临床药理学绪论课件.ppt
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1、临床药理学绪论临床药理学绪论2022-10-15临床药理学绪论一一 发展概况发展概况1 临床药理学的概念临床药理学的概念 是一门新兴的独立学科;是药理学的分支;是研是一门新兴的独立学科;是药理学的分支;是研究药物与人体之间相互作用(包括药效学与药动学)究药物与人体之间相互作用(包括药效学与药动学)的学科。的学科。2 临床药理学的发展临床药理学的发展 20世纪世纪30年代:概念提出年代:概念提出 20世纪世纪60年代起开始迅速发展:年代起开始迅速发展:建立临床药理室建立临床药理室 讲述临床药理学课程讲述临床药理学课程 成立临床药理学会成立临床药理学会 出版临床药理学期刊、专著出版临床药理学期刊、
2、专著 召开临床药理学会议召开临床药理学会议临床药理学绪论二二 临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容 1 药效学药效学 2 药动学药动学 3 毒理学毒理学 4 临床研究临床研究 5 药物相互作用研究药物相互作用研究三三 临床药理学的职能临床药理学的职能 1 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 2 上市药物的再评价上市药物的再评价 3 药品不良反应的监察药品不良反应的监察 4 承担临床药理学的教学与培训承担临床药理学的教学与培训 5 开展临床药理学服务开展临床药理学服务临床药理学绪论四四 新药的临床药理评价新药的临床药理评价 五五 临床研究的方法学临床研究的方法学六六 临床研究的道德要求
3、临床研究的道德要求 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 1 研究为医学服务研究为医学服务 2 维护受试者权益维护受试者权益 3 尊重受试者人格和知情同意的权利尊重受试者人格和知情同意的权利 临床药理学绪论临床药理学临床药理学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绪论一一 概述概述 是应用动力学原理和数学模型,定量地描述药是应用动力学原理和数学模型,定量地描述药物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律的一门学科。间变化的动态规律的一门学科。二二 药物的体内过程药物的体内过程 1 吸收吸收 (1 1)胃肠道)胃肠道pHpH值值 (
4、2 2)胃排空速率)胃排空速率 (3 3)首关效应)首关效应临床药理学绪论二二 药物的体内过程药物的体内过程 2 分布分布 (1 1)血浆蛋白结合率)血浆蛋白结合率 (2 2)药物向组织分布、蓄积)药物向组织分布、蓄积 (3 3)药物向中枢神经系统分布)药物向中枢神经系统分布 (4 4)胎盘屏障)胎盘屏障 3 代谢代谢 (1 1)年龄差异)年龄差异 (2 2)遗传多态性)遗传多态性 (3 3)病理状态)病理状态 (4 4)药物诱导或抑制)药物诱导或抑制 临床药理学绪论二二 药物的体内过程药物的体内过程 4 排泄排泄 (1 1)肾排泄)肾排泄 1 1)肾小球滤过)肾小球滤过 2 2)肾小管分泌)
5、肾小管分泌 3 3)肾小管重吸收)肾小管重吸收 (2 2)胆汁排泄)胆汁排泄 临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 1 房室模型房室模型 (1 1)一室模型)一室模型 (2 2)二室模型)二室模型 一室模型一室模型二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室(血流量将整个机体划分为两个房室(血流量多、血流速度快的组织器官构成中央多、血流速度快的组织器官构成中央室,其余构成周边室)室,其余构成周边室)机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 2 速
6、率过程速率过程 (1 1)一级速率过程)一级速率过程 (2 2)零级速率过程)零级速率过程 (3 3)米)米-曼氏速率过程曼氏速率过程 一级动力学一级动力学零级动力学零级动力学消除规律消除规律恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量无关与剂量有关与剂量有关AUC与剂量成比例与剂量成比例与与(剂量剂量)2成比例成比例药时曲线药时曲线指数衰减图形指数衰减图形直线衰减图形直线衰减图形消除速率常数消除速率常数KK0临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 (1)半衰期)半衰期:t1/2 1)生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间;)生物半衰期
7、是指药物效应下降一半所需的时间;2)血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时)血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时 间;间;3)消除半衰期)消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需 的时间的时间;在;在调整用药剂量和用药间隔时间有重要作调整用药剂量和用药间隔时间有重要作 用。用。(2)表观分布容积)表观分布容积:Vd 1 1)设想药物是均匀地分布于各种组织与体液,且其浓度)设想药物是均匀地分布于各种组织与体液,且其浓度 与血液中相同,在这种假设条件下药物分布所需的容与血液中相同,在这种假设条件下药物分布所需的容 积;积;2 2)是一个数学概
