临床药物治疗学-自身免疫性疾病和药物治疗课件.ppt

1、不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮神经肌肉疾病重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病内分泌性疾病慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩消化系统疾病恶性贫血与萎缩性胃炎,慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减少症严重危害人类健康的严重危害人类健康的“5D”典型代表典型代表残残 疾疾 Disability痛痛 苦苦 Discomfort死死 亡亡 Death经济损失经济损失Dollar lost药物中毒药物中毒Drug

2、toxicity类风湿关节炎（类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯）是自身免疫介导的，以侵犯关节关节滑膜滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以结缔组织病。可发生于任何年龄，而以2550岁岁的青壮年多见，女性发病率高于男性的青壮年多见，女性发病率高于男性23倍。倍。类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。节畸形和功能障碍，乃至残废。1.1.遗传易感性：与遗传易感性：与

3、HLAHLADR4DR4相关。相关。HLAHLADR4DR4分子分子链的链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RARA的严重性和预后。的严重性和预后。2.2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。风湿关节炎。EBEB病毒的病毒的VCAVCA抗原与免疫球蛋白抗原与免疫球蛋白FcFc段有交段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒

4、的的GAGGAG蛋白。蛋白。3.3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。性迟钝。4.4.免疫学异常。免疫学异常。疾病特点：疾病特点：1 1、潜在多关节变形、潜在多关节变形 侵犯多个关节，常以手足小关节起病侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称性呈对称性2 2、广泛的

5、关节外表现、广泛的关节外表现临床表现临床表现全身表现全身表现 疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四肢麻木、四肢麻木、手指发凉、贫血等症状手指发凉、贫血等症状关节表现关节表现 1 1、疼痛及压痛：持续性和对称性、疼痛及压痛：持续性和对称性 2 2、肿胀、肿胀 3 3、晨僵、晨僵 4 4、关节畸形、关节畸形 5 5、骨质疏松、骨质疏松手纽扣花样畸形手纽扣花样畸形天鹅颈样畸形天鹅颈样畸形临床表现临床表现 关节外病变：关节外病变：1 1、类风湿结节、类风湿结节2 2、血管炎：重症、血管炎：重症RARA患者患者3 3、心脏损害、胸膜和肺损害、心脏损害、胸膜和肺损害4 4

6、、肾损害、肾损害5 5、神经系统损害、神经系统损害6 6、淋巴结病、淋巴结病7 7、其他、其他治疗目标治疗目标由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：当今治疗的目标着重在下列四点：缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；保持关节的正常活动功能；保持关节的正常活动功能；维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第其中第2 2点是治疗的关键，若能控制病情的发点是

7、治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。展，其他三方面都会有相应的改善。治疗原则治疗原则早期诊断和早期治疗；早期诊断和早期治疗；药物治疗药物治疗；外科手术治疗；外科手术治疗；恢复期关节功能锻炼。恢复期关节功能锻炼。药物治疗原则药物治疗原则早期用药早期用药联合用药联合用药治疗方案个体化治疗方案个体化治疗药物的选用治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点一、常用药物的作用、分类和特点 1 1、非甾体抗炎药（、非甾体抗炎药（NSAIDs)NSAIDs)u传统一线抗风湿药，传统一线抗风湿药，改善关节炎症状的首选改善关节炎症状的首选u抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而

8、发挥作用。抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。u抗炎、止痛、消肿、退热，抗炎、止痛、消肿、退热，u起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展u常用药物常用药物 COX-1COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1COX-1为主；为主；非选择性非选择性COXCOX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的作用相近；的作用相近；选择性选择性COX-2COX-2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对抑制剂：

