临床药理学第十八章-解热镇痛抗炎药课件.ppt

1、第十八章第十八章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药概论概论定义：定义：一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。与糖皮质激素甾体抗炎药不同，故称非甾体类抗炎药。与糖皮质激素甾体抗炎药不同，故称非甾体类抗炎药。（NSAIDs）共同作用机制：共同作用机制：抑制环加氧酶（抑制环加氧酶（COX），从而减少前），从而减少前 列腺素（列腺素（PG）的生物合成和释放。）的生物合成和释放。基本作用：基本作用：解热解热镇痛镇痛抗炎抗炎磷脂磷脂磷脂酶磷脂酶A2甾体激素药甾体激素药（）花生四烯酸花生四烯酸(AA)脂氧酶脂氧酶环氧酶环氧酶5氢过氧化廿碳四烯酸氢过氧化廿碳四烯酸（

2、5-HPETE）（PGG2）（PGH2）5-脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯(LTS)参与过敏反应参与过敏反应支气管收缩支气管收缩白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症收缩胃肠平滑肌收缩胃肠平滑肌前列腺素合成酶前列腺素合成酶（血管内皮）（血管内皮）抑制血小板聚集抑制血小板聚集扩张血管扩张血管诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛舒张支气管舒张支气管扩张血管扩张血管收缩子宫收缩子宫保护胃粘膜保护胃粘膜收缩支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫收缩子宫血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管血栓素合成酶血栓素合成酶（血小板）（血小板）前列腺素合成酶前列腺素合成酶(异构酶、还原酶异构酶、还原酶)（）非甾体抗炎药非

3、甾体抗炎药(PGI2)(PGE2)(PGF2)(TXA2)COX-1和和COX-2的特性的特性 COX-1COX-2生成生成固有的诱导的功能功能生理学(PGE2,PGI2)保护胃肠调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布病理学细胞因子诱导的，存在于受伤组织中，参与炎症时PG及其它致炎因子的合成选择性抑制剂选择性抑制剂非选择性抑制剂非选择性抑制剂塞来昔布，尼美舒利，罗非昔布吲哚美辛，阿司匹林，吡罗昔康，布洛芬，对乙酰氨基酚NSAIDs的抑制作用的抑制作用COX-1COX-2结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶诱导酶致炎作用致炎作用生理性生理性PG合成减少合成减少致炎性致炎性PG合成减少合成减少

4、不良反应不良反应解热、阵痛、解热、阵痛、抗炎抗炎NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同作用不同作用感染、过敏、感染、过敏、组织损伤组织损伤外热原外热原中中性性粒粒细细胞胞内热原内热原中枢中枢PG合成合成体温调节体温调节中枢中枢体温体温解热镇痛药解热镇痛药(-)一、基本作用：解热一、基本作用：解热产热产热散热散热(细菌内毒素等）细菌内毒素等）(IL-1，IL-6，TNF-等等）解热作用特点：解热作用特点：1.降低发热病人体温，对降低发热病人体温，对正常人的体温无影响正常人的体温无影响。2.发热是机体的防御反应，热型是医师诊断疾病的发热是机体的防御反应，热型是医师诊断疾病的主要依据。解热药

5、只是主要依据。解热药只是对症治疗对症治疗，根据疾病应着，根据疾病应着重对因治疗。重对因治疗。氯丙嗪氯丙嗪解热镇痛药解热镇痛药效应效应抑制体温调节抑制体温调节解热解热作用机制作用机制 抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢抑制抑制PGs的合成和释放的合成和释放特点特点1.环境温度低环境温度低降温降温2.环境温度越低，降温环境温度越低，降温越显著越显著3.可降发热、正常体温可降发热、正常体温4.高温环境高温环境升温升温只降发热体温只降发热体温不降正常体温不降正常体温用途用途人工冬眠疗法（降温）人工冬眠疗法（降温）治疗发热治疗发热解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较组织损伤、炎症或

6、过敏组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放化学物质的生成和释放疼痛疼痛感觉神经末梢感觉神经末梢痛觉增敏痛觉增敏致痛致痛(-)(-)二、基本作用：二、基本作用：镇痛镇痛致痛致痛组织胺、组织胺、5-HT、缓激肽缓激肽PG解热镇痛药解热镇痛药解热解热镇痛镇痛药与镇痛药镇痛作用比较药与镇痛药镇痛作用比较镇痛药镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用部位作用部位中枢中枢外周（主）外周（主）作用机制作用机制激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制PG合成酶（环合成酶（环加氧酶，加氧酶，COX）镇痛特点镇痛特点强镇痛。强镇痛。各类疼痛。慢性钝痛比急各类疼痛。慢性钝痛比急性锐痛效果好。性锐痛效果好。伴有镇静作用及欣快感伴有镇

