中药中试研究的技术指导原则讲解课件.ppt
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1、主主 讲讲 人:马秀璟人:马秀璟讲习组成员:周跃华、金芳讲习组成员:周跃华、金芳中药、天然药物中试研究中药、天然药物中试研究技术指导原则技术指导原则药品审评中心药品审评中心 2005.72005.71一、起草背景及指导思想一、起草背景及指导思想二、整体结构二、整体结构三、主要内容三、主要内容四、有关问题的说明四、有关问题的说明五、结语五、结语 2 一、起草背景一、起草背景u药品管理法和药品注册管理办法的实施u 中试研究的重要性u 中试研究的现实3 一、起草背景一、起草背景u无系统的中试研究指导原则u 中试研究中存在的问题较多u 申报资料中存在的问题4一、起草背景一、起草背景u 19901990
2、年卫生部药政局发布了年卫生部药政局发布了中药新药研中药新药研究指南究指南,要求:,要求:“对确定工艺后,应有三批对确定工艺后,应有三批以上的中试结果,从其各项质量指标上来反映此工以上的中试结果,从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度艺的稳定性和成熟程度”。u 19991999年国家药监局发布了年国家药监局发布了中药新药研究中药新药研究的技术要求的技术要求,对中试研究的定义、目的、意对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。5中试研究中存在的问题中试研究中存在的问题u 中试工艺研究不够中试工艺研究不够u 中试工艺参
3、数确定有误差中试工艺参数确定有误差u 不进行中试或者流于形式不进行中试或者流于形式u 有关数据的积累和综合分析不够有关数据的积累和综合分析不够u 大生产难以实施大生产难以实施6中试研究资料中存在的问题中试研究资料中存在的问题 通过对通过对200200个品种分析,发现的主要个品种分析,发现的主要问题:问题:u 未提供中试数据未提供中试数据u 中试规模小、批次不足中试规模小、批次不足u 成品率低成品率低u 数据不全,主要缺少中间体、辅料量数据不全,主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。及中间体的检测数据等。7一、指导思想一、指导思想u 明确中试研究的意义明确中试研究的意义u 强调中试研究的目
4、的强调中试研究的目的u 指导和规范中试研究指导和规范中试研究u 体现一般原则和具体问题具体分析体现一般原则和具体问题具体分析u 顺利实施生产顺利实施生产8二、整体结构二、整体结构一、概述一、概述二、基本内容二、基本内容(一)中试研究的作用(一)中试研究的作用(二)中试研究的有关问题(二)中试研究的有关问题 1 1、规模与批次、规模与批次 2 2、质量控制、质量控制9三、主要内容三、主要内容10(一)概述(一)概述1 明确了中药、天然药物中试研明确了中药、天然药物中试研究的概念究的概念 中药、天然药物中试研究是指在实中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后,采用与生产验室完成系列工艺
5、研究后,采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。程。l 中试研究是小型生产模拟和放大试验。中试研究是小型生产模拟和放大试验。l 目的:实现工业化生产,并使样品质量目的:实现工业化生产,并使样品质量相对稳定、可控。相对稳定、可控。11(一)概述(一)概述2强调了中试研究的重要意义强调了中试研究的重要意义l 中试研究是对实验室工艺合理性的验中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善证与完善l 是保证工艺达到生产稳定性、可操作是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节性的必经环节l 直接关系到药品的安全、有效和质量直接关系到药品的安全、有效和质量可控。可控。
6、12根据中试研究结果制订或修订中间体和根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。成品的质量标准。为大生产设备选型提供依据。为大生产设备选型提供依据。根据原材料、动力消耗和工时等进行初根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。步的技术经济指标核算等。中试研究是实验室向工业化生产过中试研究是实验室向工业化生产过渡的渡的“桥梁桥梁”中试研究的意义中试研究的意义13u通过中试制订产品的生产工艺规程通过中试制订产品的生产工艺规程(草草案案)。u在模拟的生产设备上能生产出预定质在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠
7、性。现性和可靠性。u产品的原材料等技术经济指标问题。产品的原材料等技术经济指标问题。中试研究要实现的目标中试研究要实现的目标14(一)概述(一)概述3本技术指导原则的作用本技术指导原则的作用 为中试研究规模、批次、样为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。内容提供技术指导。15l工艺路线已确定。工艺路线已确定。l小试的工艺考察已完成,工艺过程及工小试的工艺考察已完成,工艺过程及工艺参数已确定。艺参数已确定。如:如:提取(时间、方法、提取(时间、方法、溶剂)、分离纯化、浓缩(方法、温溶剂)、分离纯化、浓缩(方法、温度)、中间体和成品的质量
8、控制等。度)、中间体和成品的质量控制等。l小试工艺基本可行、稳定。小试工艺基本可行、稳定。l原料、中间体和产品的质量控制方法已原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。建立。成熟的小试是进行中试的最主要的基成熟的小试是进行中试的最主要的基础础 进行中试研究的前提条件进行中试研究的前提条件16(二)基本内容(二)基本内容1 1、中试研究的作用、中试研究的作用 为保证为保证质量标准的制订、质量标准的制订、稳定性考察、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠,所用样药理毒理和临床研究结果的可靠,所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。品都应经中试研究确定的工艺制备而成。通过中试研究,可发现工艺可行性
9、、劳通过中试研究,可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问动保护、环保、生产成本等方面存在的问题,以减少药品研发的风险。题,以减少药品研发的风险。修订、完善制备工艺及工艺参数修订、完善制备工艺及工艺参数17有关说明有关说明“质量标准制订质量标准制订”:是指是指在质量标准前期研究的基础上,根在质量标准前期研究的基础上,根据中试样品的检测结果最终确定。据中试样品的检测结果最终确定。制订过程中对上述内容的制订过程中对上述内容的有关讨论有关讨论18(二)基本内容(二)基本内容2 2、中试研究的有关问题、中试研究的有关问题u 中试研究设备与生产设备的技术参数中试研究设备与生产设备的技术参
10、数应基本相符。应基本相符。u 中试样品如用于临床研究,应当在符中试样品如用于临床研究,应当在符合合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的条件的车间制备。车间制备。有关说明:设备、场地有关说明:设备、场地19(二)基本内容(二)基本内容2 2、中试研究的有关问题、中试研究的有关问题u 由于药品剂型不同,所用生产工艺、由于药品剂型不同,所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异,因此在中试研究中要结合有很大差异,因此在中试研究中要结合剂型,特别要考虑如何适应生产的特点剂型,特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。开展工作。(1)规模与批次)规
11、模与批次 (2)质量控制)质量控制20中试研究的规模中试研究的规模一般原则:一般原则:中试研究的投料量为制剂处方量中试研究的投料量为制剂处方量(以制成以制成1000个制剂单位计算个制剂单位计算)的的10倍以上。倍以上。l 为什么这样定为什么这样定?l 1000 1000个制剂单位:个制剂单位:制剂单位为制剂单位为“粒、粒、片、贴、克、毫升片、贴、克、毫升”等。等。21中试研究的规模中试研究的规模不同剂型和工艺应有所区别不同剂型和工艺应有所区别:u 适当扩大中试规模适当扩大中试规模 装量大于或等于装量大于或等于100ml的液体制剂的液体制剂u 适当降低中试研究投料量适当降低中试研究投料量 1、有
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