9、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2COX-2作用比较强；作用比较强；特异性特异性COX-2COX-2抑制剂：西尔公司的抑制剂：西尔公司的Celecoxib Celecoxib（塞来昔布）（塞来昔布）治疗药物的选用治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点一、常用药物的作用、分类和特点 2 2、改变病情抗风湿药、改变病情抗风湿药u传统二线治疗药物传统二线治疗药物u及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏u起效缓慢起效缓慢，用药，用药1 16 6月后才出现明显的临床疗效月后才出现明显的临床疗效u对疼痛的缓解作用较差对疼痛的缓解作用较差u常有各种不同毒副作

10、用，应密切观察，定期进行实验室检查常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查u常用药物常用药物 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 抗虐药：氯喹、抗虐药：氯喹、羟氯喹羟氯喹 金制剂金制剂 青霉胺青霉胺 细胞毒药物：细胞毒药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤、来氟米特来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥 其他：其他：米诺环素米诺环素 新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂治疗药物的选用治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点一、常用药物的作用、分类和特点 3 3、糖皮质激素、糖皮质激素u传统三线治疗药物传统三线治疗药物u抗炎、免疫

11、抑制作用抗炎、免疫抑制作用u治疗治疗“双刃剑双刃剑”u用法得当可有效减轻炎症、缓解病情用法得当可有效减轻炎症、缓解病情u否则引起明显不良反应否则引起明显不良反应u糖皮质激素在糖皮质激素在RARA治疗中作用的再认识治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则三大原则早期使用早期使用:病程病程2年年小剂量使用小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症掌握适应症1.非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs)的选择的选择基于以下因素选择：基于以下因素选择：不良反应不良反应 费用费用 服药是否方便、作用持续时间服药是否方便、作用

12、持续时间u 根据不良反应选择药物：根据不良反应选择药物：不同药物耐受性因人而异不同药物耐受性因人而异 服用最大剂量服用最大剂量1 12 2周后判断疗效周后判断疗效 效果不佳可换另一种效果不佳可换另一种NSAIDsNSAIDs药物药物 避免口服两种以上的避免口服两种以上的NSAIDsNSAIDs u 根据服用方法、持续时间选择药物根据服用方法、持续时间选择药物 短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛 中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布 长效类：萘丁美酮、美洛昔康长效类：萘丁美酮、美洛昔康2.改变病情抗风湿药的选择改变

13、病情抗风湿药的选择 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶,SSZ,SSZ 口服不易吸收的磺胺药口服不易吸收的磺胺药 在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用抗菌消炎和免疫抑制作用 同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成 减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C C反应蛋白下降，减缓滑膜的破反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏坏 小剂量开始治疗，逐渐递增至小剂量开始治疗，逐渐递增至2 23g/d3g/d。第。第1 1周周0.50.51g

14、/d1g/d，分，分2 2次口次口服。服。用药后用药后1 13 3月可起效。月可起效。不良反应：不良反应：通常耐受性良好通常耐受性良好 常见：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；常见：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；中枢神经系统：头痛、抑郁中枢神经系统：头痛、抑郁 少见：造血系统损害，治疗头少见：造血系统损害，治疗头3 3个月监测血常规个月监测血常规/2W/2W，以后每月复查。，以后每月复查。皮疹、肝损害皮疹、肝损害 抗疟药：抗疟药：氯喹和羟氯喹（氯喹和羟氯喹（HCQHCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CDCD4+4+下调，抑制淋巴细胞功能等下调，抑制淋巴细胞功能等缓解

15、关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤适用于适用于RARA早期或非活动期早期或非活动期口服吸收迅速，服药口服吸收迅速，服药3 34 4月达到稳态血药浓度，半衰期：羟氯喹月达到稳态血药浓度，半衰期：羟氯喹40d40d，氯喹氯喹5 569d69d。主要从肾脏排除，尿液酸化时可增加排泄率（。主要从肾脏排除，尿液酸化时可增加排泄率（4-4-氨基氨基喹啉类喹啉类）。氯喹疗效稍优于羟氯喹，氯喹疗效稍优于羟氯喹，羟氯喹副作用小（羟氯喹副作用小（1/31/3），起效较慢，治疗，起效较慢，治疗2 2 4 4月后见效。月后见效。用法：小剂量开始，用法：小剂量开始，1 1