7、静作用及欣快感中等强度。中等强度。剧痛、内脏绞痛无效；剧痛、内脏绞痛无效；慢性钝痛有效。慢性钝痛有效。无镇静作用及欣快感无镇静作用及欣快感适应症适应症用其他药无效的剧痛用其他药无效的剧痛慢性钝痛慢性钝痛不良反应不良反应易成瘾，抑制呼吸易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制无成瘾性及呼吸抑制解热镇痛药解热镇痛药协同作用协同作用(-)(-)三、三、基本作用：抗炎基本作用：抗炎组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT等释放等释放非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加PG合成增加合成增加抗炎特点：抗炎特点：1.起效快；不能根治，不能防止并发症和

8、疾病发展；起效快；不能根治，不能防止并发症和疾病发展；停药反跳。停药反跳。（对症治疗）（对症治疗）2.有效缓解风湿性和类风湿性关节炎症状。有效缓解风湿性和类风湿性关节炎症状。3.阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用强，苯胺类几乎无阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用强，苯胺类几乎无抗炎作用。抗炎作用。解热镇痛药的解热镇痛药的常见不良反应常见不良反应 胃肠道反应胃肠道反应胃肠功能紊乱是最常见的应用胃肠功能紊乱是最常见的应用NSAIDs的不良反应，其的不良反应，其原因主要是原因主要是COX-1的阻断，的阻断，COX-1生成的生成的PGs对于抑对于抑制胃酸分泌、保护胃粘膜具有重要作用。通常的胃肠制胃酸分泌、保护胃粘膜具

9、有重要作用。通常的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡。长道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡。长期服用期服用NSAIDs的患者有的患者有1/5会出现胃肠症状，如果同时会出现胃肠症状，如果同时口服前列腺素类似物如胶体次枸橼酸铋可减轻对胃肠口服前列腺素类似物如胶体次枸橼酸铋可减轻对胃肠的损害。的损害。皮肤反应皮肤反应皮肤反应是皮肤反应是NSAIDs的第二大常见不良反应，以舒林酸、的第二大常见不良反应，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康最为多见。皮肤损害包萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康最为多见。皮肤损害包括：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥落性皮炎、光敏等皮肤括：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥落性皮炎

10、、光敏等皮肤反应，有时还可发生一些非常罕见的、致命的不良反反应，有时还可发生一些非常罕见的、致命的不良反应。应。肾损害肾损害对健康个体使用治疗剂量的对健康个体使用治疗剂量的NSAIDs一般很少引起肾功一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾脏损伤，停能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾脏损伤，停药可恢复。引起肾脏损伤的主要原因是药可恢复。引起肾脏损伤的主要原因是NSAIDs抑制了抑制了对维持肾脏血流量具有重要作用的因子，如对维持肾脏血流量具有重要作用的因子，如PGE2和和PGI2等，这些因子的缺乏会导致慢性肾炎和肾乳头坏等，这些因子的缺乏会导致慢性肾炎和肾乳头坏死的病症。死的病症。

11、肝损伤肝损伤NSAIDs所致肝功能障碍轻者会出现转氨酶升高，重者所致肝功能障碍轻者会出现转氨酶升高，重者出现肝细胞变性坏死。出现肝细胞变性坏死。血液系统反应血液系统反应NSAIDs可抑制血小板聚集，延长出血时间。目前也有可抑制血小板聚集，延长出血时间。目前也有研究认为研究认为NSAIDs能够引起再生障碍性贫血以及粒细胞能够引起再生障碍性贫血以及粒细胞缺乏症。关于缺乏症。关于NSAIDs引起血液系统不良反应的机制目引起血液系统不良反应的机制目前未明，推测与变态反应有关。前未明，推测与变态反应有关。心血管系统心血管系统NSAIDs长期大量应用能引起心血管系统不良反应，包长期大量应用能引起心血管系统

12、不良反应，包括心律不齐、血压升高、心悸等。括心律不齐、血压升高、心悸等。NSAIDs的抗前列腺的抗前列腺素作用、抗利尿和缩血管作用对血压影响较大。此外，素作用、抗利尿和缩血管作用对血压影响较大。此外，NSAIDs对对b b受体阻滞剂影响较大，可通过下调基础血受体阻滞剂影响较大，可通过下调基础血浆肾素的活性使浆肾素的活性使b b受体阻滞剂不能发挥作用。受体阻滞剂不能发挥作用。其他不良反应其他不良反应所有所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头痛、嗜睡和都有中枢神经系统反应，如头痛、嗜睡和精神错乱等，有时还会出现耳鸣、耳聋、视力模糊和精神错乱等，有时还会出现耳鸣、耳聋、视力模糊和味觉异常等症状。

