中药新药研究回顾与展望课件.ppt

1、中药新药研究的回顾与展望中药新药研究的回顾与展望李连达李连达 中国中医科学院中国中医科学院 首席研究员首席研究员 浙江大学药学院浙江大学药学院 院长院长 中国工程院中国工程院 院士院士二、中药新药研究的回顾二、中药新药研究的回顾1 1、审批新药数量与速度的失控：、审批新药数量与速度的失控：时间时间申报新药数申报新药数（件）（件）批准生产数批准生产数（件）（件）批准率批准率（）（）19851985年年20192019年年总数总数2209422094136531365361.8061.80平均每年平均每年960960594594平均每月平均每月80804949平均每日平均每日2.672.671.6

2、51.6520192019年年总数总数710571056320632088.9588.95平均每月平均每月592592527527平均每日平均每日19.7419.7417.5617.564654655757515127727710991099415141516498649871057105239123910 010001000200020003000300040004000500050006000600070007000800080001985-20191985-2019年年20002000年年20192019年年20192019年年20192019年年20192019年年20192019年年

3、20192019年年20192019年年时间（年）时间（年）申申报报新新药药数数（件件）中美新药申请数量比较中美新药申请数量比较年度年度美国新药美国新药申请数量申请数量（件）（件）中国新药申请数量中国新药申请数量化学药（件）化学药（件）中药（件）中药（件）共计共计20191162790649892882019123161371058718医药生产企业医药生产企业（20192019年）年）美国美国 1470 1470家家中国中国 4378 4378家家2 2、审批新药质量与水平的失控、审批新药质量与水平的失控改剂型规格：改剂型规格：1183911839（53.653.6）仿制：仿制：653965

4、39（29.629.6）新方新药：新方新药：32483248（14.714.7）1985-20191985-2019年申报年申报2209422094种种改剂型改剂型53.6%53.6%新方新药新方新药14.7%14.7%仿制仿制29.6%29.6%低水平重复（仿制及改剂型、改规格等变相仿制）的危害：低水平重复（仿制及改剂型、改规格等变相仿制）的危害：1 1、假冒伪劣产品泛滥成灾，冲击市场，引起恶性竞争及违法、假冒伪劣产品泛滥成灾，冲击市场，引起恶性竞争及违法 乱纪，甚至用伪劣、低价药品将优质高价药品挤出市场。乱纪，甚至用伪劣、低价药品将优质高价药品挤出市场。2 2、安全性、有效性及质量下降，人

5、民对中药失去信心。、安全性、有效性及质量下降，人民对中药失去信心。3 3、市场混乱，药价暴涨，人民负担加重。、市场混乱，药价暴涨，人民负担加重。4 4、使侵权合法化，使专利及新药保护失效。独家生产的优质、使侵权合法化，使专利及新药保护失效。独家生产的优质 新药变成几百家、上千家生产的劣质仿制药。打击了创新新药变成几百家、上千家生产的劣质仿制药。打击了创新 发展的积极性，保护了侵权仿制的积极性。发展的积极性，保护了侵权仿制的积极性。高水平新药高水平新药专利、知识产权保护，独家生产专利、知识产权保护，独家生产高投入、高风险、长周期、高回报高投入、高风险、长周期、高回报自主发展、创新自主发展、创新充

6、分体现充分体现“古为今用、洋为中用古为今用、洋为中用”低水平重复低水平重复短、平、快短、平、快低投入、低风险、高回报低投入、低风险、高回报复方丹参制剂研究进展复方丹参制剂研究进展束云、李贻奎、李连达束云、李贻奎、李连达中国中医科学院 首席研究员浙江大学药学院 院长中国工程院 院士*处方：处方：丹参、三七、冰片功能：功能：活血化瘀主治：主治：血瘀证，适用于冠心病9种剂型、707707家药厂生产家药厂生产。一、复方丹参片与滴丸有效成分比较一、复方丹参片与滴丸有效成分比较生产厂家生产厂家批号批号剂型剂型丹参素丹参素原儿茶原儿茶丹参酮丹参酮天士力药业20190122滴丸0.8470.8470.1770

