品质量理念的具体体现u 特性鉴定:杂质谱分析原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料控制包材控制生产过程控制终产品控制中间体控制过程控制环境控制工艺参数前言前言原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300
3、35079u 生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分u CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求,强调 了对生产工艺过程的有效控制u CTD格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要内容 有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路 有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念前言前言原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1 生产商3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证和评价3.2.S.2.6 生产工艺的
4、开发原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.1 生产商内容:原料药生产商的信息以及生产场所的信息关注:生产场所与生产许可证上的地址要一致,并与生产现场检查的地址一致 地址系生产活动的实施场所,而非公司总部地址 如关键起始原料为外购,必要时,将对起始原料生产商进行延伸检查,需明确外购起始原料的生产商地址3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.2 生产工艺和过程控制(1)工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图(2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作(3)生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数(4)批
5、量范围:说明大生产的拟定批量范围前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079(1)工艺流程图(Flow chart)应包括如下信息:起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量,如有立体化学结构,应标明立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数(如温度、时间、压力、pH等)各关键步骤,过程控制点3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079(2)工艺描述 以注册批为代表,列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指
6、标关注:工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应准确,详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079举例:某药物生产需经过5步反应,工艺描述如下:步骤1:*的烃基化反应(或*的制备)前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息成分用量SM175kg(*mol)溴乙酸叔丁酯60L(*mol)ZnCl21kg二氯甲烷200L原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079举例(续)500L的反应釜
7、(重要设备需说明材质和型号)中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯,再加入1kg的ZnCl2,5060条件下搅拌反应23h,锚式搅拌浆,转速200rpm;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕,反应液在90条件下浓缩,冷却析晶,得到90kg中间体1,收率范围为*%*%。经检验,中间体1质量符合其内控标准后,用于下步反应。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079(2)工艺描述(续)返工(Reprocessing)工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同
8、的生产工艺进行的重复操作关注:如大部分批次均需返工,则应将其列入标准生产工艺 如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应,则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响 注意概念:Reprocessing vs Reworking前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079(2)工艺描述(续)返工操作应在申报资料总予以描述例如:*终产品精制12遍,使之符合放行标准。*重复精馏工序,使中间体2符合其内控标准。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:43003
9、5079(3)生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注:需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致(4)批量范围 说明大生产的拟定批量范围关注:注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如:某药物注册批量为40kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg130kg。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序,列表给出生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤 明确标准(项目、检测方法和限度)提供必要的方法学验证资料物料控制信息表 前言前言3.2
10、.S.2 生产信息生产信息物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31*步骤1BCP2010版*步骤1C企业标准*步骤2D*步骤3原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.3 物料控制(续)起始原料(SM)GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂,杂质含量超标 后续反应的投料比例不符,副产物增加,收率降低 反应异常,甚至无法进行,如:-催化毒物的存在使催化剂中毒 -水分含量高使格式试剂不能正常反应 -前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079起始原料(续)u 建立合理
11、的质控标准,重点关注杂质控制,保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制项目的针对性-起始原料中的杂质可能被带入终产品,如芳香化合物的位置异构体,需设置位置异构体杂质控制项目-手性起始原料,需设置光学纯度控制项目-对于必须在干燥条件下反应,需对水分进行严格控制-前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079起始原料(续)u 起始原料的质控标准限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆是在98%以上,标准限度定位95%,依据不充分。某SM中含有10%的杂质A,研究结果显示其存在对后续反应无影响,终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在,SM
12、标准中杂质A的限度定为10%。关注:起始原料中杂质的去向及对终产品的影响前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079起始原料(续)u 从SM到终产品,如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂,监管机构可能要求申请人:固定SM的来源,提供其生产工艺和过程控制结合其生产工艺制定针对性的质控标准,提供方法学验证资料,以及检验报告,重点关注杂质的情况提供对SM生产商的审计报告,并对生产厂进行延伸检查 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键(Crit
13、ical):为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响,关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:4300350793.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制u 关键步骤:在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺(关键/非关键),本模块重点阐述关键工艺步骤 判出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤等)及其工艺参数的控制范围 提供确定关键步骤/
14、关键工艺参数控制范围的依据 关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079关键步骤的界定(1)依据经验尖顶型反应:对环境、条件要求苛刻,可能为关键步骤,需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响例如:付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息原料药工艺研发与控制 QQ技术交流群:430035079关键步骤的界定(续)(2)依据前期(小试/中试)研究的结果 水解步骤:pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影
展开阅读全文