13、味觉异常等症状。解热镇痛抗炎药物分类解热镇痛抗炎药物分类一、水杨酸类（一、水杨酸类（乙酰水杨酸乙酰水杨酸）二、苯胺类二、苯胺类（对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚）三、芳基丙酸类（三、芳基丙酸类（布洛芬布洛芬）四、吲哚类（四、吲哚类（吲哚美辛吲哚美辛）五、芳基乙酸类（五、芳基乙酸类（双氯芬酸双氯芬酸）六、吡唑酮类（六、吡唑酮类（保泰松保泰松）七、烯醇酸类七、烯醇酸类（吡罗昔康吡罗昔康）八、烷酮类（八、烷酮类（萘丁美酮萘丁美酮）九、异丁芬酸类（九、异丁芬酸类（舒林酸舒林酸）阿司匹林阿司匹林(aspirin)一、水杨酸类一、水杨酸类【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】1.解热镇痛：解热镇痛：有较强的解热

14、、镇痛作用有较强的解热、镇痛作用(常用剂量常用剂量0.5g)感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。对正常体温没有影响。轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。神经痛、痛经等。2.抗风湿：抗风湿：大剂量大剂量(3-5g)：明显消炎抗风湿，使明显消炎抗风湿，使急性风湿热急性风湿热患者退热患者退热,关节红、肿、痛缓解，血沉下降关节红、肿、痛缓解，血沉下降（临床首选药之一）（临床首选药之一）控制急性风湿热的疗效迅速而确实控制急性风湿热的疗效迅

15、速而确实（可用于鉴别诊断）（可用于鉴别诊断）类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：可迅速止痛，消退关节炎症，减轻关节损伤可迅速止痛，消退关节炎症，减轻关节损伤（首选药）。（首选药）。3.3.影响血栓形成影响血栓形成PGI2TXA2（血管壁）（血管壁）（血小板）（血小板）低剂量低剂量(每日口服每日口服40mg)花生四烯酸花生四烯酸 PGH2/PGG2高剂量高剂量(0.3 g/日日)抗血栓抗血栓形成形成促血栓促血栓形成形成(血小板血小板 COX)(血管壁血管壁 COX)小剂量小剂量：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作1.胃肠道反应：胃肠道反应：最为常见。最为常见。恶

16、心、呕吐恶心、呕吐 对胃黏膜的直接刺激作用对胃黏膜的直接刺激作用 较大剂量能刺激延髓催吐化学感受区较大剂量能刺激延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。胃溃疡、胃（无痛性）出血。抑制抑制COX-1，干扰了，干扰了PGs(PGE2)对胃粘膜的保护作用。对胃粘膜的保护作用。【不良反应不良反应】小剂量或短期使用不良反应少小剂量或短期使用不良反应少2.凝血障碍凝血障碍 治疗量：治疗量：抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；大剂量、长期：大剂量、长期：抑制凝血酶原合成抑制凝血酶原合成(Vit K可对抗可对抗)。注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用。3.过敏反应过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿

17、、过敏性休克。少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。偶见偶见“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”。4.水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大（剂量过大（5g/日）：日）：出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。调，甚至精神错乱。解救：立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液解救：立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液5.瑞夷综合征瑞夷综合征(Reyes syndrome)病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林可发生急病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林可发生急性肝脂肪变性性肝脂

18、肪变性-脑病综合症。表现为肝衰脑病综合症。表现为肝衰+脑病。脑病。合并药物合并药物相互作用相互作用机机 制制双香豆素出血竞争与血浆蛋白结合甲磺丁脲低血糖同上糖皮质激素诱发溃疡、出血竞争与血浆蛋白结合、协同抗炎呋噻米、丙戊酸、青霉素、甲氨蝶呤游离药物浓度增加竞争肾小管主动分泌【药物相互作用药物相互作用】阿司匹林的新认识与临床进展阿司匹林的新认识与临床进展u 防治糖尿病及其并发症防治糖尿病及其并发症u 治疗胆道蛔虫治疗胆道蛔虫u 防治老年痴呆防治老年痴呆u 参与抗癌治疗参与抗癌治疗u 其他其他对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(Paracetamol，扑热息痛），扑热息痛）【药理作用及临床应用药理作用及临床