16、2 2周增至足量。周增至足量。不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐）；皮疹；不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐）；皮疹；眼部损害眼部损害 （蓄积毒性）：蓄积毒性）：角膜蓄积（角膜蓄积（50%50%），视网膜病），视网膜病变（高剂量、长期服用）。防治：变（高剂量、长期服用）。防治：服药期间至少每服药期间至少每6 6个月做个月做1 1次眼底次眼底检查，检查，加用促排泄药（氯化铵、大量维生素加用促排泄药（氯化铵、大量维生素C C）等。）等。金制剂金制剂疗效肯定，机制不明：抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎疗效肯定，机制不明：抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应。症反应。对早期对早期RA

17、RA疗效较好，疗效较好，抑制或缓解抑制或缓解RARA病程，对活动期也有较好的疗效。病程，对活动期也有较好的疗效。水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠，硫代葡萄糖金水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠，硫代葡萄糖金 脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得）脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得）起效缓慢：注射金起效缓慢：注射金3 36 6个月出现疗效，口服金个月出现疗效，口服金4 46 6个月出现疗效。个月出现疗效。不良反应：注射剂不良反应：注射剂不良反应多不良反应多（35%35%患者因患者因ADRADR而停药）。最常见皮而停药）。最常见皮疹、口炎，严重的不良反应有肾毒性（肾小球肾炎），血液系统毒疹、口炎，严重的不良反应有肾毒性（

18、肾小球肾炎），血液系统毒性，性，肝损害，结肠炎，肺损害，神经毒性。肝损害，结肠炎，肺损害，神经毒性。防治：每防治：每2 24 4周检查血尿常规，每周检查血尿常规，每1 12 2月检查一次肝功能。月检查一次肝功能。口服制剂不良反应较注射剂少。最常见剂量相关的稀便、腹泻。其口服制剂不良反应较注射剂少。最常见剂量相关的稀便、腹泻。其他有皮疹、口炎、造血系统毒性、肝肾损害。他有皮疹、口炎、造血系统毒性、肝肾损害。肝肾疾病和血液病患肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂。者慎用金制剂。青霉胺，青霉胺，DPADPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿

19、因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效金属离子螯合剂，口服吸收迅速，吸收受食物影响金属离子螯合剂，口服吸收迅速，吸收受食物影响起效晚，停药后药效维持时间长，起效晚，停药后药效维持时间长，游离青霉胺游离青霉胺T T1/21/20.6h0.6h，结合青霉胺，结合青霉胺T T1/21/240h40h。不良反应较多，恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、不良反应较多，恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、味觉丧味觉丧失失/感觉金属异味、感觉金属异味、肾损害、

20、造血系统损害。肾损害、造血系统损害。防治：防治：服药开始服药开始6 6月内，每月月内，每月2 2次血尿常规；以后每月次血尿常规；以后每月1 1次，每次，每1 13 3月检查肝功能。月检查肝功能。老年患者慎用、肾功能不全者禁用。老年患者慎用、肾功能不全者禁用。甲氨蝶呤甲氨蝶呤methotrexatemethotrexate，MTXMTX 二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制 国内外治疗国内外治疗RARA的首选药物之一的首选药物之一 改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展 口服吸收影响因素多口服吸收影响因素多（空腹服

21、药），（空腹服药），吸收后主要经肾脏吸收后主要经肾脏排泄。排泄。血中血中MTXMTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTXMTX。起效相对较快，用药起效相对较快，用药3 38 8周后起效，周后起效，6 6个月后达最大疗效。个月后达最大疗效。不良反应：不良反应：肝转氨酶增高，肝转氨酶增高，恶心、呕吐，口炎、腹泻。恶心、呕吐，口炎、腹泻。少见可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎。少见可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎。防治：防治：定期监测血常规和肝肾功能。定期监测血常规和肝肾功能。小剂量恰当使用甲小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全。氨蝶呤较安全。来氟米特来氟米特抗代谢性免疫

