课件进展期胃癌个体化药物治疗.ppt

1、精品课件进展期胃癌个精品课件进展期胃癌个体化药物治疗体化药物治疗2022-10-15精品课件进展期胃癌个体化药物治疗目前胃癌化疗药物p氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU,capecitabine,S-1p 紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。p铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）p蒽环类：EPIp 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11),HCPTp靶向治疗药物:Herceptin，AVASTIN,C225,.精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Randomized Phase III Study In First Line For AGC StudyRegimenNRR(%)pO

2、SpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m 8.5m.0064Kang Y2006XPFP16015641290.0310.5m 9.3 m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0 m.04J Ajani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6m NSCunningham 2008 ECFECXEOFEOX249241235239 40.746.442.447.9NS9.

3、9 m9.9 m9.3m11.2 m NS 精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌化疗存在的临床问题胃癌化疗存在的临床问题 三药同时联合高效、高毒！三药同时联合高效、高毒！氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合成为共识方案，成为共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方案是靶向药物联合基础以及对照方案 疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化 但个体化进程较慢但个体化进程较慢精品课件进展期胃癌个体化药物治疗方案的改良方案的改良 减少药物组合减少药物组合三药变两药三药变两药 改变给药方法改变给药方法三周变两周或一周三周变两周或一周 更换药物更换

4、药物新药换老药新药换老药目的：保证疗效，减低毒性！目的：保证疗效，减低毒性！精品课件进展期胃癌个体化药物治疗如何优化方案如何优化方案 1+1=2 1+12从临床到基础从临床到基础 序贯序贯 一线选择一线选择精品课件进展期胃癌个体化药物治疗NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5-DFUR5-FUTP:Thymidine phosphorylaseDPD:Dihydropyrimidine dehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOO

5、Factors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.DPD exists in various types of human cancers精品课件进展期胃癌个体化药物治疗05101520 050100150200*(mg/kg)Exp.1 ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycin CDoxorubicinCDDPExp.2 ControlMethotrexateCP

6、A100151.53557.51050200DPD(pmol/mg protein/min)*P 2从基础到临床从基础到临床多个小样本临床研究显多个小样本临床研究显示了紫杉醇与卡培他滨联示了紫杉醇与卡培他滨联合应用在胃癌一二线中都合应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景显示出很好的前景精品课件进展期胃癌个体化药物治疗A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel sequenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or rec

7、urrent gastric cancerML20312(ongoing)PTXCAPECAPE Pathologically confirmed，unrectable，measurable lesions First line First line KPS70KPS704-6cys RR+SDUntill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8,Q3wCape1000mg/m2 bid d1-14精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Primary results-PTX+Cape sequenc

8、ed with Cape 192 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases(RR39.9%)SD 74cases（46.8%）PD 21cases（13.3）DCR 86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异导致治疗效果的差异个体化？个体化？精品课件进展期胃癌个体化药物治疗-tubulin-tubul

9、in、TPTP、TSTS表达与表达与XPaXPa有效率的相关性有效率的相关性 36例例XPa方案化疗患者临床方案化疗患者临床疗效疗效 有效有效无效无效有效率有效率P 值值 TS mRNATS mRNA 低表达低表达 10107 758.8%58.8%高表达高表达7 7121236.8%36.8%0.1870.187 TP mRNATP mRNA 低表达低表达 5 5151529.4%29.4%高表达高表达 12127 763.2%63.2%0.0430.043-tubulin-tubulin 低表达低表达 11117 761.1%61.1%高表达高表达 6 6121233.3%33.3%0.0

10、950.095TP TP 和和-tubulin -tubulin 表达表达TPTP高高/-tubulin /-tubulin 低表达低表达 7 71 187.5%87.5%TPTP高高/-tubulin /-tubulin 高表达高表达5 56 645.5%45.5%0.1470.147*TPTP低低/-tubulin /-tubulin 高表达高表达4 46 640%40%0.0660.066*TPTP低低/-tubulin /-tubulin 高表达高表达1 16 614.3%14.3%0.010.01*实验结果实验结果注：注：*为与第一组比较结果为与第一组比较结果精品课件进展期胃癌个体化

11、药物治疗实验结果实验结果33例接受卡培他滨例接受卡培他滨+紫杉醇化疗患者中紫杉醇化疗患者中-tubulin III表达与疗效及预后的关系：表达与疗效及预后的关系：-tubulin III 表达分组表达分组+-+negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRR P值值TTP(d)P值值OS(d)P值值-tubulin III组化组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064结论：结论：-tubulin III低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。精品课件