7、.1770.0000.000白云山中药厂20205片6.0876.0870.2270.2271.5431.543东康药业20193片1.6730.0290.0290.843一禾药业20305片0.4600.0341.020龙华制药厂20190404片0.8500.0600.817兴华药厂20193片4.6200.2131.153罗浮山药业203151片0.3730.3730.2130.883上海黄海制药厂20497片1.2270.0471.033广西红水河药厂20415片0.8070.0370.8000.8001、文献报告2、复方丹参片与滴丸有效成分比较（本研究结果）丹参有效成分比较药品隐丹参

8、酮丹参酮A丹参素原儿茶醛丹酚酸B片剂批号G7A0261.0760.1281.5890.1702.1450.0070.0900.00117.6160.056J7A0220.9740.0141.3760.0141.9150.0020.0530.00520.0490.005B8A0090.9110.0131.4080.0302.9710.0060.0430.00118.0020.042均值0.9860.9860.0840.0841.4541.4540.1190.1192.3440.5550.0620.02518.55618.5561.3081.308滴丸批号201904130.0210.0010.0

9、320.0016.2520.0412.1080.0151.8020.014201904120.0230.0000.0330.0016.6540.0062.2700.0021.6210.002201910120.0410.0010.0410.0018.6750.0192.9250.0031.5430.001均值0.0280.012*0.0350.004*7.1947.1941.2991.299*2.4342.4340.4330.433*1.6550.133*三七有效成分比较药品三七皂苷R1人参皂苷Rg1人参皂苷Rb1片剂批号G7A02624.7630.2745.2120.0674.9290.05

10、5J7A02229.3300.7656.2630.3995.8930.256B8A00928.5520.5826.0570.1196.1430.054均值27.5472.4455.8435.8430.5580.5585.6535.6530.6390.639滴丸批号2019041331.6670.4264.1330.0483.5600.0412019041229.2990.7003.9140.0943.5530.0652019101237.7970.7234.4110.1553.4640.036均值32.9534.3744.1500.251*3.5230.055*3、复方丹参片与滴丸有效成分摄入

11、量比较（mg/人/日）0.0070.0090.058二、两制剂的药效学比较二、两制剂的药效学比较1 1、复方丹参片剂与滴丸各组剂量设定，、复方丹参片剂与滴丸各组剂量设定，4242只犬，分只犬，分7 7组组 分组分组按临床剂量的倍数剂量（倍）按临床剂量的倍数剂量（倍）模型对照组模型对照组-复方丹参片复方丹参片高高剂量组剂量组18 中剂量组中剂量组10 低剂量组低剂量组5.6 复方丹参滴丸高剂量组复方丹参滴丸高剂量组32.4 中剂量组中剂量组18 低剂量组低剂量组102 2、犬心肌梗塞面积比较、犬心肌梗塞面积比较复方丹参片剂与滴丸对犬心肌梗死面积的影响复方丹参片剂与滴丸对犬心肌梗死面积的影响 组别

12、组别临床用量临床用量倍数倍数实验实验动物数动物数梗死面积梗死面积/心室心室面积面积(%)(%)梗死面积梗死面积/全心面全心面积积(%)(%)模型模型6 621.3121.314.754.757.717.711.831.83片剂高剂量片剂高剂量18186 69.579.571.391.39*3.613.610.760.76*中剂量中剂量10106 611.5711.572.972.97*4.394.391.441.44*低剂量低剂量5.65.66 617.4917.493.773.777.257.251.801.80滴丸高剂量滴丸高剂量32.432.46 610.5810.581.441.44*