22、抑制剂抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰制嘧啶通路，干扰DNADNA合成合成口服吸收后转化为活性代谢物口服吸收后转化为活性代谢物A771726,A771726,半衰期半衰期11-1611-16天天MTXMTX的补充治疗的补充治疗,不能耐受不能耐受MTXMTX或者属于或者属于MTXMTX禁忌时，来氟米特可作禁忌时，来氟米特可作为为MTXMTX的替代。的替代。单用单用MTXMTX无效的无效的顽固性顽固性RARA病例病例合用合用MTXMTX和来氟米特和来氟米特主要不良反应为胃肠

23、道反应（恶心、腹泻），体重减轻，过敏反主要不良反应为胃肠道反应（恶心、腹泻），体重减轻，过敏反应，短暂性肝转氨酶升高，可逆性脱发。少见血象改变。应，短暂性肝转氨酶升高，可逆性脱发。少见血象改变。剂量增加，疗效和副作用均增加剂量增加，疗效和副作用均增加 硫唑嘌呤硫唑嘌呤抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法：用法：1.0mg/kd.d1.0mg/kd.d，逐渐加量至，逐渐加量至 2.02.02.5mg/kd.d2.5mg/kd.d用药用药2 23 3个月起效，最大疗效需用药个月起效，最大疗效需用药6 6个月

24、以上个月以上毒副作用大毒副作用大 环磷酰胺环磷酰胺CTXCTX、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥烷化细胞毒制剂烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性治疗严重的进展性RARA患者有效患者有效严重的毒性作用：病情恶化、感染严重的毒性作用：病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者，的患者，如：类风湿脉管炎如：类风湿脉管炎RARA患者患者 米诺环素米诺环素抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RARA的软骨降的软骨降解解轻度抑制滑膜轻度抑制滑膜T T细胞增殖和细胞因子的生

25、成细胞增殖和细胞因子的生成治疗治疗RARA的辅助药物的辅助药物用法：用法：100mg,Bid100mg,Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感,较少肝毒性、狼疮样综较少肝毒性、狼疮样综合症。合症。新型治疗药物新型治疗药物 免疫抑制剂：环孢素、免疫抑制剂：环孢素、霉酚酸酯霉酚酸酯 生物制剂：生物制剂：TNF-TNF-抑制剂、抑制剂、IL-1 IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂环孢素环孢素 改善改善RARA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程 不作为不作为RARA常规治疗常规治疗 用于难治性用于难治性RARA或常规药物治疗无效的病例或常

26、规药物治疗无效的病例霉酚酸酯霉酚酸酯 抗代谢药物抗代谢药物 降低降低RARA患者的患者的RFRF滴度、关节肿胀和疼痛程度滴度、关节肿胀和疼痛程度 临床试验研究证明可用于临床试验研究证明可用于RA RA 的治疗的治疗生物制剂生物制剂全新的治疗全新的治疗RARA途径途径 抑制抑制TNF-TNF-和和IL-1IL-1 主要药物：可溶性主要药物：可溶性TNFTNF受体：受体：依那西普依那西普EtanerceptEtanercept 抗抗TNF-TNF-抗体：抗体：英夫利昔单抗英夫利昔单抗InfliximabInfliximab 阿达木单抗阿达木单抗AdalimumabAdalimumab IL-1IL