12、进展期胃癌个体化药物治疗Analysis the relationship of tubulin III expression and PFS、OS in AGC patients with CAPE+PTX-tubulin III-+negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRR PTTP(d)POS(d)P-tubulin III组化组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patients can got more benefit in-tubulin III low expresio

13、ns groupOSTTP精品课件进展期胃癌个体化药物治疗TS、DPYD、MTHFR基因分型与疗效、基因分型与疗效、TTP及及OS的相关性的相关性：结论：结论：在所检测病例中未检测到在所检测病例中未检测到DPYD基因基因IVS14+1GA突变；突变；TS基因基因5端端UTR区区3R/3R基因型的疗效、基因型的疗效、TTP及及OS均较均较2R/3R基因型高；基因型高；3端端+6/+6基因型的疗效及总生存期最高。基因型的疗效及总生存期最高。MTHFR不同基因型中，不同基因型中，TT型的有效率及型的有效率及OSCC型型CT型型实验结果实验结果GenotypeCR+PRSD+PDP ValueTTP(

14、d)P ValueOS(d)P ValueTS-VNTR+G/C SNP*Group A Group B124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bp repeat)2/3 3/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6 +6/+6 +6/-6 -6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677T CC CT TT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：注：Group A:2R/

15、2R+2R/3C+3C/3C；Group B:2R/3G+3G/3C+3G/3G精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌药物治疗的个体化选择胃癌药物治疗的个体化选择 TS、TP、DPD?tubulin III？SNP？预测疗效、预后标志物？预测疗效、预后标志物？分子标志物分子标志物精品课件进展期胃癌个体化药物治疗18ML22697-III期多中心、随机、对照研究期多中心、随机、对照研究随随机机1:1紫杉醇卡培他紫杉醇卡培他滨滨 顺铂卡培他滨顺铂卡培他滨4周周期期直到进展直到进展或至少或至少6周周期期卡培他滨卡培他滨直到进展直到进展A组组B组组 晚期晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌复发胃或胃食管结合部

16、腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展个月出现进展N=320精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌靶向药物治疗胃癌靶向药物治疗个体化治疗的体现个体化治疗的体现精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Protocol design of ToGAHER2-positiveadvanced GC(n=584)5-FU or capecitabinea+cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ,gastroesophageal junction5-FU or capecit

17、abinea+cisplatin+trastuzumab(n=294)l Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FU Phase III,randomized,open-label,international,multicenter study1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive(22.

18、1%)精品课件进展期胃癌个体化药物治疗HER2-positivity rate Europe(23.6%)Asia (23.5%)Taiwan 5.9%(n=34)Australia 32.8%(n=61)China 22.6%（n=590）Positive ratio of HER2 is similar in Europe/Asia area,but different among countries精品课件进展期胃癌个体化药物治疗patients of our center enrolled in ToGA study104 AGC pts without previous chemot

19、herapy screened HER2 positive in 33 pts(31.7%)19 pts by FISH,2 by IHC(3+),11 pts by both methods,1 pts unknown,25 pts randomized：20 pts of XP，5 pts of XP+HResponse rate：PR 11/25 44%in 5 pts of XP+H:2 PR,1 perforation，2 SD，2 PD,one pts continued treatment of 36cyc（SD after 6cyc of XP-30 cyc of mainta

20、ined herceptin with SD,the last administration was 2 weeks ago）精品课件进展期胃癌个体化药物治疗113OS in IHC2+/FISH+or IHC3+(exploratory analysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120136HR0.6595%CI0.51,0.83MedianOS16.011.8Event0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 2181

21、96 170170 141142 11212296100758453653951281000No.at risk39202813精品课件进展期胃癌个体化药物治疗*Investigator initiated studies in AGCEXTRA study A phase II study of cetuximab(Erbitux)with cisplatin and capecitabine(Xeloda)as 1st line treatment in the advanced gastric cancer 精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Waterfall plot of single

22、 center精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Hazard ratio95%CIP valuerash0.3870.163-0.9220.032TGF1.0400.457-2.3680.925EGF0.6040.277-1.3160.204EGFA61G polymorphism0.4250.202-0.8950.024Predictive markers to cetuximab in EXTRA studySkin rash 2/3:17.57mRash 0/1:7.77mTGF-high 12.867mTGF-low 7.767m EGFA61G GG 13.300mEGFA61G:GA

23、 8.933mMultiple variant analysis精品课件进展期胃癌个体化药物治疗How to resolve the Clinical Issues？Prospective trial：large group patients，unified agentdetail document data base of FUTissue bankAnalyses of gene/proteinRetropective studyIndividual treatment不断的转化研究过程！不断的转化研究过程！精品课件进展期胃癌个体化药物治疗2022-10-15精品课件进展期胃癌个体化药物治疗