8、念,并不代表具体的生理空间)是一个数学概念,并不代表具体的生理空间 3 3)代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关)代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关 系的一个比例常数系的一个比例常数 临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 (3)清除率:)清除率:CL 1 1)指单位时间内机体清除药物的速率。)指单位时间内机体清除药物的速率。2 2)总清除率:)总清除率:CLCL总总=CL=CL肾肾+CL+CL肾外肾外 (4 4)血药浓度血药浓度-时间曲线下面积:时间曲线下面积:AUCAUC 1 1)可代表被吸收到体内的总药量;)可代表被吸收到
9、体内的总药量;2 2)是反映)是反映生物利用度生物利用度药物制剂差异的重要参数之一。药物制剂差异的重要参数之一。(5 5)生物利用度)生物利用度 1 1)概念:指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和)概念:指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和 程度。程度。2 2)意义:评价药物制剂质量的重要指标,也是选择给药)意义:评价药物制剂质量的重要指标,也是选择给药 途径的依据之一。途径的依据之一。3 3)分类:绝对生物利用度()分类:绝对生物利用度(F F);相对生物利用度();相对生物利用度(F Fr r)临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 (6
10、 6)稳态血药浓度稳态血药浓度 1 1)稳态定义:稳态定义:在恒定给药间隔时间重复给药时在恒定给药间隔时间重复给药时 ,当一个,当一个 给药间隔内的摄入药量等于排出量时,血药浓度达到给药间隔内的摄入药量等于排出量时,血药浓度达到 稳态。稳态。2 2)一般连续给药后)一般连续给药后5 5 7 7个半衰期到达稳态。个半衰期到达稳态。临床药理学绪论临床药理学临床药理学第三章第三章 治疗药物监测与治疗药物监测与 给药方案给药方案临床药理学绪论一一 治疗药物监测(治疗药物监测(TMDTMD)1 概述概述 (1 1)定义:定义:(2 2)(3 3)临床药理学绪论一一 治疗药物监测(治疗药物监测(TMDTM
11、D)2 临床药理学绪论一一 治疗药物监测(治疗药物监测(TMDTMD)2 医嘱剂量医嘱剂量 影响因素影响因素 病人服从情况病人服从情况 医疗差错医疗差错 实际剂量实际剂量 吸收吸收 分布分布 生物转化生物转化 排泄排泄 血药浓度血药浓度 被动扩散被动扩散 主动转运主动转运 靶器官、组织的药物浓度靶器官、组织的药物浓度 功能状态功能状态 结合干扰结合干扰 产生耐药性产生耐药性 药理效应药理效应 剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素临床药理学绪论一一 治疗药物监测(治疗药物监测(TMDTMD)3 TDMTDM的临床指征的临床指征临床药理学绪论一一 治
12、疗药物监测(治疗药物监测(TMDTMD)4 TDMTDM的实施方法的实施方法 5 TDM的分析与处理的分析与处理临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 1 给药剂量的确定给药剂量的确定维持剂量(维持剂量(D Dm m)药物到达稳态后给予的药物剂量,称为维持剂量药物到达稳态后给予的药物剂量,称为维持剂量(2 2)负荷剂量(负荷剂量(D DL L)临床上为了使药物尽快到达稳态,先给予一临床上为了使药物尽快到达稳态,先给予一 个剂量使药物迅速达到稳态水平,该个剂量使药物迅速达到稳态水平,该剂量剂量称称 为负荷剂量。为负荷剂量。临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整
13、 2 给药间隔时间的确定给药间隔时间的确定 给药间隔时间宜选取易于控制的时间,再给药间隔时间宜选取易于控制的时间,再 调节相应的维持剂量调节相应的维持剂量(1)t1/2 24 h的药物的药物:一般每日给药一次,给药间隔:一般每日给药一次,给药间隔小于小于t1/2,初始剂量高于初始剂量高于2倍的维持剂量。倍的维持剂量。(2)t1/2在在6 h 24 h的药物:如治疗窗较宽,给药间隔的药物:如治疗窗较宽,给药间隔通常应与药物的半衰期相当,负荷剂量大约为通常应与药物的半衰期相当,负荷剂量大约为2倍的倍的维持剂量;维持剂量;如治疗窗较窄,应降低维持剂量、缩短如治疗窗较窄,应降低维持剂量、缩短给药间隔时
14、间给药间隔时间。(3)t1/2 6 h的药物:如治疗窗较宽,采用高剂量长间的药物:如治疗窗较宽,采用高剂量长间隔的方法,隔的方法,初始剂量等于维持剂量初始剂量等于维持剂量;如治疗窗较窄,;如治疗窗较窄,建议静脉输注建议静脉输注。临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 (1)d临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 4(1)Vd临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 (2)临床药理学绪论第五章第五章 新药的临床研究设计要求新药的临床研究设计要求临床药理学绪论一、一、临床试验(临