13、3.983.980.870.87*中剂量中剂量18186 613.5613.563.823.82*5.135.131.641.64*低剂量低剂量10106 618.1418.143.883.886.536.531.391.39片剂与滴丸各剂量组心肌梗死范围比较片剂与滴丸各剂量组心肌梗死范围比较临床剂量临床剂量1818倍量的片剂与滴丸组时效关系比较倍量的片剂与滴丸组时效关系比较*3 3、犬血浆内皮素（犬血浆内皮素（ET）比较）比较复方丹参片与滴丸对犬血浆内皮素复方丹参片与滴丸对犬血浆内皮素(ET)含量含量影响的时效关系比较影响的时效关系比较时间时间(min)模型模型片高片高片中片中片低片低丸高丸

14、高丸中丸中丸低丸低正常正常1.000.001.000.001.000.001.000.001.000.001.000.001.000.00药前药前1.220.181.170.241.170.201.300.301.160.271.050.191.200.13301.360.231.200.191.240.401.220.351.410.26*1.120.131.260.19601.390.39 1.150.181.340.221.430.201.390.151.290.23*1.600.44*901.310.341.250.261.160.241.380.191.220.151.220.321

15、.330.191201.670.46*1.100.19#1.170.17#1.310.21#1.240.24#1.130.20#1.360.18#1501.520.381.110.18#1.100.21#1.400.391.120.26#0.990.15#1.280.101801.470.421.080.20#1.070.28#1.190.221.120.22#1.050.05#1.220.12注：与自身药前值比较，注：与自身药前值比较，*P0.05 P0.05，*P0.01 P0.01；与模型组对应时间点比较，；与模型组对应时间点比较，#P0.05#P0.05，#P0.01#P0.01。4、

16、犬血浆、犬血浆6-酮酮-前列腺素前列腺素F10c(6-K-PGF10c)复方丹参片与滴丸对犬血浆复方丹参片与滴丸对犬血浆6-6-酮酮-前列腺素前列腺素F1(6-keto-PGF1)F1(6-keto-PGF1)含量影响时效关系比较含量影响时效关系比较 时间时间(min)模型模型片高片高片中片中片低片低丸高丸高丸中丸中丸低丸低正常正常1.000.001.000.00*1.000.001.000.001.000.001.000.001.000.00药前药前0.840.210.870.090.880.210.840.360.940.130.890.191.170.54300.790.370.750.

17、07*0.720.150.770.160.770.170.940.280.900.31600.780.240.770.100.680.170.810.220.910.300.760.140.640.17*900.830.500.800.130.750.270.740.190.860.120.750.100.770.28*1200.770.280.840.110.870.160.800.300.940.160.800.100.750.31*1500.740.260.940.070.890.180.690.260.950.100.820.180.750.20*1800.780.331.010.10

18、*1.010.210.780.220.920.130.910.260.700.18*注：与自身药前值比较，注：与自身药前值比较，*P0.05 P0.05，*P0.01 P0.01。5、犬血浆血栓素、犬血浆血栓素B2（TXB2）比较）比较复方丹参片与滴丸对犬血浆血栓素复方丹参片与滴丸对犬血浆血栓素B2(TXB2)含量影响的时效关系比较含量影响的时效关系比较注：与自身药前值比较，注：与自身药前值比较，*P0.05，*P0.01；与模型组对应时间点比；与模型组对应时间点比 较，较，#P0.05，#P0.01。时间时间(min)(min)模型模型片高片高片中片中片低片低丸高丸高丸中丸中丸低丸低正常正常

19、1.000.001.000.001.000.001.000.001.000.001.000.001.000.00药前药前1.010.070.950.100.980.201.120.220.910.090.970.100.940.12300.970.100.870.120.870.110.960.140.800.10#0.850.110.900.17600.910.110.860.130.910.110.970.230.750.07*#0.810.10*0.950.14900.970.120.810.07*0.880.190.740.26*#0.720.10*#0.770.15*#0.930.0

20、91200.940.110.710.12*#0.790.17*0.860.34*0.710.11*#0.800.11*0.920.081500.940.090.680.12*#0.730.14*#0.820.09*0.640.13*#0.640.11*#0.860.191801.000.150.570.16*#0.720.10*#0.730.08*#0.600.12*#0.760.11*#0.830.08#结结 语语（1）复方丹参片与滴丸对犬心肌缺血均有明确的保）复方丹参片与滴丸对犬心肌缺血均有明确的保护作用。护作用。（2）复方丹参片与滴丸，两药治疗作用的强度有差）复方丹参片与滴丸，两药治疗作