27、-1受体拮抗剂：受体拮抗剂：IL-1RaIL-1Ra Anakinra(KineretAnakinra(Kineret)依那西普依那西普Etanercept:益塞普益塞普 重组人重组人TNFTNF受体受体P75-IgG1FcP75-IgG1Fc融合融合蛋白蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性。可竞争性结合有更好的耐受性和非免疫原性。可竞争性结合TNF,TNF,可中可中和和TNFTNF 的体内活性的体内活性,也可与淋巴毒素也可与淋巴毒素结合而抗炎。结合而抗炎。目前疗效最目前疗效最为肯定的生物制剂为肯定的生物制剂。英夫利昔单抗英夫利昔单抗InfliximabInfliximab:类克类克 人人/鼠嵌合

28、单抗，仅保留小鼠鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区，可变区部分及细胞膜上的免疫球蛋白的可变区，可变区部分及细胞膜上的TNF TNF 结合结合,阻阻断炎症反应断炎症反应。联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体。联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体。Infliximab+MTXInfliximab+MTX治疗治疗对对MTXMTX耐药耐药的的RARA患者患者有效有效，对，对晚期晚期RARA有效有效。缓解病情抗风湿药小结缓解病情抗风湿药小结 药物药物 起效起效(月月)剂量剂量 给药途径给药途径 不良不良反应反应柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 1-30.5-1.0g Bid-Tid皮疹皮疹,胃肠不耐受

29、胃肠不耐受,偶骨髓抑制偶骨髓抑制口服口服来氟米特来氟米特 1-3 10-20 mg Qd 腹泻腹泻,瘙痒瘙痒,转氨酶升高转氨酶升高,脱发脱发,皮疹皮疹口服口服 羟羟氯喹氯喹 2-4 0.2g Bid头晕头晕,头痛头痛,皮疹皮疹,视网膜毒性视网膜毒性,心心肌损害肌损害口服口服甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1-27.5-20 mg Qw胃肠道症状胃肠道症状,口腔炎口腔炎,皮疹皮疹,脱发脱发,骨髓抑制骨髓抑制,肝毒性肝毒性,肺肺间质变间质变口服口服肌注肌注静注静注缓解病情抗风湿药小结缓解病情抗风湿药小结金诺芬金诺芬4-63 mg Qd-Bid腹泻常见腹泻常见 口腔炎口腔炎,皮疹皮疹,骨髓抑骨髓抑制制,血小板减少

30、血小板减少,蛋白尿蛋白尿硫唑嘌呤硫唑嘌呤2-350-150 mg Qd骨髓抑制骨髓抑制,肝毒性肝毒性,发热发热,胃肠胃肠道症状道症状,肝功异常肝功异常青霉胺青霉胺3-6250-750 mg Qd皮疹皮疹,口腔炎口腔炎,味觉障碍味觉障碍,蛋白蛋白尿尿,骨髓抑制骨髓抑制口服口服口服口服口服口服 药物药物 起效起效(月月)剂量剂量 给药途径给药途径 不良不良反应反应Etanercept 数天数天-12周周 25 mg,2/周周Infliximab+MTX 数天数天-4周周,3-10 mg 1/4-8周周米诺环素米诺环素 1-3月月 100 mg 2/日日环孢素环孢素A 2-4月月 2.5-4 mg/

31、(kg.d)药物药物 起效起效 维持剂量维持剂量轻至中度病情者轻至中度病情者（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选：首选：HCQSSZ HCQSSZ HCQ HCQ不需要实验室监测（眼底检查）不需要实验室监测（眼底检查）SSZ SSZ定期血象检查定期血象检查 1 16 6月内出现明显疗效，否则更换治疗方案月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTXMTX可作为首选可作为首选DMARDsDMARDs 特别是特别是RFRF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者重度病情者重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素

32、）：（病情活动且伴有不良预后因素）：初始治疗：初始治疗：MTXMTX或来氟米特或联合治疗或来氟米特或联合治疗 抗体治疗抗体治疗难治性、顽固性难治性、顽固性：联合联合DMARDs/DMARDs/抗体制剂抗体制剂 CsA CsA 传统三线治疗药物传统三线治疗药物 抗炎、免疫抑制作用抗炎、免疫抑制作用 治疗治疗“双刃剑双刃剑”：用法得当可有效减轻炎症、缓解病情，用法得当可有效减轻炎症、缓解病情，否否 则引起明显不良反应则引起明显不良反应 口服小剂量治疗、关节腔内注射、大剂量静脉冲击口服小剂量治疗、关节腔内注射、大剂量静脉冲击糖皮质激素在糖皮质激素在RARA治疗中作用的再认识治疗中作用的再认识 可靠、