15、床试验(ClinicalTrial)的概念)的概念 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。试验药物的疗效与安全性。临床药理学绪论二、临床试验前的准备与必要条件二、临床试验前的准备与必要条件 1、进行药物临床试验必须有充分的科学依据、进行药物临床试验必须有充分的科学依据 在进行人体试验前,必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题,应在进行
16、人体试验前,必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题,应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险,预期的受益应超过可能出现权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险,预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。2、临床试验用药品由申办者准备和提供,获得国家食品药品、临床试验用药品由申办者准备和提供,获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件监督管理局药物临床研究批件 进行临床试验前,申办者必须提供试验药物的临床前研究资料,包括进行临床试验前,申办者必须提供试验药物的临床前研究资料,包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的
17、临床前资料必须符合进行处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求,同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在相应各期临床试验的要求,同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备,应当进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备,应当符合药品生产质量管理规范。符合药品生产质量管理规范。临床药理学绪论 3、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要,获得医学伦理委员会批准件临床试验的需要,获得医学伦理委员会批准件 所有研
18、究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力,所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力,并经过培训。临床试验开始前,研究者和申办者应就试验方案、试并经过培训。临床试验开始前,研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。协议。临床药理学绪论临床药理学绪论临床药理学绪论三、临床试验管理机构三、临床试验管理机构国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局省省/自治区自治区/直辖市食品药品监督管理局直辖市食品药品监督管理局医学伦理委员会医学伦理委员会国家药品临床研究基地国家
19、药品临床研究基地四、临床试验应遵循的文件四、临床试验应遵循的文件药品注册管理办法(药品注册管理办法(2005年年5月月1日起施行)日起施行)药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(2003年年9月月1日起施行日起施行)化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(2005年年3月月1日起施行)日起施行)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(2005年年3月月1日起施行)日起施行)化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则(化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原
20、则(2005年年3月月1日起施行)日起施行)临床药理学绪论五、开展药物临床试验必须遵循的原则五、开展药物临床试验必须遵循的原则1、必须完成临床前研究,获得国家食品药品监督管理局药物临床、必须完成临床前研究,获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件研究批件;2、必须在国家临床研究基地进行、必须在国家临床研究基地进行;3、必须有完整的、详细的临床研究计划、必须有完整的、详细的临床研究计划;4、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者及儿童(儿童专用药例外)等不能选为受试者及儿童(儿童专用药例外)等不能选为受试者;5、必须经基地
21、医学伦理委员会批准、必须经基地医学伦理委员会批准;6、必须是受试者志愿,且签署书面知情同意书、必须是受试者志愿,且签署书面知情同意书。临床药理学绪论六、药物临床研究分期六、药物临床研究分期 临床试验分为临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前,应当进期。新药在批准上市前,应当进行行I、II、III期临床试验。经批准后,有些情况下可仅进行期临床试验。经批准后,有些情况下可仅进行II期和期和III期临床试验或者仅进行期临床试验或者仅进行III期临床试验。期临床试验。1、I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度初步的临床药理学及人体安全性
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