21、用的强度有差别，与所含有效成分的种类多少及含量高低有关；别，与所含有效成分的种类多少及含量高低有关；片剂所含有效成分的种类及含量均多于滴丸，因而片剂所含有效成分的种类及含量均多于滴丸，因而其治疗作用也强于滴丸。其治疗作用也强于滴丸。复方丹参片与滴丸的比较复方丹参片复方丹参滴丸处方相同相同相同相同有效成分种类较多较多较少较少含量较高较高较低较低药理作用较强较强较弱较弱起效时间5 5分钟分钟5 5分钟分钟持续时间3 3小时小时3 3小时小时一日药费1 1元元4 4元元适用于大众用药，基层、大众用药，基层、医保、农村用药医保、农村用药城市用药城市用药（3）束云、郭齐、李贻奎、张金艳、高会丽、李连达复

22、方丹参片与滴丸临床研究进展与分析复方丹参片与滴丸临床研究进展与分析中国中医科学院 首席研究员浙江大学药学院 院长中国工程院 院士*1、检索1994年1月-2019年12月有关复方丹参制剂 临床研究报告，1074篇，其中样本数量高于5例者共775篇，累计病例42100例。样本数（例）报道篇数累计病例数51-10023015713101-300426744301以上21187总计27423644疗效比较疗效比较心电图改善率（心电图改善率（%）最高最高最低最低相差相差复方丹参滴丸复方丹参滴丸92.0441.5450.05复方丹参片复方丹参片68.5328.5439.99复方丹参滴丸复方丹参滴丸92.

23、0546.0046.05异山梨酯异山梨酯83.3032.5050.80 2、疗效比较疗效比较复方丹参滴丸作为治疗组与作为对照组比较，复方丹参滴丸作为治疗组与作为对照组比较，*P,0.01 (1)(1)临床研究报告，复方丹参滴丸及片剂治疗临床研究报告，复方丹参滴丸及片剂治疗 冠心病均有明确疗效，且片剂略差于滴丸，冠心病均有明确疗效，且片剂略差于滴丸，与实验研究结果不完全一致。与实验研究结果不完全一致。3 3、讨论、讨论（2）755篇临床研究报告分析篇临床研究报告分析，结果表明在临床研结果表明在临床研 究中存在大量问题，结果不够客观、准确，究中存在大量问题，结果不够客观、准确，受到各种技术性及非技

24、术性干扰，特别是主观受到各种技术性及非技术性干扰，特别是主观 意向对客观结果的影响意向对客观结果的影响，使研究结果严重偏，使研究结果严重偏 移。移。（3）临床研究中存在的主要问题临床研究中存在的主要问题1、样本量太少样本量太少。1074篇报道中，病例数在篇报道中，病例数在100例以上例以上 者仅者仅44篇。篇。2、诊断标准、病例选择条件及疗效评价标准的、诊断标准、病例选择条件及疗效评价标准的严谨严谨 性、科学性、标准化不够性、科学性、标准化不够。3、大部分临床研究、大部分临床研究不符合大组病例、随机分组、双不符合大组病例、随机分组、双 盲对照，多中心验证，盲对照，多中心验证，GCP原则及循证医

25、学原则原则及循证医学原则。4 4、疗效评定不够客观疗效评定不够客观、科学、严谨，且仅有近期疗、科学、严谨，且仅有近期疗 效，没有远期疗效及终点观察。效，没有远期疗效及终点观察。5 5、复方丹参滴丸与片剂两药对照研究的所有报告中、复方丹参滴丸与片剂两药对照研究的所有报告中 均以滴丸为治疗组，片剂为对照组，未发现一篇均以滴丸为治疗组，片剂为对照组，未发现一篇 报告是以片剂为治疗组、滴丸为对照组。报告是以片剂为治疗组、滴丸为对照组。6 6、在复方丹参滴丸与其他药物对比研究中，、在复方丹参滴丸与其他药物对比研究中，凡是以凡是以 复方丹参滴丸为治疗组者，疗效奇佳，而以复方复方丹参滴丸为治疗组者，疗效奇佳