33、有效和迅速的药物可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于缓解疼痛和晨僵优于NSAIDsNSAIDs 三大原则三大原则 早期使用早期使用:病程病程2白人）、近亲发病率5%-13%、易感基因（HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关）u 环境因素：紫外线、药物、食物、感染u 雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9易感者易感者紫外线紫外线病原体病原体免免疫疫耐耐受受性性减减弱弱Th免疫异常T T细胞和细胞和NKNK细胞功能失调，细胞功能失调，B B细胞持续活化细胞持续活化多种致病性自身抗体多种致病性自身抗体致病性免疫复合物致病性免疫复合物血细胞和组织损伤血细胞和组织

34、损伤临床症状多样，早期症状往往不典型。无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿、可明显。诱因：日光、感染感染、妊娠、分娩、药物、手术等。全身症状：全身症状：发烧，90%，可高热，亦可低热；淋巴结肿大，22%。疲倦、乏力，50%中度无力。体重减轻，70%。皮肤粘膜病变 （80%以上）典型颊部呈蝶形分布的红斑：30-40%。皮疹：斑丘疹、色素沉着。盘状红斑。日光性皮炎。还可出现光敏感、脱发、对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。肾脏：狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LN)LN)是SLE最常见和严重的临床表现。其他:心血管系统、神经系统、消化系统、血液系统周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约周围血象

35、表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约1010的患者有溶的患者有溶血性贫血，血性贫血，CoombsCoombs试验阳性；试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。一般检查一般检查 周围血象表现为红细胞、白细周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约胞和血小板减少；约10的患者有溶血性的患者有溶血性贫血，贫血，Coombs试验阳性；病情活动时血试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾

36、炎时，尿中可有蛋白、红细胞；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。、管型。血管炎性皮肤病变蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象应用广泛的是ACR1997年SLE分类标准。具体如下：1、颊部红斑；2、盘状红斑；3、光过敏；4、口腔溃疡；5、关 节 炎；6、浆膜炎；7、肾脏病变 尿蛋白0.5g/d或（+）；或管型 8、神经精神异常：癫痫发作或精神病 9、血液学异常：溶血性贫血，白细胞，血小板10、免疫学异常：ds-DNA抗体阳性、或Sm抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性。11、抗核抗体（ANA）阳性以上11条，具备4条以上者排除感染、肿瘤和其他结缔组织病可诊为SLE。11条分类标准中，免疫学异常及抗核抗体

37、（ANA）高滴度阳性更具有诊断意义。治疗原则1、早期诊断，及时治疗，缓解病情，避免或延缓脏器的损害，维持脏器功能；2、急性活动期应卧床休息，避免阳光暴晒，控制炎症反应，免疫调节，对症治疗；3、重视心理治疗，去除各种诱因。药物治疗原则1、治疗方案个体化；2、分期治疗；3、权衡风险/效果比。治疗药物的选用1、药物的分类、作用及特点 糖皮质激素 抗疟药 免疫抑制剂2、治疗药物的选择 不典型SLE：NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹：0.2-0.4g/d 无重要脏器损伤的SLE：小量强的松 30mg/d 无效者可加用环磷酰胺 CTX 2mg/d/kg 隔日或2次/W 轻型轻型SLE SLE 皮损或关节