19、应用】类类似似Aspirin，外周抑制，外周抑制PG合成作用弱。合成作用弱。特点：特点：1.无抗炎、抗风湿作用；无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿司匹林相当，镇痛作用缓和持久。解热作用和阿司匹林相当，镇痛作用缓和持久。用于感冒、发热，神经痛，肌肉痛，阿司匹林过敏者。用于感冒、发热，神经痛，肌肉痛，阿司匹林过敏者。3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小。胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小。二、二、苯胺类苯胺类治疗量：治疗量：少。偶见皮疹、药热、粒细胞少。偶见皮疹、药热、粒细胞、过敏等。、过敏等。久用：久用：慢性肝损伤，慢性肝损伤，过量过量(1015g/次次)：急性中毒，产生肝损伤。急性中毒，产

20、生肝损伤。肝肾患者慎用，勿大量、久用。肝肾患者慎用，勿大量、久用。【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】三三.吲哚类吲哚类吲哚美辛吲哚美辛药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.是最强的PG合成酶抑制剂之一，对COX1/2均抑制。2.其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。3.不良反应多，仅用于其他药物不耐受或无疗效病例。不良反应不良反应1.胃肠反应，食欲减退、恶心、消化道溃疡。2.中枢神经系统，头痛、眩晕。3.造血系统，引起粒细胞减少，血小板减少和再生障碍性贫血。4.过敏反应，诱发皮疹、哮喘、血管性水肿和休克。四四.芳基丙酸类芳基丙酸类布洛芬布洛芬 体内过程体内过程 口服吸收迅速而完全，吸收

21、量较少受食物和药物影口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。响。1-2h1-2h达到峰值，血浆蛋白结合率高，主要经肝达到峰值，血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。脏代谢，肾脏排泄。布洛芬是第一个应用到临床的丙酸类的布洛芬是第一个应用到临床的丙酸类的NSAIDsNSAIDs。此。此后又相继出现了萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比后又相继出现了萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和奥沙普秦。洛芬和奥沙普秦。药理作用及临床应用药理作用及临床应用 非选择性非选择性COX抑制剂。强效抗炎、镇痛、解热药。抑制剂。强效抗炎、镇痛、解热药。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关临床主要用于风湿

22、性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎和急性肌腱炎等治疗。节炎和急性肌腱炎等治疗。不良反应不良反应最常见于胃肠道反应，主要有恶心、上腹不适，长最常见于胃肠道反应，主要有恶心、上腹不适，长期使用可引起胃出血、头痛、耳鸣、眩晕等中枢症期使用可引起胃出血、头痛、耳鸣、眩晕等中枢症状。少数患者出现皮肤黏膜过敏、血小板减少及视状。少数患者出现皮肤黏膜过敏、血小板减少及视力障碍等不良反应。力障碍等不良反应。第三节第三节 选择性环氧酶抑制药选择性环氧酶抑制药 特点特点：(1).对环加氧酶(COX-2)具有选择性抑制作用，因而其抗炎作用强；(2).不抑制环加氧酶(COX-1)，副作用小；(3).适应症：抗炎、抗风湿

23、；(4).目前临床用的不多，是将来的发展方向。塞来昔布塞来昔布药理作用、临床应用及不良反应药理作用、临床应用及不良反应 塞来昔布(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。罗非昔布罗非昔布 药理作用、临床应用及不良反应药理作用、临床应用及不良反应罗非昔布为果糖的衍生物，对COX-2有高度

24、的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。练习题练习题1.治疗风湿和类风湿关节炎首选（治疗风湿和类风湿关节炎首选（）A 阿司匹林阿司匹林 B 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚C 保泰松保泰松 D 布洛芬布洛芬E 吲哚美辛吲哚美辛练习题练习题2.小剂量阿司匹林预防血栓形成的机制是（小剂量阿司匹林预防血栓形成的机制是（）A 抑制白三烯形成抑制白三烯形成 B 抑制抑制PGF1C 抑制抑制PGF2 D 抑制抑制PGI2E 抑制抑制TXA2练习题练习题3.小儿发热常选用的药物是（小儿发热常选用的药物是（）A 阿司匹林阿司匹林 B 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚C 吲哚美辛吲哚美辛 D 吡罗昔康吡罗昔康E 尼美舒利尼美舒利练习题练习题4.阿司匹林用药后导致的凝血障碍可用何种维生素预防（阿司匹林用药后导致的凝血障碍可用何种维生素预防（）A 维生素维生素A B 维生素维生素CC 维生素维生素K D 维生素维生素EE 维生素维生素B6