26、，而以复方 丹参滴丸为对照组者，其疗效奇低，说明主观意丹参滴丸为对照组者，其疗效奇低，说明主观意 向干扰客观结果，十分明显向干扰客观结果，十分明显。任何临床研究中总。任何临床研究中总 是是“治疗组优于对照组治疗组优于对照组”，已成为固定不变的，已成为固定不变的“规规 律律”。8、提高临床研究质量，提高疗效评估的科学性、提高临床研究质量，提高疗效评估的科学性、可靠性。应符合以下要求可靠性。应符合以下要求：在在GCP、循证医学指导下，采用国内外公认的标、循证医学指导下，采用国内外公认的标 准，排除各种技术性及非技术性干扰。准，排除各种技术性及非技术性干扰。大组病例、随机分组、双盲对照，多种心验证，

27、大组病例、随机分组、双盲对照，多种心验证，近期疗效、远期随访、终点评估。近期疗效、远期随访、终点评估。学风严谨，强调科学性、客观性、重复性、准确学风严谨，强调科学性、客观性、重复性、准确 性。特别是排除主观意向的干扰。性。特别是排除主观意向的干扰。中中 药：在中医理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。药：在中医理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。民族药：在民族医学理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。民族药：在民族医学理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。草草 药：在民间经验指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。药：在民间经验指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。天然药：在现

28、代医学理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。天然药：在现代医学理论指导下的药用植物、动物、矿物及其制剂。广义的中药（中国传统药）广义的中药（中国传统药）:一、基本概念一、基本概念西西 药：药：在现代医学理论指导下的化学药、生物制品等。在现代医学理论指导下的化学药、生物制品等。1 1、中药与西药：、中药与西药：2 2、中药与西药的共性与特殊性、中药与西药的共性与特殊性 共共 性：两者都是治病救人、防病治病的武器，性：两者都是治病救人、防病治病的武器，都要求安全、有效、质优。都要求安全、有效、质优。特殊性：两者在理论体系、用药方式、基本规律特殊性：两者在理论体系、用药方式、基本规律 等方面，有

29、明显的特殊性。等方面，有明显的特殊性。中药中药 西药西药 天然药为主（动、植、矿物及其制剂）天然药为主（动、植、矿物及其制剂）复方为主（多种药物、组分、成分）复方为主（多种药物、组分、成分）辩证施治、随证加减辩证施治、随证加减强调整体性、个体性、灵活性强调整体性、个体性、灵活性在中医理论指导下用药在中医理论指导下用药起效较慢，作用缓和而持久起效较慢，作用缓和而持久毒性较低，相对安全。毒性较低，相对安全。化学药、生物制品为主化学药、生物制品为主以单一成分、化学纯品为主以单一成分、化学纯品为主常规用药，相对固定常规用药，相对固定强调选择性、群体性、规律性强调选择性、群体性、规律性在现代医学理论指导

30、下用药在现代医学理论指导下用药起效较快，作用较强起效较快，作用较强毒性较强，相对不安全。毒性较强，相对不安全。中药与西药的比较中药与西药的比较3 3、“中药现代化中药现代化”与与“中药西化中药西化”两者既有相似之处，又有本质区别两者既有相似之处，又有本质区别;既有共同目标，又有不同发展方向。既有共同目标，又有不同发展方向。中药现代化与中药西化中药现代化与中药西化中药现代化中药现代化中药西化中药西化理论体系理论体系中医药理论中医药理论现代医药及生物学理论现代医药及生物学理论主要方法主要方法传统与现代的结合传统与现代的结合现代医药及生物学方法现代医药及生物学方法研究对象研究对象中药（包括复方、单方