38、痛为主：皮损或关节痛为主：羟氯喹（羟氯喹（HCQHCQ）+NSAIDs;+NSAIDs;如治疗无效：加激素如治疗无效：加激素 泼尼松泼尼松0.5mg/kg0.5mg/kg2、治疗药物的选择 重型重型SLE SLE 分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解：诱导缓解：目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复）疾病完全缓解。（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复）1 1、肾上腺糖皮质激素、肾上腺糖皮质激素 具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗具有强大的抗炎作用

39、和免疫抑制作用，是治疗SLESLE的基础药。的基础药。副作用：副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。头无菌性坏死、骨质疏松等。*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 2 2、免疫抑制剂、免疫抑制剂 环磷酰胺环磷酰胺（Cyclophosphamide,CYCCyclophosphamide,CYC）其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B B细胞增殖和抗体生成，细胞增殖和抗体生成，且抑制作用且抑制作用较持久，是治疗重症较持久，是治疗重症SLESLE的有效的药物之一的有效的药物之一 。

40、不良反应不良反应：脱发、胃肠道反应、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍：脱发、胃肠道反应、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍u 提倡如有肾损害宜尽早加用免疫抑制剂 原因：（1）防止肾损害进一步加剧；（2）可以减少激素用量，减少长期使用激素带来的副作用。氨甲喋呤MTX 5-10mg/次 1-2次/周 副作用：胃肠道反应：骨髓抑制。环磷酰胺CTX 100-200mg/d or 400-600mg/w 500-1000mg/m2/m 可以根据具体情况制定方案，疗程6-8g，大剂量应用注意副作用，如骨髓抑制，胃肠道反应，脱发，出血性膀胱炎 甲基强的松龙 冲击疗法指征：急性暴发性危重狼疮、狼疮脑病、严重溶贫

41、 用法用量：1000mg/d3天 副作用：消化道出血，感染扩散，血糖升高，血压升高，神经精神症状及心跳骤停。环孢素A：为器官移植的常用免疫抑制剂。4-6mgKg/d可用六周。副作用：肾脏损害，如有明显肾小球受损都应慎用。霉酚酸酯 500mg-1500mg/d 口服 巩固维持治疗巩固维持治疗 目的：防止病情复发。减少药物的副作用。目的：防止病情复发。减少药物的副作用。治疗药物：强的松治疗药物：强的松 5-10mg/d5-10mg/d 硫唑嘌呤硫唑嘌呤0.1/d0.1/d CTX CTX冲击治疗冲击治疗多系统受累临床表现多系统受累临床表现有无重要脏器功能损害有无重要脏器功能损害轻轻合并感染？合并感

42、染？慢性损害评估慢性损害评估是否诊断是否诊断SLESLE是否存在病情活动是否存在病情活动活动性评估活动性评估自身免疫证据自身免疫证据重重4 46 6周后评估是否有效周后评估是否有效大剂量大剂量GCGC大剂量大剂量GC+CTXGC+CTX4 41212周后评估是否有效周后评估是否有效对症治疗对症治疗避免免疫抑制避免免疫抑制保护脏器功能保护脏器功能避免免疫抑制避免免疫抑制是是是是是是是是否否否否否否GCGC减量减量+CTX+CTXGCGC减量减量使用其他免疫抑制剂使用其他免疫抑制剂对症治疗对症治疗抗疟药抗疟药NSAIDNSAID小剂量小剂量GCGCSLE诊断治疗思路否否药物不良反应及防治1、类肾上腺皮质功能亢进症2、类固醇糖尿病3、骨质疏松4、免疫抑制和感染5、诱发溃疡、精神症状：糖皮质激素6、骨髓抑制：环磷酰胺7、出血性膀胱炎：环磷酰胺8、其他：脱发、闭经、肝损害药物相互作用1、硫唑嘌呤 +糖皮质激素 致畸，妊娠时禁用2、糖皮质激素 +甲氨蝶呤 使后者血药浓度升高，毒性反应增强3、硫唑嘌呤 +泼尼松 减轻免疫抑制作用，易导致消化道出血