31、、中药（包括复方、单方、有效组分、成分、馏分等）有效组分、成分、馏分等）为研究对象为研究对象把中药作为天然药或作为西药的原料，把中药作为天然药或作为西药的原料，前体化合物研究，以单味药及化学成分前体化合物研究，以单味药及化学成分为研究对象为研究对象研究结果研究结果始于中药，成于中药，保留始于中药，成于中药，保留中药特点，推进中药现代化中药特点，推进中药现代化始于中药，始于中药，“化化”成西药，失去中药特成西药，失去中药特点，体现点，体现“中药西化中药西化”，推进化学药，推进化学药（西药）的发展（西药）的发展最终目的最终目的1 1、研制出治病救人的好药、研制出治病救人的好药2 2、推进中医学术体

32、系发展、推进中医学术体系发展1 1、研制出治病救人的好药、研制出治病救人的好药2 2、推进化学药、生物制品的发展、推进化学药、生物制品的发展模式模式主流模式主流模式非主流模式非主流模式对策对策重点支持、发展重点支持、发展适当发展，不可主次颠倒，喧宾夺主适当发展，不可主次颠倒，喧宾夺主 中药现代化：中药理论与实践、研究与生产、流通与应用，整个中药现代化：中药理论与实践、研究与生产、流通与应用，整个 学术体系的全面现代化。学术体系的全面现代化。现代中药：一方一药的现代化，由传统的丸、散、膏、丹精制现代中药：一方一药的现代化，由传统的丸、散、膏、丹精制 为片剂、滴丸、注射剂等，而传统的中医药理论、为

33、片剂、滴丸、注射剂等，而传统的中医药理论、理法方药、君臣佐使、功能主治等，并无重大改变。理法方药、君臣佐使、功能主治等，并无重大改变。4 4、中药现代化与现代中药、中药现代化与现代中药三、中药新药研究的展望三、中药新药研究的展望1、主主 要要 关关 键键：发展创新发展创新基本要求是基本要求是：安全、有效安全、有效、质优、质优首要目标是首要目标是：提高疗效提高疗效、提高防病治病能力，、提高防病治病能力，研制出强效、速效、长效、质优研制出强效、速效、长效、质优 的新药的新药2 2、“古为今用，洋为中用古为今用，洋为中用”为主为主 创新发展，创新发展，推动中医药学术水平的提高推动中医药学术水平的提高

34、 “今为古用，中为洋用今为古用，中为洋用”为辅为辅 加强继承，加强继承，走向世界，为全人类服务走向世界，为全人类服务 3 3、中药新药、中药新药 研究的对象研究的对象复方（古方、验方、秘方、复方（古方、验方、秘方、研制方，医院制剂等）研制方，医院制剂等）单方单方有效成分、组分及重组复方有效成分、组分及重组复方中西药混合制剂中西药混合制剂不提倡！不提倡！三者并重，三者并重，不可偏废！不可偏废！5 5、系统工程，多学科合作：、系统工程，多学科合作：中药材与原料药研究中药材与原料药研究 辅料药研究辅料药研究 生产工艺生产工艺 质量标准质量标准 安全性安全性 有效性有效性 代谢组学代谢组学 临床研究临床研究四、结语四、结语1 1、2020年来中药新药研究，年来中药新药研究，成绩显著，问题突出，成绩显著，问题突出，创新不够，低水平重复严重创新不够，低水平重复严重。2 2、政策法规、技术标准，有待进一步修改、补充、政策法规、技术标准，有待进一步修改、补充、完善。监督管理有待加强。完善。监督管理有待加强。3 3、加强科研工作、增加投入、鼓励创新、提高质、加强科研工作、增加投入、鼓励创新、提高质 量、限制数量、抑制低水平重复。量、限制数量、抑制低水平重复。4 4、加强产学研结合、中西结合、医药结合、多学科、加强产学研结合、中西结合、医药结合、多学科 结合。结合。谢谢 谢！谢！